3 червня, 2016
Довголанцюгові омега-3 поліненасичені жирні кислоти: серцево-судинні захворювання і цукровий діабет
Омега‑3 і омега‑6 довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти (ДЛ ω-ПНЖК) є незамінними, оскільки не синтезуються de novo. У процесах метаболізму використовуються три основні ω‑3 ПНЖК, отримані з продуктами харчування: α-ліноленова (α-ЛЛК) [С18:3(ω‑3)], ейкозапентаєнова (EПК) [C20:5(ω‑3)] і докозагексаєнова (ДГК) [C22:6(ω‑3)] кислоти. α-ЛЛК є найпростішою з ω‑3 ПНЖК, а її синтез, як і інших ω‑3 ПНЖК та ω‑6 ПНЖК, потребує наявності Δ15-десатурази. В організмі ссавців фермент відсутній, тому адекватне надходження ω‑3 ПНЖК забезпечується дієтичним споживанням.
В.О. СергієнкоСинтез ейкозаноїдів супроводжується конкурентними відносинами між ЕПК, ДГК і арахідоновою кислотою (АК), що перешкоджає продукції тромбоксану А2 (ТХА2); причому оптимальним субстратом синтезу є ω‑3 ПНЖК. Загальне добове споживання ω‑3 ПНЖК з їжею в США становить приблизно 1,6 г, причому на α-ЛЛК припадає близько 1,4 г/добу, ЕПК і ДГК – 0,1-0,2 г/добу. Оскільки коефіцієнт конверсії α-ЛЛК в ЕПК і ДГК коливається в межах 0,2-15%, загальна кількість доступних для організму ЕПК і ДГК в раціоні харчування в цілому значно нижча рекомендованої.
Позитивний зв’язок між споживанням ДЛ ω‑3 ПНЖК, які знаходяться у риб’ячому жирі, та низькою поширеністю ішемічної хвороби серця (ІХС) було уперше виявлено в 1980 році H.O. Bang, J. Dyerberg у гренландських ескімосів, що, на думку авторів, є результатом постійного споживання риби і/або морепродуктів. Відомо, що ці традиційні продукти харчування ескімосів містять велику кількість ДЛ ω‑3 ПНЖК з риб’ячого жиру (C20-C22(ω‑3)). У подальшому виявлено негативну кореляцію між смертністю внаслідок ІХС та споживанням риб’ячого жиру, що дозволило висловити припущення про антиатеросклеротичні і/або антитромботичні властивості ДЛ ω‑3
О.О. СергієнкоПНЖК. Проте ця гіпотеза здається сумнівною, оскільки навіть високе споживання ω‑3 ПНЖК істотно не впливає на виникнення і/або прогресування атеросклерозу або маніфестацію ІХС. Дослідження Zutphen було першим когортним проспективним, яке показало, що регулярне вживання продуктів, отриманих з морської риби, пов’язане з менш фатальною ІХС. Тим часом результати спостережень інших авторів свідчать про відсутність асоціації і/або навіть про дещо підвищений ризик розвитку фатальної ІХС у людей з більш високим рівнем споживання морської риби. Крім того, позитивний вплив ДЛ ω‑3 ПНЖК на перебіг серцево-судинних захворювань (ССЗ) може залежати від особливостей харчування. Метааналіз 13 проспективних досліджень виявив, що у людей, які вживали принаймні одну страву з риби на тиждень, ризик смерті внаслідок ІХС приблизно на 15% нижчий порівняно з тими, хто споживав рибу менше ніж один раз на місяць, а кожні додаткові 20 г риби на добу знижують ризик розвитку фатальної ІХС на 7%. Результати Cardiovascular Health Study свідчать, що високий рівень ДЛ ω‑3 ПНЖК у фосфоліпідах плазми крові пов’язаний з низьким ризиком фатальної ІХС, але не корелює з меншим ризиком нефатального інфаркту міокарда (ІМ). GISSI-Prevenzione – це перше багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження хворих, які перенесли ІМ. Отримані результати свідчать, що виражений позитивний вплив на первинні кінцеві точки спостерігався лише за використання високоочищених ω‑3 ПНЖК. Результати GISSI-HF – другого рандомізованого подвійно-сліпого плацебо-контрольованого дослідження ефективності призначення пацієнтам із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) 1 г ω‑3 ПНЖК/добу – протягом 3,9 років виявили незначне зниження загальної смертності та госпіталізацій внаслідок ССЗ. Позитивні ефекти впливу ω‑3 ПНЖК спостерігалися у хворих, які поряд із вживанням антитромбоцитарних препаратів дотримувались принципів «середземноморської» дієти. Аналіз результатів дослідження DART‑1 у чоловіків з нещодавно перенесеним ІМ, які вживали рибу принаймні двічі на тиждень, виявив зменшення смертності на 29% протягом 2 років спостереження. Результати дослідження DART‑2, проведеного за участю пацієнтів зі стабільною ІХС за відсутності ІМ, не зафіксували позитивного впливу ω‑3 ПНЖК протягом 9 років спостереження. Можливі причини розбіжностей – методологічні проблеми, а також припинення набору пацієнтів для DART‑2 протягом першого року. У дослідженні JELIS, яке включало 18645 хворих з гіперхолестеринемією, що отримували статини, було показано, що поєднання статинів із щоденним вживанням 1,8 г EПК супроводжувалося зменшенням випадків фатальної ІХС на 19% (протягом 4,6 років спостереження). Отже, призначення ω‑3 ПНЖК у невеликих дозах істотно знижує ризик фатальної ІХС, а високі дози і тривале вживання цих препаратів мають захисний ефект щодо нефатальних коронарних подій. На основі аналізу рандомізованих клінічних та проспективних когортних досліджень зроблено висновок, що збільшення споживання ω‑3 ПНЖК, отриманих із риб’ячого жиру, а не α-ЛЛК, знижує ризик раптової смерті внаслідок ССЗ і, ймовірно, інсульту.
Особливості впливу ДЛ ω‑3 ПНЖК на вуглеводний обмін. ЕПК і ДГК не виявляють істотного негативного впливу на метаболізм глюкози. Зокрема, у хворих на цукровий діабет (ЦД) 2 типу не спостерігається порушення глікемічного контролю (8-тижневе дослідження впливу 900 або 1800 мг ЕПК/добу). Повідомляється про погіршення контролю глікемії при використанні ω‑3 ПНЖК у лікуванні хворих на ЦД 2 типу, однак не виявлено змін вмісту НbA1С, препрандіального інсуліну та С-пептиду. Включення в режим лікування пацієнтів з гіпертригліцеридемією та іншими чинниками ризику ССЗ 1,7 г ЕПК та ДГК/щоденно протягом року не супроводжується негативним впливом на метаболізм глюкози. Результати інших досліджень свідчать про незначне погіршення і/або відсутність впливу ДЛ ω‑3 ПНЖК на вуглеводний обмін.
Особливості впливу ДЛ ω‑3 ПНЖК на ліпідний обмін. ДЛ ω‑3 ПНЖК сприяють зменшенню синтезу і секреції ліпопротеїнів дуже низької щільності, що супроводжується пригніченням утворення тригліцеридів (ТГ). Крім того, ДЛ ω‑3 ПНЖК сприяють збільшенню β-окиснення інших жирних кислот у мітохондріях і пероксисомах, ймовірно, за рахунок активації рецепторів активатора проліферації пероксисом-α (PPAR-α). Вживання 3-4 г ДЛ ω‑3 ПНЖК/добу дозозалежно знижує концентрацію ТГ в крові (на 25-30%), не впливає на рівень загального холестерину (ЗХС), збільшує вміст ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) на 5-10%, а ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) – на 1-3%. Однак підвищення ЛПНЩ відбувається в основному за рахунок зростання % менш атерогенних ЛПНЩ; одночасно % потенційно більш атерогенних ЛПНЩ зменшується. Найбільш вагомий і довготривалий позитивний результат впливу ω‑3 ПНЖК виявлено щодо дозозалежного зниження концентрації ТГ в крові, зокрема у хворих із гіпертригліцеридемією (від 10 до 33%). Управління з контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) схвалило рецептурну форму ДЛ ω‑3 ПНЖК (1 г капсули – приблизно 465 мг етилового ефіру EПК і 375 мг ДГК). Цей препарат використовують для лікування дисліпопротеїнемії (ДЛП), які характеризуються виразним збільшенням вмісту ТГ (≥5,65 ммоль/л). Однак результати досліджень особливостей впливу ЕПК і ДГК на концентрацію ліпідів в крові досить суперечливі. Зокрема, препарат ДЛ ω‑3 ПНЖК менш ефективно знижує рівень ТГ в крові хворих, ніж гемфіброзил. Призначення ЕПК і ДГК хворим із гіпертригліцеридемією, первинною гіперхолестеринемією, комбінованою ДЛП, сімейною комбінованою ДЛП, ІХС та персистуючою гіпертригліцеридемією сприяє і/або не впливає на зменшення рівня ЗХС, а також підвищення ХС ЛПВЩ, ЛПВЩ‑2 і аполіпопротеїну А. Режим харчування мишей з високим вмістом жиру, холестерину і 1% риб’ячого жиру протягом 20 тижнів сприяє пригніченню розвитку і зменшенню розмірів атеросклеротичних бляшок. Однак споживання хворими таких високих доз риб’ячого жиру і/або EПК неможливе та й взагалі недоцільне. Отже, зменшення серцево-судинної смертності на тлі споживання ДЛ ω‑3 ПНЖК, очевидно, не пов’язане із сповільненням росту атеросклеротичної бляшки. Дослідження щодо використання ω‑3 ПНЖК у хворих на ЦД без діагностованої ІХС (незважаючи на накопичення доказів, що ЦД 2 типу все частіше оцінюється як еквівалент ІХС) нечисленні, а отримані результати не дозволяють стверджувати про їх ефективність. Однак відомо, що відносний ризик розвитку ІХС у хворих, які споживають рибу менше 1 разу на місяць, становить 0,70; 1-3 рази на місяць – 0,60; 1 раз на тиждень – 0,64; 5 разів на тиждень – 0,36. Отже, більш високий рівень споживання риби (у тому числі ω‑3 ПНЖК) сприяє значному зниженню частоти розвитку ІХС і зменшенню загальної смертності.
Вплив ДЛ ω‑3 ПНЖК на стан агрегації тромбоцитів і гемостаз. ДЛ ω‑3 ПНЖК завдяки впливу на стан агрегації тромбоцитів і гемостаз можуть зменшити ризик виникнення атеротромбозу. Однак біологічний вплив ДЛ ω‑3 ПНЖК на функції гемостазу і тромбоутворення в природних умовах остаточно не з’ясовано. Зокрема, результати дослідження щодо впливу ДЛ ω‑3 ПНЖК на стан агрегації тромбоцитів у пацієнтів із чинниками ризику розвитку ССЗ суперечливі, що, ймовірно, є результатом відмінностей в методології дослідження, джерелах і кількості ДЛ ω‑3 ПНЖК. Призначення хворим на ЦД 2 типу 900 мг ЕПК/добу протягом 8 тижнів супроводжується пригніченням синтезу чинника активації тромбоцитів (на тлі незміненої колаген- або АДФ-індукованої агрегації). Вживання хворими на ІХС 1800 мг ЕПК/добу або 3,4 г ЕПК + ДГК сприяє посиленню фібринолітичної активності, а використання в дієті пацієнтів у постінфарктний період 3,4 г ЕПК і ДГК/добу супроводжується подовженням часу кровотечі, однак не впливає на інші параметри гемостазу. Вживання пацієнтами із ЦД 2 типу 900 мг ЕПК/добу протягом 8 тижнів сприяє зменшенню вмісту чинника активації тромбоцитів, а параметри їх агрегації не змінюються. Більш точна оцінка впливу ДЛ ω‑3 ПНЖК на функціональний стан тромбоцитів може бути проведена за допомогою аналізу змін стану маркерів активації прокоагуляційних процесів, в тому числі Р-селектину і активної конформації глікопротеїну IIb/IIIa комплексу. Крім того, необхідно вивчати маркери, які здатні виявити істотні зміни в тромбоцитах. Зокрема, призначення волонтерам ω‑3 ПНЖК супроводжується пригніченням експресії протеїнів мембран тромбоцитів (білків, необхідних для забезпечення процесів взаємодії тромбоцити-тромбоцити, лейкоцити-тромбоцити та тромбоцити-судинна стінка).
Довголанцюгові ω‑3 ПНЖК та функція ендотелію. In vitro ДЛ ω‑3 ПНЖК (і особливо ДГК) позитивно впливають на ендотеліальну активацію за рахунок зменшення адгезії моноцитів і лейкоцитів. Ці функції частково пов’язані з гальмівним впливом ДГК і EПК на транскрипційний ядерний фактор «каппа-бі» (NF-kB). Проте результати аналізу особливостей впливу ω‑3 ПНЖК на стан біомаркерів запалення у людей непереконливі. Зокрема, не виявлено істотного впливу наслідків споживання ДЛ ω‑3 ПНЖК і/або риби на концентрацію маркерів ендотеліальної активації у плазмі крові. Однак призначення ω‑3 ПНЖК пацієнтам із ризиком ІХС, а також хворим із ДЛП супроводжується позитивним впливом на вміст маркерів ендотеліальної активації, хемо- і цитокінів, що було продемонстровано in vitro та in vivo. У низці інших робіт з використанням широкого діапазону концентрації ДЛ ω‑3 ПНЖК не виявлено аналогічних протизапальних ефектів. Зокрема, призначення хворим на ЦД 2 типу з гіпертонічною хворобою (ГХ) 4 г ЕПК або ДГК/добу протягом 6 тижнів (порівняно з групою пацієнтів, які отримували оливкову олію) сприяє зменшенню активності оксидантного стресу, однак не впливало на рівні С-реактивного протеїну (СРП), хемо- і цитокінів. Отже, ЕПК та ДГК пригнічують ендотеліальні маркери активації запального процесу у хворих із ССЗ, однак не впливають на концентрацію СРП. Результати рандомізованого подвійно-сліпого дослідження в чоловіків з ожирінням і ДЛП ефективності 4 г ЕПК/добу порівняно з 4 г ДГК або оливкової олії/добу свідчать, що саме ДГК, а не ЕПК і/або оливкова олія покращує відповідь до ацетилхоліну та нітропрусиду натрію, а також згладжує вазоконстрикторний ефект адреналіну. Ймовірно, що ДГК ефективно впливає на ендотелійнезалежні механізми, що сприяє зниженню артеріального тиску (АТ).
Довголанцюгові ω‑3 ПНЖК і запалення. Прояви протизапальних ефектів ДЛ ω‑3 ПНЖК багато в чому опосередковані станом метаболізму ейкозаноїдів, включаючи простагландини, тромбоксани і лейкотрієни, які є ключовими медіаторами запальних реакцій. Вплив ДЛ ω‑3 ПНЖК на метаболізм ейкозаноїдів може здійснюватись різними шляхами. Зокрема, ДЛ ω‑3 ПНЖК безпосередньо впливають на активність розчинної епоксигідролази (ЕГ) печінки, яка регулює доступність і метаболізм епоксиейкозатриєнової кислоти (EET), що має кардіопротекторні та протизапальні властивості. Розчинна ЕГ є терапевтичною мішенню при гострому запальному процесі, отже пошук її потужних і стабільних інгібіторів викликає значну зацікавленість. У той же час запальний процес посилюється за рахунок збільшення утворення ліпоксинів. Регулювання ДЛ ω‑3 ПНЖК активності ЕГ може змінювати рівень EET кислот і тим самим впливати на перебіг запальних реакцій і розвиток атеросклерозу. ДЛ ω‑3 ПНЖК, крім ймовірного безпосереднього впливу на активність розчинної ЕГ, у результаті заміщення АК у фосфоліпідах мембран, можуть опосередковано впливати на епоксигеназний шлях. Інший підхід до верифікації особливостей протизапальних ефектів ДЛ w‑3 ПНЖК ґрунтується на принципах запального «дозволу». Відомо, що у locus minorum запалення спочатку виявляються ефекти прозапальних медіаторів нейтрофілів периферичної крові, зокрема простагландинів і лейкотрієнів. Однак простагландини сприяють поступовій елімінації лейкоцитів і детриту клітин, а також синтезу протизапальних ліпоксинів, резолвінів і протектинів, що дозволяє відновити гомеостаз і запобігає розвитку та переходу запального процесу в хронічну форму. Ліпоксини (у тому числі аспірин-швидкореагуючі), деривати ω‑6 ПНЖК мають потужний протизапальний вплив, тобто ω‑6 ПНЖК є не лише попередниками прозапальних ейкозаноїдів. Резолвін E1 захищає від надмірної експресії прозапальних генів і блокує трансендотеліальну міграцію поліморфноядерних лейкоцитів – невід’ємного елемента атерогенезу. Крім того, резолвін E1 приблизно на 40% зменшує рухомість лейкоцитів, пригнічує агрегацію тромбоцитів, зумовлену АДФ і агоністами рецепторів тромбоксану. Ці антиaгрегантні ефекти не виявлено в тромбоцитах у відповідь на колаген або стимуляцію кров’яних пластинок попередниками ДГК. Отже, ймовірно, ω‑3 ПНЖК є агоністами окремого антитромбоцитарного ланцюга.
Особливості впливу ДЛ ω‑3 ПНЖК на стан гемодинаміки. Застосування ω‑3 ПНЖК сприє дозозалежному зниженню АТ у хворих на ГХ, причому цей ефект спостерігається лише на тлі використання високих доз. Зокрема, призначення 3,4 г ЕПК і ДГК/добу протягом 6 тижнів сприяє зменшенню систолічного (САТ) і діастолічного АТ (ДАТ) відповідно на 3,1 і 1,8 мм рт. ст. на тлі вживання w‑3 ПНЖК. Щоденне вживання хворими на ГХ 3,4 г ЕПК і ДГК протягом 4 міс сприяє зниженню САТ/ДАТ на 6/5 мм рт. ст. ДГК сприяє зниженню АТ і частоти серцевих скорочень (ЧСС), а комбіноване вживання ЕПК і ДГК супроводжується більш вираженою динамікою зниження ДАТ у хворих із застійною ХСН, що має важливе клінічне значення. Результати епідеміологічного дослідження GOCADAN уперше виявили вірогідно значущий зв’язок між рівнем ДАТ і концентрацією ДГК у мембранах еритроцитів (р<0,001). У той же час не виявлено будь-якого зв’язку між концентрацією α-ЛЛК і особливостями ритму серця, хоча інші дослідники повідомляють про наявність негативної кореляції. Одна з гіпотез механізму впливу ω‑3 ПНЖК на ритм серця базується на тому, що ДЛ ω‑3 ПНЖК знижують рівень ДАТ, що сприяє більш повільному ритму серця. ДЛ ω‑3 ПНЖК можуть стимулювати продукцію оксиду азоту (NO), що збільшує вазодилатацію великих артерій і судин та, відповідно, знижує ДАТ; сприяти збільшенню фракції викиду лівого шлуночка за рахунок підвищення наповнення шлуночків під час діастоли і тим самим забезпечувати енергозберігаюче діастолічне розслаблення. ДЛ ω‑3 ПНЖК позитивно впливають на рівень електричного порогу, за якого викликається фібриляція шлуночків, сприяють зниженню вмісту ТХА2, покращенню кровоплину і зниженню жорсткості стінки судин.
Антиаритмічні ефекти ДЛ ω‑3 ПНЖК. Повідомляється, що ω‑3 ПНЖК можуть зменшити сприйнятливість до розвитку аритмії. Крім того, ω‑3 ПНЖК змінюють провідність іонних каналів у мембранах кардіоміоцитів (КМЦ) і тим самим запобігають розвитку аритмії. Результати досліджень іn vivo та in vitro свідчать на користь припущення про те, що ω‑3 ПНЖК мають антиаритмічні ефекти. Наявність негативного кореляційного зв’язку між наслідками вживання ДЛ ω‑3 ПНЖК і параметрами ритму серця дозволила сформулювати гіпотезу, що вплив ДЛ ω‑3 ПНЖК і ДЛ ω‑6 ПНЖК на ритм серця може сприяти більш низькому рівню смертності. Аналіз антиаритмічної ефективності ω‑3 ПНЖК проводився в кількох напрямах. Зокрема, встановлено, що призначення ω‑3 ПНЖК сприяє підвищенню варіабельності ритму серця (ВРС), а нормалізація параметрів ВРС поєднується з низьким ризиком раптової смерті. Аналіз результатів перехресного дослідження у хворих на ІХС виявив, що щоденне вживання 3 і/або 6 г ЕПК і ДГК сприяє підвищенню варіабельності RR-інтервалів; при цьому зменшення симпато-парасимпатичного індексу свідчить про пригнічення активності симпатичної нервової системи. Результати FAAT Trial свідчать, що призначення хворим із шлуночковою тахікардією/фібриляцією 2,6 г/добу ЕПК+ДГК протягом року супроводжується відтермінуванням часу появи шлуночкової тахікардії/фібриляції. Включення в статистичний аналіз «можливих подій» виявило, що час появи шлуночкової тахікардії вірогідно подовжувався в хворих, які отримували ω‑3 ПНЖК. Збільшення ЧСС є іншим незалежним чинником ризику раптової смерті. ДЛ ω‑3 ПНЖК сприяють зменшенню ЧСС і загального судинного опору, що, можливо, є результатом покращення функціонування шлуночків серця. ω‑3 ПНЖК і ω‑6 ПНЖК можуть виявити негативний ефект у пацієнтів із небезпечними для життя «рі-ентрі» аритміями, тоді як, ймовірно, є доцільними у хворих з перенесеним ІМ. Приєднання аритмій у пацієнтів з перенесеним ІМ та СН, можливо, є результатом тригерної активності та пролонгування дії потенціалів, а це варіант аритмії, при якому ω‑3 ПНЖК виявляють захисний ефект. Особливості механізмів зворотного зв’язку між ритмом серця і ω‑3 ПНЖК невідомі, однак, ймовірно, він не опосередкований n. vagus. Очевидно, що ДЛ ω‑3 ПНЖК впливають на ритм серця завдяки їх включенню у мембрани КМЦ. Отже, ω‑3 ПНЖК (крім антиатеросклеротичного ефекту) сприяють зменшенню ризику виникнення шлуночкової аритмії, що може бути опосередковано сповільненням ЧСС. ДЛ ω‑3 ПНЖК здатні суттєво впливати на механізми, пов’язані з запальними процесами, зокрема ендотеліальної активації, зміну метаболізму ейкозаноїдів, в тому числі епоксигеназного шляху і запального «дозволу». Ймовірно, що ДЛ ω‑3 ПНЖК, аналогічно СРП, не впливають на рівні розчинних маркерів ендотеліальної активації та цитокінів у крові. Однак складно надати докази протизапальної дії ДЛω‑3 ПНЖК в організмі людини in vivo. З метою виявлення альтернативних шляхів потрібне опрацювання більш специфічних і чутливих біомаркерів. Зокрема, показано, що ДЛ ω‑3 ПНЖК сприяють зменшенню концентрації аполіпопротеїну А1, L1, Zn-α2-глікопротеїну, прекурсора гаптоглобіну, антитромбін III-подібного протеїну, компонентів амілоїду Р і гемопексину в протеомі крові. Це дозволяє припустити, що ДЛ ω‑3 ПНЖК активують протизапальні та ліпід-модифікуючі механізми і, таким чином, можуть перешкоджати ранньому розвитку ІХС.
Американська асоціація серця, Європейське товариство кардіологів рекомендують призначення пацієнтам з діагностованими ССЗ препаратів ω‑3 ПНЖК (ЕПК та ДГК приблизно 1 г/добу) з метою попередження раптової смерті внаслідок ССЗ, а також в постінфарктний період. Використання ДЛ ω‑3 ПНЖК в лікуванні ДАНС у хворих на ЦД 2 типу слід розглядати в більш глобальних стратегіях, включаючи зміни способу життя, зокрема дотримання середземноморської дієти та регулярного фізичного навантаження.