1 квітня, 2015

Несахарный диабет: этиопатогенез, диагностика, терапия

Автори:

Н.А. Кравчун

Несахарный диабет: этиопатогенез, диагностика, терапия

Н.А. Кравчун, д.м.н., профессор, ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины», г. Харьков

Синдром несахарного диабета (НД) включает состояния, которые проявляются полиурией при низкой удельной плотности мочи. Потребность в жидкости здорового человека в сутки составляет около 2 л. Постоянство водного баланса в организме поддерживается нормальной секрецией вазопрессина, количеством потребляемой жидкости, зависящим от чувства жажды и функционирования почек [1].

Водный баланс является важнейшей частью гомеостаза, его основой. Вода – ведущий неорганический компонент организма, обеспечивающий связь внешней и внутренней среды, транспорт веществ между клетками и органами; в воде осуществляются все химические реакции обмена веществ в клетках, органах и тканях, поддерживается связь между ними; это основа всех жидкостей в организме. Являясь растворителем органических и неорганических веществ, вода представляет собой основную среду, в которой происходят метаболические процессы, входит в состав различных систем органических веществ. В 1 г гликогена, например, содержится 1,5 мл воды, в 1 г белка – 3 мл воды. При ее участии формируются клеточные мембраны, транспортные частицы крови, макромолекулярные и надмолекулярные образования. Благодаря высокой теплоемкости и теплопроводности вода участвует в терморегуляции, обеспечивая выведение излишнего тепла из организма (теплоотдачу) с помощью потоотделения, испарения пота, тепловой одышки. Непрерывное поступление воды в организм является одним из основных условий поддержания его жизнедеятельности. Достаточно сказать, что вода составляет более 80% массы тела новорожденного и почти 60% массы тела взрослого человека. Даже в самой компактной ткани организма – костной – содержится около 8% воды. В связи с особенностями регуляции водного обмена его дисбаланс в организме чаще носит характер обезвоживания, т.е. дегидратации. Обычно обезвоживание возникает в результате осложнения какой-либо соматической или другой патологии, но может быть самостоятельным синдромом. Наиболее частой формой первичной дегидратации является НД – заболевание, которое характеризуется мочеизнурением, повышением осмолярности плазмы (ОП), возбуждающим механизм жажды, и компенсаторным потреблением большого количества жидкости.

Регуляция водно-электролитного обмена

В силу исключительной важности водно-электролитного обмена система его контроля очень сложна. Система регуляции водного баланса обеспечивает два основных гомеостатических процесса: во-первых, поддержание постоянства общего объема жидкости в организме и, во-вторых, оптимальное распределение воды между водными пространствами и секторами организма. К факторам поддержания водного гомеостаза относятся следующие: осмотическое и онкотическое давление жидкостей водных пространств, гидростатическое и гидродинамическое давление крови, проницаемость гистогематических барьеров и других мембран, активный транспорт электролитов и неэлектролитов, нейроэндокринные механизмы регуляции деятельности почек и других органов выделения, а также питьевое поведение и жажда.

Основу системы регуляции водного гомеостаза составляют три гормонально-гуморальных фактора: антидиуретический гормон (АДГ) задней доли гипофиза – вазопрессин, группа минералокортикоидных гормонов, предсердные натрийурические пептиды. Влияние этих факторов реализуется в основном тремя путями: через гипоталамус, почки и сердечно-сосудистую систему. Однако к числу регуляторов водно-электролитного баланса можно отнести практически все «периферические» гормоны, а также все без исключения органы и системы.

Основные звенья регуляции водно-электролитного обмена представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Схема регуляции водно-электролитного обмена

Система регуляции водно-солевого баланса имеет два компенсирующих компонента:

пищеварительный тракт, который может в той или иной мере корригировать нарушения водно-солевого баланса, что проявляется в виде жажды и солевого аппетита;
почки, которые способны обеспечить адекватную для сохранения баланса в организме задержку или экскрецию воды и солей.

Приоритетность гипоталамо-гипофизарной оси в регуляции водно-солевого обмена обусловлена в первую очередь тем, что синтез, хранение и секреция АДГ вазопрессина осуществляются именно этой системой. Вазопрессин представляет собой нонапептид, состоящий из шестичленного кольца, замкнутого дисульфидным мостиком, и трехчленной концевой части (рис. 2).

Рис. 2. Модель молекулы вазопрессина

Как уже было отмечено, центральным регулятором водно-электролитного обмена является АДГ, который активирует абсорбцию воды в дистальных канальцах нефрона (рис. 3, 4).

Рис. 3. Секреция и механизм действия АДГ Примечание. А: 1 – супраоптический нейрон; 2 – паравентрикулярный нейрон; 3 – передняя доля гипофиза; 4 – задняя доля гипофиза; 5 – АДГнейрофизин; Б: 1 – АДГ связывается с мембранным рецептором V2, вызывая активацию аденилатциклазы (АЦ) и, как следствие, образование цАМФ; 2 – цАМФ активирует протеинкиназу, фосфорилирующую белки; 3 – фосфорилированные белки индуцируют транскрипцию гена белка аквапорина; 4 – аквапорин встраивается в мембрану клетки почечного канальца.

А. Осмолярность плазмы. В физиологических условиях главным фактором, регулирующим секрецию АДГ и жажду, является ОП. Осморецепторы гипоталамуса весьма чувствительны к колебаниям осмолярности: ее изменение всего на 1% приводит к заметным нарушениям секреции АДГ.

Гипоосмолярность. Когда уровень ОП ниже порогового (около 280 мосмоль/кг), секреция АДГ уменьшается, что приводит к выведению большого объема максимально разведенной мочи. Повышенное выведение воды предотвращает дальнейшее снижение осмолярности плазмы, даже при значительном потреблении воды.
Гиперосмолярность. При повышении осмолярности плазмы секреция АДГ усиливается. Когда осмолярность достигает примерно 295 мосмоль/кг, концентрация АДГ становится достаточной для обеспечения максимального антидиуретического эффекта (объем мочи <2 л/сут; осмолярность мочи (ОМ) >800 мосмоль/кг). Одновременно активируется и механизм утоления жажды, что приводит к увеличению потребления воды и препятствует дегидратации организма.
Чувствительность рецепторов гипоталамуса к различным растворенным в плазме веществам не одинакова. Самые сильные стимуляторы секреции АДГ – ионы натрия и анионы, образующиеся при диссоциации солей натрия. Глюкоза стимулирует секрецию АДГ лишь в отсутствие инсулина; мочевина незначительно стимулирует или вообще не стимулирует секрецию АДГ.
Зависимость между уровнями АДГ и ОП выражается в формуле: концентрация АДГ (нг/л) = 0,38 ґ [ОП (мосмоль/кг) – 280]. В соответствии с этой формулой максимально концентрированная моча образуется при ОП 290-292 мосмоль/кг и концентрации АДГ в плазме 5-6 нг/л.

Б. Объем циркулирующей крови. Секреция АДГ зависит от объема циркулирующей крови (ОЦК) и регулируется барорецепторами легочных артерий (барорецепторами системы низкого давления).

Рефлексы барорецепторов легочной артерии тормозят секрецию АДГ. Гиперволемия и растяжение легочной артерии катетером Свана-Ганца стимулируют эти рецепторы и вызывают снижение секреции АДГ. Наоборот, гиповолемия усиливает секрецию АДГ.
Барорецепторная система регуляции является менее чувствительной, чем осморецепторная: для стимуляции секреции АДГ необходимо уменьшение объема крови в сосудах малого круга на 5-10% (тот же эффект достигается при изменении ОП всего на 1%). Однако дальнейшее снижение ОЦК приводит к активации барорецепторов аорты и сонных артерий (барорецепторов системы высокого давления) и к экспоненциальному возрастанию уровня АДГ. Значительное повышение уровня АДГ может вызвать клинически значимый вазопрессорный эффект.
Осморецепторная и барорецепторная системы регуляции секреции АДГ тесно связаны. Уменьшение давления в левом предсердии (при гиповолемии и артериальной гипотонии) снижает порог возбудимости осморецепторов и повышает чувствительность системы осморегуляции секреции АДГ. Возрастание давления в левом предсердии (при гиперволемии и артериальной гипертонии) увеличивает порог возбудимости осморецепторов и уменьшает чувствительность системы осморегуляции секреции АДГ.

В. Тошнота – чрезвычайно сильный и быстродействующий стимулятор секреции АДГ. Нередко даже при кратковременных приступах тошноты, не сопровождающихся рвотой или изменениями АД, уровень АДГ возрастает в 100-1000 раз. Тошнота может быть причиной (пусть и не основной) усиления секреции АДГ, наблюдаемого при вазовагальных приступах, кетоацидозе, острой гипоксии, укачивании, а также при приеме циклофосфамида и других лекарственных средств, вызывающих рвоту.

Г. Другие факторы, влияющие на секрецию АДГ, перечислены в таблице 1 [8].

Д. Жажда и секреция АДГ регулируются одинаковыми механизмами. Осморецепторы, участвующие в регуляции утоления жажды, сходны с осморецепторами, контролирующими секрецию АДГ. Порог осмолярности для утоления жажды обычно выше, чем для секреции АДГ. Гиповолемия запускает механизм утоления жажды даже при нормальной ОП. Кроме того, гиповолемия стимулирует ренин-ангиотензиновую систему, которая, в свою очередь, способствует секреции АДГ. Интеграция механизмов регуляции утоления жажды и секреции АДГ обеспечивает поддержание ОП в узком диапазоне (285,0±5,0) мосмоль/кг.

Рис. 4. Схема регуляции секреции АДГ [3, 8, 11]

Синтез, секреция и специфическое действие АДГ подвержены влиянию многих эндогенных факторов и внешних условий. Это обусловливает многообразие этиопатогенетических и клинико-лабораторных вариантов нарушений водного гомеостаза, что отражено в соответствующей классификации.

Классификация, этиология и патогенез НД

Классификация НД [4, 7, 9, 10, 11]

А. Центральный несахарный диабет (ЦНД) (гипоталамический, гипофизарный): нарушение синтеза, транспорта или осморегулируемой секреции вазопрессина.

Функционального происхождения (идиопатический ЦНД):

а) наследственно-генетический;

б) обусловленный синтезом неполноценного АДГ или нейрофизина.

Органического происхождения:

а) возникший вследствие нейроинфекции;

б) развившийся в результате черепно-мозговой травмы;

в) возникший как следствие операции или лучевой терапии;

г) обусловленный опухолевым процессом в гипоталамо-гипофизарной области;

д) причиной которого является сосудистое поражение головного мозга;

е) обусловленный гранулематозами.

Б. Почечный несахарный диабет (ПНД) (нефрогенный, вазопрессинрезистентный): резистентность почек к действию вазопрессина.

Нарушение осмотического градиента в почечных канальцах:

а) органической природы (нефрит, нефроз, амилоидоз);

б) функциональной или ятрогенной природы (осмотические диуретики, глюкозурия, натриурия).

Нарушение чувствительности почечных канальцев к АДГ:

а) первичное (нарушение синтеза цАМФ, аденилатциклазы);

б) вторичное (обструктивная уропатия, пересадка почки, гипокалиемия, гиперкальциемия, литий, метоксифлуран).

В. Первичная полидипсия.

Психогенная – компульсивное потребление жидкости.
Дипсогенная – понижение порога осморецепторов для жажды.

Г. Гестагенный: во время беременности; повышенное разрушение эндогенного вазопрессина ферментом плаценты – аргининаминопептидазой.

Д. Функциональный: у детей до года; увеличение активности фосфодиэстеразы 5-го типа, приводящее к быстрой деактивации рецептора к вазопрессину.

Е. Ятрогенный: рекомендации врачей пить больше жидкости, бесконтрольный прием диуретиков, прием препаратов, нарушающих действие вазопрессина (демеклоциклин, препараты лития, карбамазепин).

Ж. Сольвентная полиурия.

Избыточное введение электролитов (NaCl, NаНСО₃ и др.).
Избыточное введение неэлектролитов (глюкоза, осмотические диуретики).

В клинической практике, как правило, встречаются три основных типа НД: ЦНД, ПНД и первичная полидипсия.

Этиология и патогенез НД

Этиологические варианты ЦНД многочисленны, а их относительная частота не ясна, причем не только в плане соотношения идиопатического и органического ЦНД, но и по частоте конкретных причин. К примеру, нет единого мнения по поводу того, являются ли синонимами термины «идиопатический ЦНД» и «генетический ЦНД». По одним данным [4, 6], доля наследственно-генетического ЦНД составляет лишь около 5% в структуре различных форм этой патологии. По другим данным, идиопатический ЦНД составляет примерно половину всех случаев, а остальные имеют органическую природу, что обусловлено морфологическими повреждениями гипоталамо-гипофизарной области [4]. Однако четкого деления ЦНД на функциональный и органический не существует, так как часто бывает, что развитие ЦНД связано с неспецифической инфекцией (гриппом, корью, ветрянкой, пневмонией, тифом и т.д.). При этом в большинстве таких случаев на аутопсии не удается обнаружить морфологические изменения в соответствующих структурах головного мозга. В этой связи логично предположить, что инфекционный или другой этиологический фактор играют роль триггера, реализующего генетически обусловленную функциональную неполноценность этих структур. Степень последней можно уточнить с помощью дегидратационной пробы, в ходе которой контролируют наличие или отсутствие положительной корреляции между ОП и ОМ (рис. 5), что отражает секрецию АДГ и его активность. Проба позволяет дифференцировать 4 типа ЦНД [11]. При первом типе имеется незначительное повышение ОМ в ответ на рост ОП, что свидетельствует о практически полном отсутствии АДГ. Для ЦНД второго типа характерно ступенеобразное повышение ОМ, что указывает на нарушение осморецепторного механизма стимуляции секреции АДГ. При ЦНД третьего типа секреция АДГ в ответ на стимуляцию запаздывает, а четвертый тип характеризуется сниженным секреторным ответом.

Рис. 5. Связь ОП и ОМ у здоровых лиц и больных ЦНД

Не вызывает сомнений и сугубо органический вариант ЦНД, например травматической природы. Имеется в виду не только черепно-мозговая травма в общепринятом смысле, но нейрохирургическое вмешательство, в частности гипофизэктомия. Удаление гипофиза, как правило, сопровождается тяжелым синдромом полиурии-полидипсии, но прогноз у большинства таких пациентов благоприятный, так как повреждение гипофиза или его ножки не ведет к ретроградной атрофии соответствующих ядер гипоталамуса. Поэтому в течение 3-4 мес такой ЦНД обычно ремиттирует [4, 8, 9].

Хуже прогноз ЦНД после лучевой терапии, предпринимаемой по поводу опухоли или дисфункции гипоталамо-гипофизарной области. Нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер очень чувствительны к лучевому воздействию, поэтому развивающийся в таких случаях НД имеет стойкий, необратимый характер.

ЦНД опухолевого генеза чаще всего обусловлен супраселлярными неопроцессами: краниофарингиомой, пинеаломой, редко метастатическим поражением гипоталамуса. Интраселлярные опухоли гипофиза по изложенной выше причине ЦНД обычно не вызывают. И только при распространении таких опухолей за пределы турецкого седла с инвазией в гипоталамус появляется несахарное мочеизнурение.

Сосудистые нарушения (ишемия, кровоизлияние, аневризма, серповидно-клеточная анемия), как и гранулематозный процесс (туберкулез, саркоидоз, сифилис, гистиоцитоз, эозинофильный гранулематоз), исключительно редко вызывают ЦНД. Не исключается иммунопатологический механизм развития ЦНД в результате аутоиммунной деструкции гипоталамических ядер или вследствие образования антител к АДГ [4, 9].

Патогенез ЦНД связан с нарушением синтеза АДГ и/или его секреции. Кроме наиболее часто встречающихся патогенетических форм ЦНД, которые практически невозможно дифференцировать, существуют две другие: синтез биологически неактивного АДГ и генетически детерминированная функциональная неполноценность нейрофизина, который выполняет не только транспортную функцию, но и является своеобразным катализатором действия АДГ. Следует, однако, заметить, что две последние патогенетические формы ЦНД считаются казуистикой.

Этиология и патогенез ПНД

ПНД обусловлен множеством причин, но существует только два механизма его развития [7].

Уменьшение осмотического градиента в дистальных канальцах нефрона:

а) снижение осмотического давления в интерстициальном пространстве мозгового вещества почек происходит в результате нарушения транспорта ионов К⁺ и Nа⁺;

б) первоначально повышается осмолярность первичной мочи за счет увеличения концентрации кристаллоидных или коллоидных осмогенов (глюкоза, Са²⁺, мочевина, декстраны и т.д.).

Нарушение чувствительности этих канальцев к АДГ.

По этиологии ПНД может быть органическим (нефрит, нефротоксикоз), диетическим (ограничение соли, недостаток калия, белковое голодание), ятрогенным (диуретики, препараты лития и кальция).

Этиология второй патогенетической разновидности ПНД, обусловленной недостаточной реакцией почек на АДГ, тоже многообразна. Первичный идиопатический ПНД связан с врожденным дефектом аденилатциклазы или цАМФ в эпителии дистальных канальцев почек, в связи с чем они не реагируют на АДГ. Это неизлечимая, но редкая патология. Значительно чаще наблюдается вторичная нечувствительность почек к АДГ, возникающая в результате обструктивной уропатии, трансплантации почки, гипокалиемии, гиперкальциемии, длительного назначения препаратов лития, нефротоксикоза и органических почечных синдромов (нефрита, амилоидоза).

Уже отмечалось, что каждая из двух патогенетических форм ПНД связана с множеством причин. В свою очередь, многие этиологические формы ПНД реализуются одновременно двумя патогенетическими механизмами. Указанные обстоятельства крайне затрудняют диагностику ПНД, а главное – выбор наиболее эффективного метода лечения.

С точки зрения базового патогенетического механизма психогенная полидипсия (ПП) идентична ПНД, поскольку оба состояния связаны с водной полиурией, т.е. повышенной экскрецией воды почками. Однако их этиология и последовательность процессов, ведущих к развитию полиурического синдрома, в корне различаются.

При ПП первичным нарушением является умышленное и длительное потребление большого количества жидкости, на фоне чего развивается вторичная полиурия. ЦНД и ПНД, напротив, первично связаны с полиурией, а жажда и полидипсия возникают вторично. К сожалению, из анамнеза точно установить последовательность событий очень сложно, а клинико-лабораторные данные очень скоро становятся идентичными. В то же время лечение этих синдромов совершенно разное. Отсюда возникает большая сложность их дифференциальной диагностики.

Этиология большинства случаев синдрома ПП относится, очевидно, к сфере психопатологии. Вместе с тем психогения не единственная причина этого синдрома. Повышенный прием жидкости может быть обусловлен климатическими, этническими, социальными и другими факторами и привычками, заболеваниями, сопровождающимися сухостью слизистой рта и зева (сахарный диабет, синдром Шегрена), или приемом определенных лекарственных средств (тиоридазина, атропина, клофелина).

Полиурия на фоне избыточного поглощения воды вначале обусловлена повышением скорости и объема клубочковой фильтрации вследствие возрастающего ОЦК. Однако уже через 3-4 дня на фоне усиленной фильтрации происходит вымывание электролитов и белка из клеток канальцевого эпителия, а также из интерстициального пространства нефрона. В результате уменьшаются осмотический градиент между этим пространством и первичной мочой, а значит, способность нефрона к реабсорбции воды. В сущности, речь идет о развитии аутоятрогенного ПНД, патогенез которого рассмотрен выше. Следует отметить, что такая аутоятрогения – явление исключительно редкое. Патогенез сольвентной полиурии (СП) двоякий. Первый механизм связан с избыточным поступлением в кровоток и усиленным выделением почками различных растворимых субстанций (сольвентов) электролитной и неэлектролитной природы. При этом концентрация сольвента в моче дистального отдела нефрона повышается, следовательно, возрастает осмотическое давление мочи, а значит, уменьшается осмотический градиент между мочой и интерстициальным пространством нефрона. Таким образом, в данном случае речь идет о транзиторной почечной полиурии или ПНД.

В основе этого механизма развития полиурии лежит компенсаторная реакция, обозначаемая термином «осмотический диурез». Последний возникает при некомпенсированном сахарном диабете, избыточном употреблении с пищей поваренной соли, сахара, соды, а также при массивной инфузии соответствующих растворов. В клинической практике осмотический диурез, вызываемый инфузией растворов маннита или мочевины, широко используется как средство дегидратационной терапии. Для этой формы СП характерны нормальное или несколько повышенное артериальное давление (АД), увеличение ОЦК, высокая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и отсутствие отеков.

Второй патогенетический вариант СП связан с усиленным почечным клиренсом сольвентов без предшествовавшего повышения их концентрации в крови. Речь идет о функциональном или морфологическом повреждении нефрона, когда он частично утрачивает способность к реабсорбции тех или других сольвентов. Такая полиурия характерна для постобструктивной уропатии, сольтеряющего нефрита (синдром Дебре-Фанкони-де Тони), хронического пиелонефрита, гипоальдостеронизма различной этиологии. Этот же механизм лежит в основе действия неосмотических диуретиков. Отличительными чертами СП являются сниженные АД и ОЦК, склонность к ортостатической гипотонии, сердечной недостаточности и отекам, высокий уровень мочевины в крови, уменьшение СКФ [7, 14].

Клиника и диагностика НД

Основные проявления всех четырех этиопатогенетических вариантов НД одинаковы. Это полидипсия, полиурия, жажда. В зависимости от этиологии и длительности синдрома клиника дополняется такими симптомами, как сухость кожи и слизистых, периферические или тотальные отеки, артериальная гипотония или гипертензия, аритмия сердца, нарушения нервно-мышечной возбудимости в виде мышечной слабости или, напротив, судорожный синдром. Именно кардиальные нарушения и миопатический синдром, связанные с электролитным дисбалансом, дают повод рассматривать НД как ургентный эндокринно-метаболический синдром.

Наименее сложная задача – диагностика СП. Быстрому распознаванию способствуют анамнестические данные о пероральном приеме или инфузии какого-либо сольвента, а также относительно легкое клиническое течение: полиурия не более 5 л за сутки при отсутствии неутолимой жажды и симптомов эксикоза. Кроме того, при СП относительная плотность и ОМ, как правило, не ниже 1010 и 300 мосм/л соответственно, тогда как при водной полиурии эти показатели не выше 1005 и 200 мосм/л соответственно. Кислая реакция мочи исключает бикарбонатный диурез, а определение в суточной моче натрия, кальция, глюкозы, мочевины и других веществ верифицирует диагноз.

Диагностика трех видов водной полиурии – ЦНД, ПНД и ПП – очень трудна. Эти синдромы практически невозможно дифференцировать ни по клинике, ни по анамнезу. Более того, в некоторых случаях по клиническим данным нельзя судить с определенностью даже о наличии этой патологии. Речь идет о стертой, или асимптоматической, форме НД, когда полиурии, по сути, нет, а есть лишь небольшая никтурия, в то время как жажда и полидипсия возникают только при ограничении доступа к воде.

Легкая форма НД представляет в основном академический интерес, иными словами не имеет клинического значения. Впрочем, иногда на клинической основе трудно диагностировать и тяжелый НД. Это те случаи, когда ЦНД или ПНД сочетаются с нарушением чувствительности гипоталамического центра жажды, в связи с чем у пациента отсутствует адекватная полидипсия на возрастающую гиперосмолярность крови и эксикоз. Подобное сочетание часто бывает у лиц пожилого возраста. Кроме исключительной сложности в диагностическом и лечебном отношении, такие случаи представляют реальную угрозу для жизни больного.

Таким образом, на клинической основе дифференцировать патогенетические формы НД невозможно. Некоторым ориентиром может служить то, что при НД сразу появляется никтурия, в то время как в начале психогенной полидипсии никтурия отсутствует. Однако это различие кратковременное, и потому его диагностическая роль незначительна.

Базовые лабораторные симптомы трех разновидностей водной полиурии – низкая относительная плотность и ОМ – идентичны. Определение концентрации АДГ в плазме крови в некоторой мере помогает верифицировать только ЦНД, но не позволяет дифференцировать ПНД и ПП. В начальной стадии ПП, как и в некоторых случаях ПНД, можно зафиксировать умеренную гипонатриемию и увеличение ОЦК, в то время как ЦНД всегда сопровождается гипернатриемией и сокращением ОЦК. Но эти признаки, а также отсутствие никтурии, являются транзиторными и не очень четкими.

Дифференциальная диагностика (ЦНД, ПНД, психогенная полидипсия):

дегидратационный тест;
определение уровня АДГ в сыворотке;
проба с вазопрессином (10-25 мкг интраназально либо 1-2 мкг подкожно).

Единственным способом дифференциальной диагностики трех форм водной полиурии является двухступенчатая комбинированная функционально-фармакологическая проба с лишением воды и последующим введением вазопрессина (АДГ). Первую часть пробы – лишение воды, можно использовать при скрининге субклинических форм НД и для разграничения 4 типов ЦНД (рис. 6).

Рис. 6. Алгоритм дифференциальной диагностики НД

Проба с сухоедением (лишением воды). Утром, в день проведения пробы, пациента взвешивают, фиксируют частоту сердечных сокращений (ЧСС) и АД, определяют ОП крови и ОМ. Определение осмолярности – ключевой тест пробы, который лучше выполнять с помощью осмометра. Если прямая осмометрия недоступна, ОП и ОМ высчитывают так:

ОП (мосм/л) = 2 (сыв. К⁺ + сыв. Na⁺) + гликемия + сыв. мочевина (все в ммоль/л).

ОМ (мосм/л) = две последние цифры относительной плотности мочи умножить на 33,3.

После стартового обследования пациент прекращает употреблять жидкость и пищу, содержащую много жидкости. Употребление сухой пищи разрешается. За пациентом непрерывно наблюдают, ежечасно контролируя и фиксируя перечисленные параметры, особенно ОП и ОМ. Проведение пробы немедленно прерывается, если масса тела пациента снизилась более чем на 3%, а также при появлении клинических признаков тяжелой дегидратации (головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры тела) и гиповолемии (тахикардия, низкое АД). В норме через 2-4 ч ОМ сравнивается с ОП (300 мосм/л) и продолжает расти, а через 4-6 ч достигает 800-1000 мосм/л.

При НД исходная ОМ очень низкая (50-200 мосм/л), в процессе безводной пробы не увеличивается до уровня ОП, а спустя 3-4 ч наступает плато – колебания осмолярности в почасовых пробах мочи не превышают ±30 мосм/л. В то же время у пациентов с непродолжительной ПП ОП быстро растет, т.е. проба положительная. Если проба с сухоедением отрицательная, пациенту подкожно вводят 5 ЕД десмопрессина и спустя 1 ч вновь исследуют ОМ. При ЦНД ОМ резко возрастает, а при ПНД и длительной ПП она существенно не меняется.

Для разграничения длительной ПП и ПНД больному в течение нескольких дней назначают диету с высоким содержанием соли и белка либо проводят инфузию соответствующих растворов, затем пробу повторяют. При ПП в результате лечения восстанавливается нарушенный осмотический градиент в почках и проба становится положительной (табл. 4).

Нужно сказать, что с помощью указанной пробы далеко не всегда удается дифференцировать многочисленные формы НД. Кроме того, что нарушения водно-электролитного баланса могут возникать на фоне различных эндокринопатий, соматической патологии либо в связи с применением перечисленных выше препаратов, существуют смешанные формы, когда сочетается ЦНД и ПНД, или когда у больного с ПП имеется дефицит АДГ. Наконец, иногда нарушение секреции АДГ носит перемежающийся характер, т.е. снижение секреции АДГ спонтанно переходит в повышение, сопровождающееся транзиторным синдромом Пархона [13].

Таким образом, диагностика НД – трудоемкий, многоступенчатый и длительный процесс, включающий использование большого арсенала лабораторных, инструментальных и интроскопических методов. Алгоритм диагностики НД показан на рисунке 7.

Рис. 7. Диагностика несахарного диабета

Лечение НД

История терапии ЦНД берет начало с 1912 г., с первого применения при этом заболевании вытяжки задней доли гипофиза. В 1954 г. американский биохимик Vincent du Vigneaud описал структуру и синтезировал АДГ, годом позже за это достижение ему была присуждена Нобелевская премия. Препараты синтетического АДГ обладали теми же недостатками, что и эндогенный АДГ, – очень низкой эффективностью и малой продолжительностью действия, частыми побочными явлениями при интраназальном применении. Вазопрессин, максимальная длительность действия которого составляла 5-6 дней, в то время считался наиболее эффективным. Причинами ограничения его использования были болезненность внутримышечных инъекций, развитие абсцессов в месте введения, частые эпизоды передозировки препарата. Переломным моментом стало появление в 1974 г. десмопрессина – синтетического аналога природного АДГ, специфического агониста V2-рецепторов, лишенного сосудосуживающей активности и обладающего более выраженным и продолжительным антидиуретическим эффектом [2, 4, 5].

Более 30 лет в заместительной терапии ЦНД применялся десмопрессин в каплях для интраназального введения. В настоящее время имеются две формы десмопрессина: таблетки и спрей назальный дозированный. Препаратом выбора при лечении ЦНД является синтетический (генно-инженерный) аргинин-вазопрессин (десмопрессин; 1-дезамино-8,D).

В виде раствора препарат вводят либо интраназально по 1-2 капли (10-20 мкг) 1-2 раза в день, либо подкожно, 5-10 ЕД 2-3 раза в сутки. Таблетированная форма содержит 100 или 200 мкг в таблетке. Индивидуально подобранная доза составляет 1-3 таблетки в день. Среднесуточные дозы препарата для лечения ЦНД варьируют от 0,1 до 1,6 мг внутрь и от 10 до 40 мкг интраназально, что обусловлено индивидуальной чувствительностью к препарату и особенностями кишечного и назального всасывания [9, 12]. Потребность пациента в лекарственном средстве зачастую не коррелирует с объемом выпиваемой/выделяемой жидкости без лечения, индексом массы тела или полом. Однако отмечено, что наиболее низкая потребность в препарате (0,1-0,2 мг/сут) характерна для пациентов с ЦНД послеоперационного и травматического генеза, а наиболее высокая (до 1,2-2,4 мг/сут в 5-6 приемов) – для некоторых пациентов с идиопатическим вариантом ЦНД. Масляный раствор вазопрессина пролонгированного действия вводят внутримышечно 1 раз в день в дозе 2,5-5 ЕД, перед инъекцией слегка подогрев и взболтав ампулу.

При относительно легком течении ЦНД (тип 2, 3, 4) используют карбамазепин в дозе 200-600 мг дважды в день, клофибрат по 500 мг 4 раза в сутки или хлорпропамид 200-300 мг 1 раз в день. ПНД лечат гидрохлортиазидом в дозе 50-100 мг в сутки или другими диуретиками, усиливающими экскрецию натрия. При этом обязательно ограничивают соль в пище и контролируют сывороточный калий [12].

Лечение симптоматического НД начинают с устранения причины (например, опухоли).

Своевременная диагностика и эффективная терапия НД необходимы не только для улучшения качества жизни этих больных, но в целях профилактики атонии мочевого пузыря с последующим гидронефрозом. Адекватное лечение особенно актуально для пожилых пациентов, у которых в результате нарушения функции центра жажды имеется реальная опасность тяжелой дегидратации с повреждением ЦНС и даже летальным исходом.

Доза десмопрессина должна подбираться индивидуально каждому больному. Лечение следует начинать с малых доз препарата (0,1 мг) с последующим увеличением дозы в соответствии с наличием жажды, показателей диуреза и удельной массы мочи. Отсутствует корреляция между возрастом больных и суточной дозой десмопрессина. У пациентов с ожирением потребность в данном препарате повышена. Продолжительность действия десмопрессина составляет от 8 до 12 ч, в связи с чем рекомендовано принимать препарат 2-3 раза в сутки. Для лучшего всасывания десмопрессин следует принимать за 30-40 мин до еды или через 2 ч после приема пищи. Следует обращать особое внимание на первые 2-3 дня приема препарата, когда при его передозировке могут возникать кратковременные отеки лица и небольшая задержка жидкости с повышением удельной массы мочи. При появлении этих симптомов доза препарата должна быть уменьшена.

Прогноз

Трудоспособность больных НД зависит от степени компенсации нарушенного водного обмена, а при симптоматических формах – от характера и течения основного заболевания. Выздоровление пациентов с НД наблюдается в случаях успешного удаления опухолей, специфического лечения данной патологии туберкулезного, малярийного, сифилитического генеза. Профилактика симптоматических его форм основывается на своевременной диагностике и лечении острых и хронических инфекций, черепно-мозговых травм, в том числе родовых и внутриутробных, опухолей мозга и гипофиза [12]. НД, развивающийся в послеоперационный период или при беременности, чаще носит транзиторный (преходящий) характер; идиопатический НД – напротив, устойчивый характер.

При соответствующем лечении опасности для жизни нет, хотя выздоровление фиксируется редко. При правильном назначении заместительной гормонотерапии нередко сохраняется трудоспособность. Использование десмопрессина позволяет у многих больных полностью восстановить водный гомеостаз и работоспособность. В настоящее время неизвестно, как проводить профилактику идиопатического НД.

Литература

Балаболкин М.И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. Руководство /М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская. – М.: Медицина, 2002. – 752 с.

Дзеранова Л.К. Минирин в лечении несахарного диабета. Лекция для врачей / Л.К. Дзеранова, Е.А. Пигарова // РМЖ. Эндокринология. – 2005. – Т. 13. – № 28 (252). – С. 1961-1965.

Дзеранова Л.К. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона / Л.К. Дзеранова // Мед. вестник. – 2006. – № 9 (352).

Дзеранова Л.К. Центральный несахарный диабет: современные аспекты диагностики и лечения / Л.К. Дзеранова, Е.А. Пигарова // Лечащий врач. – 2006. – № 10. – С. 42-47.

Диагностика несахарного диабета / Под ред. Н. Алипова. – http://rosmedzdrav.ru.
Дифференциальная диагностика полиурии и артериальной гипертензии / – Пенза, 2010. – http://www.webkursovik.ru.

Иванов Д.Д. Почечный несахарный диабет / Д.Д. Иванов // Здоров'я України. – 2010. – № 1. – С. 64.

Имам Х. Нарушения секреции и действия антидиуретического гормона / Х. Имам, Д. Сауэрс // Эндокринология / Под. ред. Н. Лавина; Пер. с англ. В.И. Кандорра, Э.А. Антуха, Т.Г. Горлиной. – М., 1999. – Гл. 7.
Лукьянчиков В. Несахарный диабет / В. Лукьянчиков, Л. Королевская // Мед. газета. – 2002. – № 80.
Несахарный диабет / В.С. Лукьянчиков, Л.И. Королевская, Г.С. Зефирова и соавт. // Пробл. ендокрин. патології. – 2003. – № 2. – С. 77-85.
Олейник В.А. Несахарный диабет / В.А. Олейник // Здоров'я України. – 2007. – № 10/1. – C. 58.
Пигарова Е.А. Несахарный диабет: эпидемиология, клиническая симптоматика, подходы к лечению / Е.А. Пигарова // Доктор. Ру – 2009. – № 6 (50). – С. 29-34.

Серкин Д.М. Синдром неадекватной продукции антидиуретического гормона (синдром Пархона) / Д.М. Серкин. – http://chitamed.ru.

Штерн Н. Исследование функции эндокринных желез с помощью стимуляционных и супрессивных проб / Н. Штерн, Д. Гриффин // Эндокринология / Под. ред. Н. Лавина. Пер. с англ. В.И. Кандорра, Э.А. Антуха, Т.Г. Горлиной. – М., 1999. – Приложение А.

Номер: Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 4 (28) грудень 2014 р.