10 травня, 2016
Цефиксим в лечении инфекций мочевых путей
Инфекции мочевых путей (ИМП) являются одними из наиболее распространенных инфекционных заболеваний и самыми распространенными нозокомиальными инфекциями. Основу лечения ИМП составляет антибактериальная терапия, направленная на устранение клинических симптомов инфекции, эрадикацию возбудителей, профилактику рецидивов и осложнений. В ряду антимикробных препаратов, применяемых в лечении инфекций в урологии, одно из ведущих мест занимает цефиксим, являющийся во многих случаях препаратом выбора для эмпирической терапии.
Неосложненные ИМП более чем в 95% случаев вызываются одним микроорганизмом, наиболее часто – представителем семейства Enterobacteriaceae. Основным возбудителем остается Escherichia coli – 80-90%, значительно реже определяются Klebsiella spp. (4-6%), Staphylococcus saprophyticus (3-5%), Proteus mirabilis и др. При осложненных ИМП (у пациентов с обструктивными уропатиями, тяжелыми сопутствующими заболеваниями и т.п.) частота выделения E. coli несколько меньше (40-60%), могут встречаться другие патогены – энтерококки, Proteus spp., Pseudomonas spp. Спектр возбудителей ИМП, а также их чувствительность имеют решающее значение при выборе антибиотика для эмпирической терапии.
Традиционно применявшиеся при ИМП аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) и триметоприм/сульфаметоксазол в настоящее время утратили свою актуальность из-за высокого уровня резистентности к ним основных уропатогенов. Так, в недавно завершившемся многоцентровом исследовании ДАРМИС было установлено, что резистентность кишечной палочки к ампициллину составляет 41%, к триметоприму/сульфаметоксазолу – 72%, при этом сохраняется высокая чувствительность к фосфомицину, нитрофурантоину и цефалоспоринам III поколения.
Общемировой тенденцией является рост резистентности Enterobacteriaceae к фторхинолонам, причем в некоторых странах уровень устойчивости превышает 30%. Это обусловлено широким применением антибиотиков этой группы при различных инфекциях, а также распространением специфического клона E. coli – ST131-H30.
Фосфомицин стабильно демонстрирует высокую активность in vitro в отношении основных уропатогенов (до 100% чувствительных штаммов), однако его микробиологическая и клиническая эффективность может быть значительно ниже.
Значимой резистентности к нитрофурантоину пока что не наблюдается, тем не менее из-за очень низкого проникновения в ткани он не рекомендуется для лечения простатита и пиелонефрита.
Учитывая последние тенденции относительно резистентности уропатогенов, в лечении ИМП возрастает роль цефиксима – полусинтетического цефалоспорина III поколения для перорального применения. Препарат активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая E. coli, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Citrobacter diversus, Providencia rettgeri, Neisseria gonorrhoeae) и обладает высокой устойчивостью к β-лактамазам.
Цефиксим хорошо проникает в органы и ткани, а в моче создает концентрации, во много раз превышающие минимальные ингибирующие концентрации для большинства возбудителей ИМП. Значимым преимуществом цефиксима является режим приема 1 раз в сутки, что обеспечивает высокую приверженность пациентов к лечению. Отдельно следует подчеркнуть высокую безопасность цефиксима, подтвержденную результатами клинических испытаний, выполненных более чем у 40 тыс. пациентов, в том числе постмаркетинговых исследований, включивших более 35 тыс. больных.
На сегодня накоплена достаточная доказательная база эффективности цефиксима в лечении ИМП.
В несравнительном пилотном исследовании с участием 154 женщин с острым неосложненным циститом клиническая эффективность цефиксима (200 мг 2 раза в сутки) составила 98,9%, бактериологическая – 97,9% (M. Togashi et al., 1989). В другой аналогичной работе (92 пациентки) указанные параметры были схожими – 98 и 93% соответственно (T. Sonoda et al., 1989).
В проспективном рандомизированном исследовании, выполненном в Испании, участвовали 144 женщины в возрасте 18-75 лет, страдавшие острым неосложненным пиелонефритом. Первая группа (72 пациентки) получала лечение цефтриаксоном в дозе 1 г/сут. 72 больным второй группы после стартового введения цефтриаксона 1 г внутривенно продолжали лечение цефиксимом в дозе 400 мг/сут. По окончании терапии клиническое излечение отмечено у 91 и 92% пациенток соответственно, бактериологическое – у всех участниц (M. Sanchez et al., 2002).
В исследовании В.В. Рафальского и соавт. (2008) продемонстрирована высокая активность цефиксима в отношении штаммов уропатогенной Е. coli по сравнению с ципрофлоксацином. Частота выявления чувствительных штаммов составила 98,9 и 88,9% соответственно. При этом МПК90 в отношении Е. coli для цефиксима оказалась существенно ниже, чем для ципрофлоксацина, – 0,5 и 6,4 мг/мл соответственно. Авторы делают вывод о том, что цефиксим может рассматриваться как один из препаратов выбора для терапии внебольничных ИМП.
В исследовании, проведенном в Германии и включившем 80 женщин в возрасте 18-35 лет с неосложненными ИМП, в результате однократного приема цефиксима 400 мг, офлоксацина 200 мг, триметоприма/сульфаметоксазола 960 мг или плацебо бактериологическое излечение достигнуто в 89,4; 89,4; 84,2 и 26,3% случаев соответственно (H.W. Asbach et al., 1991).
В двойном слепом многоцентровом исследовании A. Iravani и соавт. сравнивали эффективность цефиксима и амоксициллина у 565 больных с неосложненными ИМП. Клиническая эффективность цефиксима отмечена в 90% случаев, амоксициллина – в 83%, бактериологическая эрадикация – в 92 и 84% случаев соответственно.
В исследовании W.W. Ho и соавт. приняли участие 45 пациентов с осложненными ИМП. Первая группа (n=23) получала цефтибутен в дозе 400 мг/сут, вторая группа (n=22) – цефиксим 400 мг/сут. Лечение продолжалось от 10 до 14 дней. Показатели клинической (78,3 и 77,3%) и бактериологической (52,2 и 63,3%) эффективности существенно не различались.
Значимым преимуществом цефиксима является возможность его назначения при переходе на пероральный прием в рамках ступенчатой антибиотикотерапии. В исследовании французских авторов, включившем 95 больных с тяжелыми инфекциями верхних мочевых путей, сопоставляли эффективность двух терапевтических схем: цефтриаксон 2 г/сут внутривенно в течение 4 дней, затем 1 г/сут внутримышечно или внутривенно на протяжении 11 дней; цефтриаксон 2 г/сут внутривенно в течение 4 дней с последующим переходом на цефиксим 400 мг/сут на протяжении 11 дней. Клиническое выздоровление по завершении лечения наблюдали у 47 из 48 больных на фоне применения цефтриаксона и у 44 из 47 пациентов, получавших ступенчатую терапию, включающую цефиксим, без статистически значимой разницы между группами.
В.В. Галкин и соавт. (2012) провели проспективное рандомизированное клинико-экономическое исследование эффективности 5-дневных курсов терапии цефиксимом и ципрофлоксацином у 104 пациенток с острым неосложненным циститом. Эрадикация уропатогенов на 2-м визите (8-й день) отмечалась в 95,9; 55,6 и 71,4% случаев у пациенток из группы 1 (цефиксим), группы 2а (ципрофлоксацин 250 мг 2 раза в сутки) и группы 2б (ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки) соответственно. При этом коэффициент «стоимость/эффективность» был наиболее выгодным в группе цефиксима.
Исследование эффективности и переносимости цефиксима при пиелонефрите у беременных предусматривало раздельное изучение этого препарата у госпитализированных пациенток (в сравнении с цефотаксимом) и у больных, находящихся на амбулаторном лечении. Госпитализированные беременные с пиелонефритом средней степени тяжести были рандомизированы в две группы по 15 пациенток в каждой: первая группа получала цефиксим 400 мг внутрь 1 раз в сутки, вторая – цефотаксим внутримышечно по 1 г 2 раза в сутки. Курс лечения – 12 дней. Эффективность проводимой терапии в обеих группах составила 93,3%. Анализ минимизации стоимости показал, что цефиксим при равной и высокой клинической эффективности и безопасности имеет отчетливые экономические преимущества по сравнению с цефотаксимом в лечении пиелонефрита у госпитализированных беременных.
В исследовании О.И. Карпова и соавт. (2005) продемонстрирована высокая клиническая и бактериологическая эффективность цефиксима при назначении в дозе 400 мг/сут в течение 6 дней в амбулаторных условиях у беременных с неосложненным пиелонефритом и слабовыраженными проявлениями интоксикации.
Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о высокой эффективности цефиксима при пиелонефритах у детей (P. Bloomfield, E. Hodson, J. Craig, 2005). Анализ исследований, охвативших 2812 детей в возрасте от 1 года до 18 лет, показал, что антибиотик не только имеет высокий клинический и бактериологический рейтинг, но и предупреждает рецидивы заболевания. При тяжелых процессах цефиксим можно включать в схемы ступенчатой терапии после 3-4-дневного внутривенного введения других антибиотиков. Эффективность цефиксима при пиелонефритах у детей составляет не менее 92% и не отличается от таковой при использовании более дорогостоящих цефалоспоринов (F. Gok, A. Duzova, E. Baskin et al., 2001). Надежность эрадикационного эффекта цефиксима продемонстрирована и у взрослых больных с инфекцией мочевой системы (F.W. Goldstein, 2000).
На высокую эффективность цефиксима в лечении ИМП указывается в исследовании С.В. Кушниренко, Д.Д. Иванова (2007). В исследовании принимали участие 60 детей – 20 пациентов с острым необструктивным пиелонефритом в активной стадии, без нарушения функции почек, 20 больных с хроническим необструктивным пиелонефритом в активной стадии, без нарушения функции почек и 20 пациентов с хроническим циститом в стадии обострения. Клинико-лабораторная эффективность применения Цефикса была оценена как высокая у 95% детей с острым пиелонефритом и у 90% пациентов с хроническим циститом и пиелонефритом, у остальных детей эффективность лечения соответствовала критериям удовлетворительных результатов. При этом авторы отмечают, что представители грамотрицательной флоры проявили высокую чувствительность к цефиксиму: E. coli – 100%, Enterobacter spp. – 98%, K. pneumoniae – 93%. При этом 84% штаммов P. mirabilis, 85% – S. aureus и 84% – P. aeruginosa также были чувствительны к цефиксиму.
В многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 306 детей в возрасте от 1 мес до 2 лет с ИМП и лихорадкой, продемонстрирована высокая эффективность цефиксима как в монотерапии, так и в качестве перорального компонента ступенчатой антибактериальной терапии после 3-дневного лечения цефтриаксоном. Стерильность мочи была достигнута через 25 и 24 ч от начала терапии соответственно. Через 6 мес после окончания лечения клинические и микробиологические симптомы рецидива инфекции наблюдались в 5,3 и 8,5% случаев соответственно (A. Hoberman et al., 1999).
В руководстве Европейской ассоциации урологов (EAU, 2015) цефиксим рекомендуется применять при остром неосложненном цистите, остром неосложненном пиелонефрите, остром бактериальном простатите, остром эпидидимите, тяжелых и осложненных ИМП (в том числе после трансплантации почки), фебрильных неосложненных ИМП у детей, а также для периоперационной антибиотикопрофилактики.
Цефиксим может применяться при нарушении функции почек: у пациентов с клиренсом креатинина ≥20 мл/мин используется обычная доза препарата, при клиренсе креатинина <20 мл/мин – половинная суточная доза.
В педиатрической урологии цефиксим в форме суспензии может назначаться детям с 6-месячного возраста. Препарат считается безопасным для применения в период беременности (категория B по классификации FDA).
Таким образом, результаты многочисленных исследований свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности и безопасности цефиксима в лечении ИМП. В условиях растущей резистентности уропатогенов к другим антибактериальным агентам цефиксим может рассматриваться в качестве препарата выбора для стартовой эмпирической терапии широкого спектра ИМП.
Список литературы находится в редакции.
Подготовил Александр Грек