26 квітня, 2016
Дорипенем – современный карбапенем для лечения тяжелых госпитальных инфекций
Антибактериальные препараты класса карбапенемов играют важнейшую роль в лечении тяжелых бактериальных инфекций. Дорипенем (Дорибакс®) – современный карбапенем для парентерального введения, впервые появившийся на фармацевтическом рынке Японии в 2005 г. Дорипенем показан для эмпирической монотерапии тяжелых инфекций, вызванных грамположительными, грамотрицательными бактериями и анаэробными микроорганизмами. В 2007 г. препарат был одобрен в США для применения у взрослых при осложненных интраабдоминальных инфекциях (ОИАИ) и осложненных инфекциях мочевыводящих путей (ОИМП). В Украине (с 2008 г.) и в ряде других стран дорипенем также используется в лечении нозокомиальной пневмонии (НП), включая вентиляторассоциированную пневмонию (ВАП).
Дорипенем характеризуется широким спектром антимикробной активности, включающим грамположительные и грамотрицательные, аэробные и анаэробные микроорганизмы, в том числе неферментирующие бактерии (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Дорипенем активен в отношении метициллинчувствительных стафило-, стрепто-, пневмококков (в том числе пенициллинрезистентных), микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Prevotella spp., Clostridium spp. и других грамположительных анаэробов. Особое значение имеет высокая активность дорипенема в отношении патогенов, обладающих множественной устойчивостью к различным антибиотикам, в частности в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих бета-лактамазы: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis. Среди всех карбапенемов дорипенем является наиболее активным в отношении пенициллинрезистентных стрептококков, а также проявляет более высокую in vitro активность, чем имипенем и меропенем, в отношении грамотрицательных микроорганизмов, продуцирующих ряд бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и бета-лактамаз класса С (AmpC).
Терапевтическая эффективность дорипенема в лечении взрослых пациентов с НП, ОИАИ, ОИМП была доказана в рандомизированных контролированных исследованиях. Кроме того, в ряде исследований, проведенных в Японии, дорипенем продемонстрировал эффективность при инфекциях кожи и мягких тканей, сепсисе, эндокардите, гинекологических инфекциях, инфекциях ЛОР-органов, инфекциях полости рта и челюстно-лицевой области, а также инфекциях глаз. Дорипенем имеет благоприятный профиль безопасности и хорошо переносится.
В 2015 г. был проведен метаанализ эффективности и безопасности дорипенема в лечении бактериальных инфекций (X.-Y. Qu et al. A meta-analysis of efficacy and safety of doripenem for treating bacterial infections. Braz J Infect Dis. 2015 Mar-Apr; 19 (2): 156-62).
Материалы и методы
В анализ включали рандомизированные контролированные исследования (РКИ), в которых проводилось прямое сравнение эффективности и безопасности дорипенема с любым другим активным антимикробным препаратом в лечении бактериальных инфекций. Ретроспективные исследования, а также исследования, посвященные определению чувствительности in vitro, экспериментальные испытания на животных и фармакокинетически-фармакодинамические исследования из анализа исключались.
Первичной конечной точкой была клиническая эффективность лечения в популяции пациентов, подлежащих клинической оценке (CE), и в клинической модифицированной ITT-популяции (c-mITT). Вторичные конечные точки включали частоту микробиологического излечения в популяции, подлежащей микробиологической оценке (ME), и в микробиологической модифицированной ITT-популяции (m-mITT). Кроме того, оценивались неблагоприятные события (AE) и общая смертность в модифицированной ITT-популяции.
Вышеназванные популяции определялись следующим образом:
- mITT – пациенты, получавшие хотя бы одну дозу исследуемого препарата;
- c-mITT – пациенты, которые соответствовали минимальному количеству критериев заболевания популяции mITT;
- CE – пациенты, которые не получали предшествующей и сопутствующей терапии лекарственными средствами, получившие достаточное количество доз изучаемого препарата и у которых была оценена эффективность в тесте излечения;
- m-mITT – пациенты популяции c-mITT, у которых изначально был выявлен хотя бы один изолят;
- МЕ – пациенты популяции СЕ, у которых исходно был идентифицирован по крайней мере один изолят, чувствительный ко всем исследуемым препаратам, и наблюдался микробиологический ответ.
В базах данных PubMed и Embase осуществляли поиск исследований, опубликованных до 31 июля 2014 г., с использованием таких ключевых слов (на англ. языке – прим. авт.):
«дорипенем» или «Дорибакс» и «эффективность», «безопасность», «инфекция» или «рандомизированные контролированные исследования».
Результаты
В метаанализ были включены 6 исследований, проведенных в период 2008-2014 гг. (табл.). Однако в данном обзоре описывается 5 исследований в соответствии с показаниями, зарегистрированными в Украине для препарата Дорибакс. В этих исследованиях оценивались эффективность и безопасность дорипенема в лечении ОИАИ, НП. Пять из 6 исследований были международными. Общая выборка составила 2542 пациента, во всех исследованиях принимали участие только взрослые. Дорипенем сравнивался с имипенемом/циластатином, меропенемом, левофлоксацином и пиперациллином/тазобактамом. Пациенты группы дорипенема получали препарат в дозах 0,5 или 1 г каждые 8 ч. Средняя оценка методологического качества РКИ составила 3,5 балла по шкале Jadad (от 2 до 5) (чем выше оценка, тем выше качество метаанализа – прим. авт.).
Клиническая и микробиологическая эффективность
Частоту клинического излечения в популяции CE оценивали в 4 исследованиях с участием 1427 пациентов. Группа дорипенема ассоциировалась с более высокой частотой клинического излечения, однако разница была статистически незначимой (отношение шансов – ОШ – 1,26; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,93-1,69; р=0,13. Данные по популяции c-mITT были предоставлены также в 4 исследованиях (1272 пациентов). В этой популяция частота клинического излечения была ниже в группе дорипенема (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,55-1,41; р=0,60), но разница тоже была статистически незначимой. Общий метаанализ частоты клинического излечения показал, что в лечении бактериальных инфекций дорипенем является таким же эффективным, как и препараты сравнения.
Частота микробиологического излечения в популяции ME оценивалась в 4 из 6 исследований, в популяции c-mITT – во всех 6 исследований (1257 и 1980 пациентов соответственно). В обеих популяциях дорипенем демонстрировал такую же эффективность, как и препараты сравнения (популяция ME: ОШ 1,16, 95% ДИ 0,90-1,50; р=0,26; популяция c-mITT: ОШ 0,98, 95% ДИ 0,81-1,20; р=0,87).
Безопасность лечения оценивали с помощью метаанализа в отношении частоты AE и риска смертности от всех причин. Данные по AE предоставили 5 исследований (3313 пациентов). Согласно результатам метаанализа группы дорипенема и препаратов сравнения статистически не различались по частоте AE (ОШ 1,10; 95% ДИ 0,90-1,35; р=0,33). Смертность от всех причин в период проведения исследования оценивалась в 4 РКИ (1592 пациента). Статистически значимая разница между группами дорипенема и препаратов сравнения отсутствовала (ОШ 1,08; 95% ДИ 0,77-1,51; р=0,67).
Оценка эффективности и безопасности в лечении НП и ВАП
В лечении пневмонии дорипенем сравнивался с другими препаратами в 3 исследованиях, в том числе в 2 исследованиях в лечении ВАП и в 1 – НП. Препаратами сравнения были пиперациллин/тазобактам и имипенем/циластатин. Метаанализ показал, что группа дорипенема ассоциировалась с более высокой частотой излечения в популяциях CE и ME и более низкой – в популяциях c-mITT и m-mITT, однако разница между группами была статистически незначимой.
Обсуждение
В отличие от более ранних метаанализов по применению дорипенема, в которых оценивались только пациенты, инфицированные синегнойной палочкой, в данном метаанализе впервые оценивались эффективность и безопасность дорипенема в лечении общих бактериальных инфекций. Кроме того, авторы сосредоточились на эффективности и безопасности лечения нозокомиальных пневмоний дорипенемом для подтверждения заявления FDA.
Результаты данного метаанализа продемонстрировали эффективность дорипенема, как минимум не уступающую таковой препаратам сравнения, в лечении бактериальных инфекций, включая НП, ОИАИ.
С точки зрения безопасности, хотя случаи нежелательных событий и смертности от всех причин в группах дорипенема были несколько выше, чем в группах препаратов сравнения, разница не была статистически значимой.
Что касается НП и ВАП, хотя дорипенем еще не был одобрен FDA, результаты этого метаанализа показывают, что дорипенем не уступает сравниваемым антибактериальным препаратам с точки зрения эффективности и безопасности.
Кроме того, недавнее исследование показало значительное сокращение продолжительности пребывания в стационаре и уменьшение времени нахождения на искусственной вентиляции легких групп пациентов с ВАП, получавших дорипенем, по сравнению с группами пациентов, которым назначали имипенем.
Таким образом, данное исследование наглядно демонстрирует целесообразность использования дорипенема как клинически, так и экономически.
Результаты метаанализа свидетельствуют об отсутствии значимых различий между дорипенемом и препаратами сравнения в отношении эффективности и безопасности, однако авторы указывают на существенные преимущества дорипенема, имеющие значение для клинической практики.
Во-первых, суммарная суточная доза дорипенема 1,5 г по микробиологической и клинической частоте излечения эквивалентна 3 г меропенема и 2-3 г имипенема. Дорипенем не требует добавления циластатина и обладает более низким судорожным потенциалом по сравнению с имипенемом. Максимальная концентрация дорипенема в плазме выше по сравнению с таковой имипенема.
Во-вторых, в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дорипенем обладает более высокой активностью в отношении Enterobacteriaceae и Pseudomonas и более низким потенциалом снижения антимикробной чувствительности по сравнению с имипенемом/циластатином. Результаты метаанализа подтверждают высокую чувствительность к дорипенему грамотрицательных бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae. Терапия дорипенемом ассоциировалась с высокой частотой микробиологического излечения у подавляющего большинства пациентов.
В-третьих, дорипенем имеет благоприятный профиль безопасности и хорошо переносится. Наиболее частыми побочными реакциями в рандомизированных контролированных исследованиях были тошнота, диарея, головная боль, сыпь и флебит. В то же время другие карбапенемы могут вызывать судороги, главным образом вследствие способности препаратов этого класса блокировать связывание ГАМК рецепторов в ЦНС. Дорипенем обладает низкой аффинностью к ГАМК рецепторам в ЦНС и, соответственно, низким судорожным потенциалом.
Таким образом, результаты метаанализа Qu и соавт. показали, что дорипенем не превосходит по безопасности и эффективности препараты сравнения в лечении осложненных бактериальных инфекций – ОИАИ, ОИМП, НП. По мнению авторов, дорипенем играет важную роль в лечении пациентов с тяжелыми нозокомиальными бактериальными инфекциями в условиях высокой распространенности мультирезистентных патогенов, таких как Enterobacteriaceae и Pseudomonas.
В настоящее время карбапенемы являются одними из наиболее эффективных антимикробных препаратов, сохраняющих свою активность в отношении полирезистентных возбудителей. Преимущества современного карбапенемного антибиотика дорипенема, а именно широкий спектр активности и бактерицидное действие в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных патогенов, стабильность к гидролизу бета-лактамазами (включая БЛРС), повышенная активность в отношении неферментирующих бактерий (P. aeruginosa и Acinetobacter spp.), благоприятные фармакокинетические параметры и профиль безопасности, доказанная клиническая и микробиологическая эффективность при лечении ОИАИ, ОИМП, НП, позволяют применять препарат как для эмпирической, так и для этиотропной терапии тяжелых инфекций.
Подготовил Александр Гладкий
Адаптировано и переведено согласно оригинальной статье X.-Y. Qu et al.
A meta-analysis of efficacy and safety of doripenem for treating bacterial infections.
Braz J Infect Dis. 2015 Mar-Apr; 19 (2): 156-62.
UA/DOR/0316/0009