29 лютого, 2016

Новые европейские руководства по хламидийной и микоплазменной инфекциям

Автори:

М.А. Гомберг

17 декабря 2015 г. в Киеве состоялась конференция, посвященная проблемам современной гинекологии и дерматовенерологии, в частности инфекциям, передающимся половым путем (ИППП). Благодаря формату телемоста в ней приняли участие более 1800 врачей из 20 городов Украины, а также эксперт из г. Москвы (РФ). Спонсором данного мероприятия выступила хорошо известная в Украине и Европе фармацевтическая компания Astellas Pharma Europe B.V. Участники мероприятия ознакомились с последними наработками в области диагностики и лечения урогенитальных инфекций, а также в содружестве с известными экспертами подробно рассмотрели современные рекомендации европейских профильных обществ. В частности, последние Европейские руководства по хламидийной и микоплазменной инфекциям представил президент Гильдии специалистов по ИППП – Российского отделения Международного союза по борьбе с ИППП (ЮСТИ РУ), доктор медицинских наук, профессор Михаил Александрович Гомберг.

– Частота зарегистрированных случаев возникновения хламидийной инфекции в 26 странах Европейского союза и Европейской экономической зоны в 2012 г. достигла 184 случая на 100 тыс. населения (всего 385 307 случаев). Для сравнения: официальная статистика по заболеваемости хламидийной инфекцией в Украине в 2014 г. составила 65, а в РФ – 46 случаев на 100 тыс. населения. Это с большой вероятностью свидетельствует о недостаточной и несвоевременной диагностике данной инфекции, что сопряжено с ростом числа ее осложнений.

В среднем риск передачи хламидийной инфекции при однократном вагинальном контакте составляет 10%, а при контактах между двумя партнерами в течение 6 мес возрастает до 55% (Althaus C. L. et al., 2012). Таким образом, вероятность инфицирования при половом контакте с партнером-носителем C. trachomatis очень высока. В связи с этим чрезвычайно важно своевременно выявлять наличие C. trachomatis и проводить соответствующее лечение половых партнеров инфицированных пациентов.

Наиболее важным в плане несвоевременного обнаружения инфекции является тот факт, что более чем у 50% инфицированных мужчин и у 70-95% женщин хламидийная инфекция протекает бессимптомно. Как правило, клиническая картина урогенитальной хламидийной инфекции у мужчин характеризуется наличием уретрита, дизурии, выделений из уретры и боли в области мошонки. Наиболее распространенными осложнениями при этом являются реактивный артрит, приобретенный половым путем (Sexually Acquired Reactive Arthritis – SARA, <1%), а также эпидидимит и эпидидимоорхит.

У женщин с хламидийной инфекцией клиническая картина отличается разнообразной симптоматикой. Наряду с такими проявлениями, как слизисто-гнойный цервицит с контактной кровоточивостью или без таковой, легкая ранимость слизистой оболочки шейки матки и ее отечность, у пациенток отмечаются эндоцервикальные эрозии, уретрит и дизурия, а также посткоитальные и межменструальные кровянистые выделения из влагалища и недифференцируемая боль внизу живота.

Урогенитальная хламидийная инфекция у женщин чревата такими серьезными осложнениями, как воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), в частности эндометрит, сальпингит, параметрит, оофорит, тубоовариальный абсцесс и/или пельвиоперитонит, а также хроническая тазовая боль, трубное бесплодие, внематочная беременность, SARA (<1%), синдром Фитц-Хью – Куртиса (перигепатит). Хламидийная инфекция – одна из основных причин развития вторичного бесплодия у женщин.

При наступлении беременности хламидийная инфекция представляет опасность не только для организма женщины, но и для плода. В последних Европейских руководствах по ведению больных с инфекциями, вызванными C. trachomatis (2015 European guideline on the management of C. trachomatis infections, Lanjouw E. et al.), приведены данные, подтверждающие вертикальную передачу этого патогенного микроорганизма. Так, при вагинальных родах от матерей инфицируются около 50% новорожденных. Кроме того, существует вероятность передачи инфекции плоду при кесаревом сечении, что свидетельствует о возможности трансплацентарного проникновения возбудителя. Доказано, что такие осложнения, как неблагоприятные исходы беременности (преждевременные роды, преждевременный разрыв околоплодных оболочек, низкая масса тела плода при рождении), ассоциированы с хламидийной инфекцией. После родов у новорожденных может развиваться хламидийный конъюнктивит, при отсутствии лечения переходящий в хроническую персистирующую форму, а также хламидийная пневмония.

Кроме высокой распространенности урогенитальной хламидийной инфекции, нельзя забывать о рисках аноректального и орофарингеального инфицирования. Всегда следует учитывать тот факт, что и аноректальная, и орофарингеальная инфекции, как правило, протекают бессимптомно и только в некоторых случаях инфицирования прямой кишки могут отмечаться патологические выделения, дискомфорт и развитие проктоколита. Распространенность аноректальной хламидийной инфекции у мужчин, практикующих секс с мужчинами (МПСМ), составляет 3-10,5%, у женщин – 8,4% (при этом, кроме аноректальной, у 94,5% из них имеется также и урогенитальная инфекция). Орофарингеальная форма инфекции, вызванной C. trachomatis, обнаруживается не так часто (у МПСМ – в 0,5-2,3% случаев).

Согласно последнему европейскому руководству (Lanjouw E. et al., 2015), показаниями к обследованию на хламидии являются:

симптомы уретрита у мужчин;
выделения из шейки матки или влагалища при наличии риска ИППП;
острый эпидидимоорхит у мужчин в возрасте <40 лет с риском ИППП;
острая тазовая боль и/или ВЗОМТ;
проктит или проктоколит в соответствии с риском ИППП;
гнойный конъюнктивит у новорожденного или у взрослого;
атипичная пневмония у новорожденного;
обнаружение любой другой ИППП;
наличие ИППП у полового партнера;
прерывание беременности;
любое внутриматочное вмешательство или манипуляция.

При этом скрининговым исследованиям подлежат лица, имеющие факторы риска (возраст <25 лет (для женщин), новый сексуальный контакт или наличие ≥1 полового партнера в течение последнего года).

Лабораторную диагностику хламидийной инфекции рекомендуется проводить с применением методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), более высокая информативность которых в сравнении с таковой других стратегий доказана во многих исследованиях. Только в случаях, когда выполнение МАНК невозможно, следует прибегнуть к другим методам диагностики, таким как культуральный, иммуноферментный анализ или метод прямой иммунофлуоресценции.

Лабораторная диагностика хламидийной инфекции с применением МАНК должна проводиться в соответствии с международными стандартами и определять все известные штаммы C. trachomatis. Ранняя диагностика хламидийной инфекции при использовании МАНК позволяет обнаружить наличие C. trachomatis уже через 1-3 дня после инфицирования. При риске инфицирования исследование следует повторить через 2 нед. В случае инвазивной хламидийной инфекции, при пневмонии новорожденных, восходящей инфекции или при определении причин бесплодия можно прибегнуть к проведению серологического исследования. Однако серологическое исследование не рекомендуется в качестве скрининга хламидийной инфекции или для диагностики острой неосложненной аногенитальной инфекции. Проведение ежегодного скрининга на наличие C. trachomatis показано всем сексуально активным женщинам в возрасте <25 лет, в том числе беременным. В случае необходимости повторного обследования (женщинам в возрасте <25 лет с ранее диагностированной хламидийной инфекцией) скрининговое исследование стоит выполнять через 3-6 мес.

Что касается лечения хламидийной инфекции, то, согласно последним европейским рекомендациям (Lanjouw E. et al., 2015), оптимальными схемами являются следующие.

Рекомендуемые курсы лечения неосложненной хламидийной урогенитальной инфекции:

первая линия терапии:

доксициклин по 100 мг 2 р/сут в течение 7 дней (противопоказан при беременности);
азитромицин 1 г перорально однократно;

альтернативная терапия:

джозамицин 750 мг 2 р/сут в течение 7 дней (с учетом наличия разных лекарственных форм джозамицина схема может быть адаптирована: 500 мг 3 р/сут или 1000 мг 2 р/сут);
другие макролиды в рекомендуемых дозах.

Рекомендуемые курсы лечения неосложненной урогенитальной инфекции у беременных и кормящих матерей:

азитромицин 1 г однократно (терапия выбора);
амоксициллин 500 мг 3 р/сут в течение 7 дней (альтернативная терапия);
джозамицин 750 мг 2 р/сут в течение 7 дней (с учетом наличия разных лекарственных форм джозамицина схема может быть адаптирована: 500 мг 3 р/сут).

Таким образом, в соответствии с данными рекомендациями наиболее рациональная схема лечения должна включать азитромицин, доксициклин или джозамицин. В метаанализе, проведенном F. Y. Kong и соавт. (2014), в котором сравнивалась эффективность азитромицина (1 г однократно) и доксициклина (100 мг 2 р/сут в течение 7 дней), было показано статистически значимое преимущество доксициклина. Стоит отметить, что применение именно доксициклина моногидрата (Юнидокс Солютаб^®), а не гидрохлорида, переносится пациентами значительно лучше. Кроме того, при выборе препарата нужно учитывать и тот факт, что в последние годы участились случаи неэффективности терапии хламидийной инфекции азитромицином в дозе 1 г однократно (Handsfiel H. H., 2011).

Особое внимание при лечении хламидийной инфекции стоит уделить джозамицину, который разрешен к применению у беременных и кормящих матерей. При этом в вышеуказанных рекомендациях приведена возможность назначения джозамицина в той форме (Вильпрафен^® в таблетках по 500 и 1000 мг), в которой он доступен в странах СНГ.

Что касается микоплазменной инфекции, на сегодня известно более 100 видов микоплазм, многие из которых способны колонизировать слизистую оболочку мочеполовых путей (M. genitalium, M. hominis, M. penetrans, U. urealyticum, U. parvum и др.). Существует множество достоверных данных, свидетельствующих об ассоциации различных видов микоплазм с патологическими состояниями в урологии и гинекологии. В нескольких исследованиях была отмечена ассоциация U. urealyticum с хроническим простатитом, а M. hominis – с раком предстательной железы (Раковская И. В. и соавт., 2011; Radonic A. et al., 2009). В исследовании M. A. Patel и соавт. (2010) была доказана роль микоплазм и уреаплазм в развитии инфекций нижних отделов половых путей у женщин. Кроме того, существуют данные о возможной связи микоплазменной инфекции с плацентарной недостаточностью (Бондаренко К. Р. и соавт., 2013). В другом исследовании в 20% случаев преждевременных родов (на 23-32-й неделях беременности) у новорожденных обнаружили бактериемию, вызванную генитальными микоплазмами (Romero R. et al., 2008).

Распространенность микоплазменной инфекции была изучена M. A. De Francesco и соавт. (2012). По результатам лабораторного анализа генитальных мазков, взятых у 9956 пациентов в течение 7-летнего периода, генитальные микоплазмы были выявлены у 1856 (18,6%). Из них у 1652 (89%) пациентов обнаружена U. urealyticum, у 21 (1,1%) – M. hominis и у 183 (9,8%) – обе инфекции. В этом же исследовании была доказана роль M. hominis и U. urealyticum в развитии патологий урогенитального тракта у женщин (уретрит, цервицит, цистит, бактериальный вагиноз).

Cтоит учитывать, что микоплазмы могут быть этиологическим фактором при послеродовых инфекциях у матерей и новорожденных.

С учетом общеизвестных сведений о микоплазмах возникает вполне рациональный вопрос, не имеющий однозначного ответа: следует ли лечить пациентов с генитальными микоплазмами? Чтобы найти на него ответ, необходимо рассмотреть наиболее распространенные аргументы, приводимые в дискуссиях по этой теме (табл.).

С целью определить, можно ли считать микоплазмы патогенными микроорганизмами и какие их виды подходят под это описание, необходимо ответить на два ключевых вопроса: что такое патогенная бактерия и что отличает нормальную флору от патогенной? К патогенным относятся бактерии, которые при колонизации способны вызывать заболевания у здоровых индивидов, в то время как нормальная флора – нет. Как нормальным, так и патогенным микроорганизмам свойственно прикрепляться к клетке-хозяину, колонизировать и размножаться на поверхности кожи / слизистой оболочке, передаваться от человека к человеку. В то же время только патогенные микроорганизмы продуцируют токсины, которые повреждают клетки организма-хозяина, проникают в более глубокие ткани и способны выживать при воздействии факторов неспецифической защиты организма-хозяина.

В данном контексте среди всех микоплазм особого внимания заслуживает M. genitalium – одна их самых маленьких по размеру бактерий на свете, имеющая наименьший из известных геномов. Патогенность M. genitalium определяется наличием двух факторов: терминальной органеллы с адгезинами (гликопротеины, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы) и продуктов жизнедеятельности(Н2О2, О-). Передача M. genitalium осуществляется в основном при контакте слизистых оболочек гениталий, что подтверждается обнаружением идентичных типов ДНК у половых партнеров (Hjorth et al., 2006). M. genitalium обнаруживают на слизистой оболочке в области ануса (Soni et al., 2010; Lillis et al., 2011). При орогенитальных контактах передача менее вероятна в силу редкого персистирования M. genitalium в орофарингеальной области. Систематические исследования по вертикальной передаче не проводились, тем не менее M. genitalium обнаруживали в дыхательных путях новорожденных (Luki et al., 1998).

Цервикальная или уретральная инфекции, вызванные M. genitalium, как правило, характеризуются бессимптомным течением (40-75%). При симптомном течении отмечаются наличие выделений из влагалища (<50%), дизурия (30%) и редко межменструальные кровотечения. Аноректальная и орофарингеальная инфекции протекают бессимптомно (Falk et al., 2005; Anagrius et al., 2005). Основными осложнениями инфицирования M. genitalium у женщин являются SARA, ВЗОМТ (эндометрит, сальпингит), преждевременные роды и самопроизвольный аборт (Lis R. et al., 2015).

Для определения роли M. genitalium при поражении репродуктивной системы у женщин было проанализировано множество англоязычных публикаций в различных медицинских базах (PubMed, Embase, Biosis, Cochrane Library). В результате была показана достоверная ассоциация M. genitalium с риском цервицита, ВЗОМТ, преждевременных родов, самопроизвольного прерывания беременности. Кроме того, у женщин с микоплазменной инфекцией также был отмечен повышенный риск бесплодия (Lis R. et al., 2015).

Согласно данным, приведенным в обзоре S. A. Weinstein и соавт. (2011), M. genitalium передается половым путем и часто обнаруживается у женщин с воспалительными заболеваниями мочеполовых путей. Кроме того, она является важным фактором при развитии цервицита, а также ВЗОМТ и осложнений беременности. В группах риска обследование на M. genitalium следует проводить даже при отсутствии симптоматики. При этом наиболее чувствительным (>95%) и специфическим методом диагностики для выявления M. genitalium является МАНК (Weinstein S. A. et al., 2011).

Согласно недавно опубликованному на официальном сайте Международного союза по борьбе с ИППП (IUSTI) первому в истории медицины руководству по ведению пациентов с микоплазменными инфекциями (European guideline on M. genitalium infections, Jensen J. S. et al., 2015), для выявления M. genitalium следует применять только МАНК (Jensen J. S. et al., 1996; Hamasuna et al., 2007; Taylor-Robinson et al., 2011).

Культуральные методы лабораторной диагностики характеризуются определенными сложностями в проведении (для высевания M. genitalium требуется около 50 дней), а специфические и чувствительные серологические методы вовсе отсутствуют. Таким образом, обнаружение с помощью МАНК специфических нуклеиновых кислот M. genitalium в клинических образцах является прямым показанием к назначению лечения. Кроме того, терапию следует проводить с учетом эпидемиологического подхода и без лабораторного подтверждения также и лицам, имевшим недавний половой контакт с партнером, у которого подтверждена инфекция M. genitalium (перед началом лечения следует взять материал для исследования с помощью МАНК, но не дожидаться его результата).

Для наиболее эффективного лечения инфекции, вызванной M. genitalium, европейское руководство рекомендует применять следующие схемы (Jensen J. S. et al., 2015):

при отсутствии устойчивости к макролидам:

азитромицин 500 мг в 1-й день, 250 мг – во 2- 5-й день;
джозамицин 500 мг 3 р/сут в течение 10 дней;

при устойчивости к макролидам:

моксифлоксацин 400 мг 1 р/сут в течение 7- 10 дней;

при персистировании M. genitalium после применения макролидов и моксифлоксацина:

пристинамицин 1 г 4 р/сут в течение 10 дней.

Основной проблемой в терапии микоплазменной инфекции является выраженная способность M. genitalium к развитию устойчивости ко всем ранее эффективным антибиотикам (тетрациклинам, макролидам, фторхинолонам). В последнее время отмечается низкая эффективность доксициклина (микробиологическое излечение лишь в 30-40% случаев). За период с 2007 по 2011 год эффективность приема азитромицина в дозе 1 г однократно снизилась с 85 до 40%, что связывают с развитием устойчивости из-за широкого распространения однократного назначения (Bjornelius et al., 2008; Geshik et al., 2012; Manhart et al., 2013). Кроме того, существуют данные об увеличении устойчивости и к моксифлоксацину (Terada et al., 2012; Couldwell et al., 2013; Gundevia et al., 2015; Bissessor et al., 2015).

Для оценки эффективности джозамицина (Вильпрафен^®) при урогенитальной инфекции (у мужчин – неспецифический гонококковый уретрит; у женщин – цервицит), вызванной M. genitalium, в 7 городах РФ было проведено открытое многоцентровое несравнительное исследование (Бурцев О. А. и соавт., 2008). Всем пациентам назначали джозамицин (Вильпрафен^®) в дозе 500 мг 3 р/сут в течение 10 дней. Оценку микробиологической эффективности проводили при помощи метода полимеразной цепной реакции в реальном времени (qRT-PCR) на 1, 3-й и 8-й день после начала терапии.

Согласно результатам исследования, клиническое излечение отмечалось в 46 (95,8%) случаях, микробиологическое (отсутствие нуклеиновых кислот M. genitalium в соскобах и моче) – также в 46 (95,8%) случаях. Рецидив инфекции M. genitalium был зарегистрирован только в 3 случаях.

Таким образом, очевидно, что в своей клинической практике врач-гинеколог должен руководствоваться наиболее современными рекомендациями по диагностике и лечению хламидийной и микоплазменной урогенитальной инфекции. В последних европейских руководствах по ведению пациентов с этими инфекциями четко указано, что наиболее информативным методом определения распространенных возбудителей урогенитальных инфекций (C. trachomatis, M. genitalium) является МАНК (Lanjouw E. et al., 2015; Jensen J. S. et al., 2015). При назначении лечения особое внимание стоит обратить на наиболее эффективные в отношении микоплазм и хламидий препараты, в первую очередь на джозамицин, эффективность которого подтверждена рядом международных исследований.

В настоящее время на фармацевтическом рынке Украины представлен высококачественный оригинальный препарат джозамицина – Вильпрафен^® (Astellas Pharma Europe B. V.), форма выпуска которого (покрытые пленочной оболочкой таблетки 500 мг) позволяет подобрать наиболее оптимальную для запланированной тактики лечения дозу. Вильпрафен^® способен создавать высокие концентрации в органах и тканях, в том числе миндалинах, а также характеризуется высокой степенью проникновения внутрь клеток, что особенно важно при орофарингеальном инфицировании C. trachomatis. Кроме того, Вильпрафен^® обладает хорошим профилем безопасности, в частности за счет низкого риска нежелательных гастроинтестинальных реакций (практически отсутствует мотилиноподобное действие). Еще одна немаловажная положительная особенность препарата Вильпрафен^® – низкая частота лекарственных взаимодействий в результате менее выраженной способности к ингибированию микросомальных ферментов печени.

Подготовил Антон Вовчек

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» №2 (375), січень 2016 р.