29 грудня, 2015
Герпесвирусная инфекция как междисциплинарная проблема
Заболевания, обусловленные герпеcвирусной инфекцией (ГВИ), сегодня относятся к числу социально значимых. Это объясняется высокой восприимчивостью человека к вирусам герпеса и ежегодным увеличением количества больных с различными формами ГВИ как в Украине, так и в мире. Разнообразие клинических форм, микробиологические особенности вирусов, их способность к передаче различными путями позволили Европейскому региональному бюро Всемирной организации здравоохранения классифицировать герпесвирусные заболевания как «оказывающие существенное влияние на общемировую структуру инфекционной патологии и будущее популяции».
В настоящее время большое значение приобретают повышение настороженности врачей всех специальностей в отношении проблемы ГВИ, разработка единых и четких диагностических критериев, методов эффективной терапии и профилактики.
Данная тематика обсуждалась в рамках круглого стола с участием ведущих специалистов различного профиля, сталкивающихся с проблемой ГВИ в рутинной практике, что позволило всесторонне обсудить ее ключевые аспекты.
На вопросы о заболеваниях кожи, ассоциированных с вирусом простого герпеса (ВПГ) 1 и 2 типов, ответил заведующий отделом изучения влияния эпидемии ВИЧ на проблему инфекций, передающихся половым путем (ГУ «Институт дерматологии и венерологии НАМН Украины», г. Харьков), заведующий кафедрой дерматовенерологии и ВИЧ/СПИДа Харьковской медицинской академии последипломного образования МЗ Украины, член Европейской академии дерматовенерологии (EADV), представитель Украины в Международном союзе по борьбе с инфекциями, передающимися половым путем (IUSTI), доктор медицинских наук, профессор Геннадий Иванович Мавров.
– Насколько актуальна на сегодня проблема ГВИ в отечественной дерматовенерологической практике?
– Согласно данным МЗ Украины за период 2009-2011 гг., в нашей стране зарегистрировано 35 747 случаев генитального герпеса (26,5 случая на 100 тыс. населения). Представленные данные не отражают истинной картины заболеваемости генитальным герпесом в Украине по причине огромного количества недиагностированных случаев. Трудно поддается объяснению вариабельность показателей в разных регионах страны. Так, в Сумской области заболеваемость генитальным герпесом составила всего 1,7 случая на 100 тыс. населения, что значительно ниже общеукраинских и общеевропейских показателей (26,1 и 19,7 на 100 тыс. населения соответственно), тогда как в Киевской области она составила 101 случай на 100 тыс. населения, что в 4 раза превышает среднее значение по Украине. Это может свидетельствовать как о хорошей регистрации генитального герпеса в данном регионе, так и о гипердиагностике. Кроме того, не представлены четкие разграничения между первичным инфицированием и рецидивами патологии, что существенно затрудняет анализ роста заболеваемости.
– С какими клиническими проявлениями ГВИ чаще всего приходится сталкиваться дерматовенерологу?
– Многообразие клинических форм ГВИ в ряде случаев является причиной диагностических ошибок, нерациональной и несвоевременной терапии. Особый интерес и клиническую важность представляют рецидивирующие формы ГВИ. Так, согласно нашим наблюдениям, наиболее частой экстрагенитальной локализацией рецидивирующей ГВИ являются губы (лабиальный герпес, 53,5%), слизистая оболочка ротовой полости (20,9%), ягодицы (глютеальный герпес, 11,6%), задняя поверхность бедра, нос, кисти, также отмечается мигрирующая форма.
Рецидивирующий лабиальный герпес характеризуется появлением сгруппированных пузырьковых высыпаний в области красной каймы губ и прилегающих участков кожи. Возникновению высыпаний предшествуют субъективные ощущения в виде жжения, покалывания. Этот период длится от нескольких часов до нескольких суток. На начальных стадиях заболевания отмечаются гиперемия, незначительная отечность, позже формируются мелкие болезненные пузырьки, склонные к слиянию в более крупные элементы (феномен «вскипания»). Везикулы могут содержать серозно-гнойный экссудат, что свидетельствует о присоединении вторичной инфекции. Пузырьки, как правило, сохраняются от 2 до 6 дней, затем вскрываются с выделением серозной или серозно-гнойной жидкости и формированием болезненных эрозий. Постепенно в области эрозий образуются корочки, при повреждении которых наблюдается кровотечение. Полное разрешение высыпаний происходит к 7-14-му дню от начала рецидива.
Герпетическое поражение слизистой оболочки ротовой полости, как правило, протекает по типу рецидивирующего герпетического стоматита, герпетической ангины. У больных повышается температура тела, появляются миалгии, артралгии, затрудняется прием пищи. На слизистой оболочке языка, неба, небных дужек, небных миндалин, десен формируются мелкие пузырьки с прозрачным содержимым, вскрывающиеся через 1-3 дня с образованием эрозий. Иногда заболевание протекает в виде стоматита с возникновением афт, покрытых бело-серым налетом. Герпетический стоматит часто сопровождается подчелюстным и шейным лимфаденитом.
Рецидивирующий глютеальный герпес представляет собой одну из наиболее распространенных форм герпеса среди наших пациентов, особенно в женской популяции. До появления высыпаний больные предъявляют жалобы на жжение, покалывание в области ягодиц, у некоторых пациентов отмечается тянущая боль по ходу седалищного нерва, в поясничном отделе позвоночника.
Для рецидивирующего герпеса кожи лица характерно присутствие на различных участках кожи лица сгруппированных везикул. Элементы располагаются на гиперемированном основании, из-за отека несколько возвышаются над уровнем эпидермиса. Типичная локализация сыпи – лоб, щеки, височная область. При многократных рецидивах в одном и том же месте у некоторых больных возникает посттравматическая гиперпигментация, реже – атрофические рубцы. Иногда герпетические высыпания локализуются в области век, что сопряжено с опасностью поражения конъюнктивы глаз и роговицы.
При типичной клинической картине генитального герпеса у мужчин высыпания локализуются в области тела полового члена, внутреннем или наружном листках крайней плоти, реже – на головке полового члена; у женщин – в преддверии влагалища, на больших и малых половых губах, в области клитора, лобка, на стенках влагалища. Везикулы при локализации на слизистых оболочках сохраняются в среднем 2-4 дня, после их вскрытия образуются болезненные эрозии, эпителизация которых из-за постоянной мацерации зачастую затягивается до 7-10 дней и более.
Кроме того, достаточно часто отмечаются атипичные формы генитального герпеса: импетигоподобная (клинически имитирующая стрептококковое импетиго), геморрагическая, язвенно-некротическая (в т. ч. шанкроподобный вариант). Важно помнить, что регионарный герпетический лимфаденит нередко является ведущим симптомом рецидива некоторых форм генитального герпеса, иногда он возникает раньше кожных высыпаний. У многих больных герпетический лимфаденит развивается одновременно с общей симптоматикой: повышением температуры тела, появлением головной боли, слабости. У пациентов со сниженной сопротивляемостью организма герпетические высыпания носят распространенный характер или демонстрируют тенденцию к диссеминации.
– В чем заключаются основные принципы терапии ГВИ?
– Лечение больных ГВИ нередко осложняется нарушениями со стороны психоэмоциональной сферы, отсутствием благоприятного психологического климата во взаимоотношениях между пациентом и врачом. Так, по нашим наблюдениям, у 50% лиц, страдающих рецидивирующим генитальным герпесом, наблюдаются депрессии, снижение либидо, у 10% возникают мысли о суициде, более 40% больных по собственному усмотрению досрочно прекращают лечение. Правильное построение взаимоотношений с пациентом чрезвычайно важно, так как лечение ГПИ в большинстве случаев длительное.
Сегодня благодаря открытию механизмов репликации ВПГ и установлению характера взаимодействия герпесвирусов с клетками разработано большое количество средств, обладающих противогерпетической активностью. Условно можно выделить 3 основных направления современного лечения герпетической инфекции: противогерпетическая химиотерапия; иммунотерапия – неспецифическая иммуностимуляция и специфическая иммунизация (вакцины), а также наружное лечение. Наиболее эффективной является комплексная терапия ГВИ, включающая применение препаратов с разными фармакохимическими свойствами и физические методы лечения.
Неспецифическая иммунотерапия охватывает мероприятия, направленные на повышение сопротивляемости организма, и предполагает использование иммуномодулирующих и иммунозаместительных препаратов. В настоящее время с этой целью назначаются адаптогены, иммуномодуляторы (тилорон, интерфероны, оксодигидроакридинилацетат натрия, полиоксидоний, имунофан, комбинация полиадениловой и уридиловой кислот и др.).
При лечении ГВИ применяют активную (вакцины) и пассивную специфическую иммунизацию (противогерпетические иммуноглобулины). Вакцинотерапия в настоящее время считается одним из перспективных методов лечения ГВИ. Цель вакцинотерапии – создание специфической резистентности к вирусу герпеса, подавление его репликации за счет выработки антител и активации клеточного звена иммунитета. Применение вакцин против ВПГ позволяет снизить риск инфицирования и тяжесть заболевания, уменьшить вероятность передачи ВИЧ, который эпидемиологически связан с ВПГ.
Все герпетические вакцины подразделяют на живые, инактивированные и генно-инженерные (рекомбинантные, химерные, рекомбинантно-векторные). Иммуноглобулинотерапия – разновидность пассивной специфической иммунизации, предусматривающая использование противогерпетических иммуноглобулинов человека или иммунизированных животных при лечении ГВИ. Кроме непосредственного взаимодействия с вирусными частицами, важным терапевтическим эффектом специфических иммуноглобулинов является их иммуномодулирующее действие. Под влиянием IgG происходят стимуляция клеток-киллеров и повышение продукции тромбоцитов в костном мозге, усиливается фагоцитарная активность лейкоцитов, запускается система комплемента и реакции антителзависимой цитотоксичности.
Противогерпетическая химиотерапия включает применение препаратов, блокирующих действие вирусоспецифических ферментов и угнетающих процесс репликации вируса. В зависимости от механизма влияния среди противовирусных химиотерапевтических средств выделяют аналоги нуклеотидов и ингибиторы вирусоспецифической ДНК-полимеразы и синтеза вирусной ДНК.
Общеизвестно, что наружная терапия ГВИ (топические формы интерферона a, индукторов интерферона, синтетических нуклеотидов, других синтетических и природных соединений с противовирусной активностью, например, анилиновых красителей, хлоргексидина биглюконата и пр.) целесообразна лишь в сочетании с системными препаратами этиопатогенетического действия.
На актуальности ГВИ в педиатрической практике остановился главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «Детские инфекционные болезни», заведующий кафедрой детских инфекционных болезней Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Сергей Александрович Крамарев.
– Каковы основные проявления ГВИ в детской практике?
– Согласно современной классификации ГВИ у детей подразделяют на врожденную (осложнениями инфицирования во внутриутробном периоде могут быть микроцефалия, микрофтальмия, хориоретинит, гипоксия и антенатальная гибель плода, гипотрофия у новорожденного) и приобретенную (реализуется в виде локализованного/генерализованного поражения кожи и слизистых оболочек, энцефалита, гингивостоматитов, герпетиформной экземы Капоши, герпесвирусного кератита и панариция). Склонность к рецидивирующему течению отмечается при герпетическом поражении кожи и слизистых оболочек, офтальмогерпесе, генитальном герпесе, генерализованном герпетическом поражении, висцеральной форме.
К настоящему времени описано 8 типов герпесвирусов, которые выявлены у человека: два типа ВПГ (HSV-1, HSV-2), вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса (VZV, или HHV-3), вирус Эпштейна-Барр (ЕBV, или HHV-4), цитомегаловирус (CMV, или HHV-5). В связи с недостаточной изученностью и освещенностью в медицинской литературе педиатры и инфекционисты, как правило, меньше всего знают о природе и последствиях ГВИ, обусловленной HHV-6, HHV-7, HHV-8.
– Какие особенности течения и диагностики ГВИ, спровоцированной HHV-6, HHV-7, HHV-8?
– HHV-6 является причиной внезапной экзантемы (розеолы) у детей. Как правило, инфицирование происходит на первом или втором году жизни, около 95% взрослых имеют антитела к HHV-6. Механизмы передачи HHV-6 недостаточно изучены.
После первичного инфицирования этот тип герпесвируса персистирует в крови (латентно с возможной реактивацией), дыхательном секрете, моче и других физиологических секретах. Предполагается, что инфицирование младенцев происходит вследствие тесного контакта с взрослыми, являющимися носителями HHV-6; также возможны другие способы передачи. Реактивация вируса чаще наблюдается у иммунологически скомпрометированных больных, но (по неизвестным причинам) может отмечаться и у иммунокомпетентных лиц.
Экспериментальные исследования, проведенные учеными, свидетельствуют, что HHV-6 латентно персистирует в моноцитах и макрофагах, а также в стволовых клетках костного мозга.
При типичном течении внезапной экзантемы на начальном этапе наблюдаются высокая температура тела, выраженный интоксикационный синдром, лимфаденопатия (увеличение шейных и затылочных лимфоузлов), незначительная гиперемия зева, энантема (мелкая макулопапулезная сыпь на мягком небе и язычке, т. н. пятна Nagayama), гиперемия и отечность конъюнктивы век; иногда – легкий катаральный отит. После снижения температуры появляется экзантема (иногда непосредственно перед снижением лихорадки, в некоторых случаях – в течение дня после нормализации температуры). Высыпания розеолезного, макулезного или макулопапулезного характера; розового цвета; до 2-3 мм в диаметре; бледнеют при надавливании, редко сливаются, не сопровождаются зудом. Они локализуются в области туловища с последующим распространением на шею, лицо, верхние и нижние конечности. Высыпания сохраняются от нескольких часов до 1-3 дней, исчезают бесследно.
Первичная инфекция HHV-6 у новорожденных также проявляется внезапной экзантемой; характерна для детей первых 3 мес жизни; ее клиническая картина подобна таковой у детей старшего возраста (лихорадка без локальных симптомов), но отличается более легким течением.
Некоторые ученые предполагают, что HHV-6 является причиной синдрома хронической усталости, другие – рассеянного склероза, синдрома полиорганной недостаточности, розового лишая, гепатита, гемофагоцитоза, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, синдрома чрезмерной чувствительности к лекарственным препаратам, особенно антибактериальным. Однако эти данные спорные и требуют дальнейшего детального изучения.
Обнаружение HHV-6 с помощью лабораторных методов в настоящий момент проблематично, для этого требуется современное оборудование. Также трудно диагностировать персистирующую и латентную инфекцию. Однократное обнаружение ДНК HHV-6 в крови (и особенно в слюне) методом ПЦР не является абсолютным подтверждением инфекции, обусловленной HHV-6, и требует повторного обследования в динамике.
HHV-7-инфекция характерна для детей, но развивается несколько позже, чем ассоциированная с HHV-6, и в более широком возрастном диапазоне. HHV-7 обнаруживается в слюне 95% взрослых, что указывает на высокий уровень инфицированности населения и склонность этого герпесвируса к персистенции. Предполагают, что HHV-7 передается именно через слюну.
В настоящее время накоплено недостаточно данных о клинических проявлениях первичной HHV-7-инфекции. Доказана взаимосвязь этого типа герпесвируса с внезапной экзантемой и рецидивирующей экзантемой у детей старшего возраста. HHV-7 может обнаруживаться в слюне большинства здоровых индивидов, в активизированной пуповинной крови, мононуклеарах периферической крови, других биологических жидкостях. Разработаны качественные и количественные методы ПЦР. К сожалению, любое из этих исследований в отдельности не позволяет дифференцировать первичную инфекцию HHV-7 от реактивации и взаимодействия с другими вирусами герпеса.
Таким образом, хотя HHV-7 близок к HHV-6 по морфологии и геному, он отличается по биологической значимости. Его особенностями являются многообразное и частое взаимодействие с другими герпесвирусами, а также потенциальная роль как кофактора или модулятора ассоциированных болезней, например у ВИЧ-инфицированных и лиц с другими иммунодефицитными состояниями.
HHV-8 провоцирует развитие саркомы Капоши. Инфицирование HHV-8 происходит различными способами, но, вероятно, преобладает половой путь передачи, а также при контакте со слюной. Первичная инфекция у иммунокомпетентных детей редко встречается в регионах с низкой распространенностью HHV-8 среди взрослых, например в США и Европе.
HHV-8 обнаруживается прежде всего у больных саркомой Капоши, у пациентов с лимфомами полых органов, мультицентрической болезнью Кастлемана, при повреждениях кожи реципиентов трансплантатов. Первичная инфекция HHV-8 чаще протекает бессимптомно. Клинически проявляется саркомой Капоши (в результате реактивации инфекции на фоне иммуносупрессии). Болезнь характеризуется возникновением сосудистых узелков багрового цвета на коже или в ротовой полости. При саркоме Капоши возможно поражение легких, желчевыводящей системы и других органов. В научных кругах обсуждается возможная взаимосвязь HHV-8-инфекции с другими заболеваниями (саркоидозом, кожной T-клеточной лимфомой, базальноклеточной и сквамозно-клеточной карциномой). Есть данные, что при множественной миеломе HHV-8 стимулирует деление плазматических клеток.
Для диагностики HHV-8 преимущественно используют серологические исследования и ПЦР. ДНК HHV-8 могут обнаруживаться в ткани саркомы Капоши, в мононуклеарах периферической крови. Для обнаружения антител против HHV-8 разработаны различные серологические методы, прежде всего иммуноферментный анализ (ИФА), иммуноблоттинг. Некоторые сыворотки, полученные у здоровых людей, содержат антитела, перекрестно реагирующие с антигенами HHV-8, что может привести к ложноположительным результатам.
Герпесвирусные поражения нервной системы избрала темой сообщения заведующая отделом нейроинфекций ГУ «Институт эпидемиологии и инфекционных заболеваний им. Л.В. Громашевского НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Антонина Алексеевна Руденко.
– Каковы основные проявления нейроинфекции, обусловленной герпесвирусами? С какими сложностями сталкивается инфекционист при установлении диагноза и назначении терапии таким больным?
– Клинические варианты нейроинфекций, вызванных герпесвирусами, включают менингит, энцефалит, менингоэнцефалит, энцефаломиелит, поперечный миелит, параличи черепных нервов, синдром Гийена-Барре, психоз, синдром хронической усталости и др. Для подтверждения реактивации ГВИ имеют значения такие изменения лабораторных показателей: выявление IgM в сыворотке крови больного, нарастание в динамике титра IgG в парных сыворотках, положительная ПЦР на ДНК ВПГ в крови и ликворе. Подтверждением герпесвирусного поражения центральной нервной системы является обнаружение ДНК ВПГ или высоких титров IgG (свыше 1:10) в спинномозговой жидкости больного.
Трудности в лечении герпесвирусных поражений нервной системы обусловлены прежде всего рецидивирующим течением заболевания вследствие длительного, а нередко и пожизненного персистирования ВПГ в организме человека. К сожалению, проведение стандартного курсового лечения не предотвращает рецидивирования заболевания или инфицирования другим типом ВПГ. Не менее значимой является проблема высокой стоимости специфических противовирусных препаратов, лабораторных и инструментальных исследований.
– Какие недавние исследования, посвященные аспектам диагностики и лечения ГВИ, проводились на базе Вашего отдела?
– Не так давно нами изучались особенности и последствия полиорганной патологии в зависимости от реактивации или персистенции герпесвирусов у пациентов с преимущественным поражением нервной системы. Было отобрано 74 больных с ГВИ (у 59 вирусы находились в стадии реактивации, у 15 – персистенции). Все пациенты были обследованы методами ПЦР и ИФА на маркеры активности ГВИ. В обеих группах преобладали женщины, все больные были трудоспособного возраста, в популяции с реактивацией вирусов течение заболевания было тяжелым, с персистенцией – преимущественно средней степени тяжести.
При оценке полиорганных нарушений у лиц с герпесвирусными поражениями нервной системы была показана большая их выраженность у пациентов с реактивацией герпесвирусов (лимфаденопатия: 25,4 vs 6,7% в 1-й и 2-й группах соответственно; аутоиммунный тиреоидит: 16,9 vs 0%). Реактивация герпесвирусов у 11,9% больных сопровождалась бронхитом, при персистенции вируса случаев указанного заболевания не зафиксировано. Неврологические синдромы (церебрастенический, вестибуло-атактический, ликворно-гипертензионный, вегетативная дисфункция, пирамидные и когнитивные нарушения) в обеих группах пациентов оценивались на момент выписки из стационара и через 1, 3, 6, 12 мес.
Спустя 1 год в группе с реактивацией герпесвирусов церебрастенический, ликворно-гипертензионный синдромы сохранялись у 6,9%, пирамидные нарушения – у 8,5%, вестибуло-атактический синдром – у 12,0%, когнитивные нарушения – у 1,7%; в группе с персистенцией: церебрастенический синдром – у 6,7%. Выздоровление наблюдалось у 32% пациентов с реактивацией герпесвирусов и у 60% на фоне персистенции. Частота рецидивов с повторной госпитализацией составила 20,8% при реактивации герпесвирусов и 20% – при их персистенции.
– Какие схемы лечения, на Ваш взгляд, наиболее корректны для пациентов с нейроинфекцией, обусловленной герпесвирусами?
– Терапия герпесвирусных поражений нервной системы должна включать специфические противовирусные препараты (ацикловир и ганцикловир), иммуномодуляторы (иммуноглобулины, интерфероны и их индукторы). Выбор иммунозаместительной терапии осуществляют в зависимости от этиологического фактора (используются специфические антитела против вируса герпеса выделенного типа). В качестве интерферонозаместительной терапии показан интерферон α-2β.
Следует отметить, что индукторы интерферона (циклоферон, тилорон) имеют преимущество перед препаратами эндогенного интерферона, т. к. при их введении вырабатывается интерферон, не обладающий антигенностью. В состав комплексной патогенетической терапии обязательно следует включать дегидратационные препараты, средства инфузионной терапии, антигистаминные, противовоспалительные препараты, витамины группы В, аскорбиновую кислоту, антигипоксанты, активаторы клеточного дыхания.
В целом лечение герпесвирусных поражений нервной системы сложное и длительное. Ранняя диагностика и своевременное назначение адекватной терапии с соблюдением длительности и рациональных дозировок противовирусных препаратов позволяют достичь положительных результатов, уменьшить выраженность остаточных явлений, которые клинически проявляются серьезными психическими и неврологическими состояниями, и предотвратить неблагоприятные последствия.
Таким образом, вопросы ГВИ приобретают все больший масштаб, проблема остается актуальной в практике врача практически любой специальности. Современная наука не стоит на месте, и достижения в области диагностики и лечения ГВИ – еще одно тому подтверждение. Остается надеяться на высокий уровень осведомленности и адекватную инфекционную настороженность украинских врачей в отношении герпесвирусов, а также не только на прогресс в области развития современных лечебно-диагностических мер, но и на доступность их широким слоям населения.
Подготовила Александра Меркулова