9 липня, 2016
Лікування вестибулярних порушень з позицій доказової медицини
За даними епідеміологічних досліджень, скарги на запаморочення або головокружіння відмічаються у 36% жінок та 29% чоловіків, після 88-90 років ці числа збільшуються до 51-45% відповідно (M. Westhofen, 2010). В США головокружіння є третьою причиною звернень до лікаря (A.L. Desmond, 2004). В Україні повідомляють про поширеність на рівні 39%. Якість життя у осіб з вестибулярними порушеннями значно нижча порівняно з такою у контрольної групи осіб, однакової за віком та статтю (T. Lempert, H. Neuhauser, 2009). Беручи до уваги велику поширеність патології, очевидно, що жодна, навіть найрозвинутіша система охорони здоров’я не спроможна справитись із проблемою подібного масштабу. І хоча ні запаморочення, ні головокружіння не пов’язують із ризиком смерті, саме цей симптом радикально погіршує якість життя пацієнтів, аж до інвалідизації. Виникаючи при дуже різній патології (неврологічній, кардіологічній тощо), головокружіння та запаморочення вимагають окремого лікування, оскільки вплив на їх першопричину далеко не завжди є можливим або таким, що усуває зазначені симптоми.
26-28 травня у м. Будапешті (Угорщина) пройшов 43-й конгрес Невроотологічного і еквілібріометричного товариства (NES). У рамках заходу відбулася важлива подія – прийняття «Міжнародного клінічного протоколу із діагностики та лікування вестибулярних (присінкових) порушень» (далі – Протокол). Про суть проблеми вестибулярних розладів та підходи до її вирішення, що затверджені в Протоколі, розказав один із його авторів – проректор з міжнародних програм Міжнародної академії екології та медицини (м. Київ, Україна), професор Костянтин Федорович Трінус.
Правила лікування писали з найдавніших часів. Так, ще Платон у IV сторіччі до н.е. закликав до створення загальновизнаних правил для клінічної практики. Але справжній бум настанов та протоколів, розроблених з урахуванням вимог доказової медицини, почався в 1990-х роках.
Засади сучасної доказової медицини створив Арчі Кочрейн, якого «за невідомі гріхи» в російськомовній літературі обізвали Кокраном. Саме він ввів такі важливі поняття, як чутливість діагностичного методу (відсоток хворих, який цей метод дозволяє виявити), специфічність (відсоток хибнопозитивних результатів), когерентність (ступінь співпадіння результатів у різних лабораторіях) та ін. Крім цих показників, покладених в основу Протоколу, також враховані співвідношення вартість/ефективність, корисність методу для розуміння хвороби та користь методу для процесу лікування. Важливість урахування специфічності та чутливості різних методів дослідження вестибулярних порушень зумовлена тим, що вкрай багато існуючих методик не є специфічними та/або чутливими. Так, нейровізуалізаційні методи мають чутливість всього 29-40% (M. Ojala et al., 1988), тобто діагностувати присінкові порушення за допомогою цих методів більше ніж сумнівно. Не краща ситуація і з більшістю фізіологічних підходів. Наприклад, чутливість електроенцефалографії (ЕЕГ) не перевищує 33%, слухових викликаних стовбурових потенціалів (СВП) – 18% (M. Ojala et al., 1988), тоді як для дослідження слуху чутливість СВП досягає 98% (J. Bergenius et al., 1983).
Популярна постурографія має чутливість від 34 до 54% (A. Kevin et al., 2010; R.P. Di Fabio, 1995), ротаційні проби – 33,5% (J.M.R. Furman et al., 1988).
На нашу думку, така ситуація зумовлена тим, що середньостатистичні знання про вестибулярний аналізатор досі обмежені лише розробками лауреата Нобелевської премії 1914 року – Роберта Барані.
Міжнародний Протокол, розробка та верифікація якого тривала 6 років, спирається на нову концепцію, створену на основі даних про сучасні методи дослідження вестибулярного аналізатору та розширює розуміння його анатомії, фізіології та патології.
Так, загальновідомо, що вестибулярний аналізатор сприймає та аналізує положення та рухи тіла в просторі. Але дуже часто ми не усвідомлюємо факт, що присінок філогенетично не пристосований до адекватного сприйняття тих прискорень, яких зазнає наше тіло в сучасному житті. Звичайна їзда у транспорті або будь-який інший швидкий рух чи прискорення закономірно викликають перезбудження сенсорних клітин присінка. Це перезбудження може бути компенсоване центральним відділом вестибулярного аналізатора. Проте далеко не у кожного така компенсація є можливою. Як результат, захитування є вкрай розповсюдженою реакцією, так само як і головокружіння у випадку навіть легкої травми голови.
Наступною особливістю рецепторного апарату овального (utriculus) та круглого (sacculus) мішечків присінка є чутливість до гравітації, оскільки щільність їх статолітових мембран вища за ендолімфу. Тому повний місяць сприймають усі, а дехто навіть реагує змінами самопочуття або поведінки.
Далі. Вестибулярний апарат сприймає вібрацію та інфразвук. Філогенетично – це сигнали тривоги. Тому досить багато людей реагують на низькочастотну вібрацію у метро, коливання висотних будівель тощо.
Завдяки наявності кристалів заліза вестибулярний орган також дуже чутливий до електромагнітних подразників. Саме тому ми відчуваємо магнітні бурі, грози, реагуємо на мобільні телефони. Так інструментально зафіксовано, що 15-20-хвилинна розмова мобільним телефоном викликає помітне погіршення функції ураженого вестибулярного аналізатора.
Метаболічний датчик – це теж функція присінка. Оскільки чутливість S-H груп, які зумовлюють жорсткість кіноциліїв сенсорних клітин, є на декілька порядків вищою, саме вестибулярний аналізатор першим реагує на зміни метаболізму. Це пояснює високу поширеність головокружіння при ендокринологічній та соматичній патології.
Наступна особливість вестибулярного аналізатора – це його тісна взаємодія одразу із трьома іншими сенсорними системами: зоровою, слуховою та пропріоцептивною. Разом вони формують сенсорну тетраду, яка і забезпечує сприйняття простору, отримуючи сигнали від всіх названих органів чуття. Наступний дослід показує, що патологія вестибулярного аналізатора виникає при дисбалансі сенсорної інформації не тільки від власної, але і від суміжних чутливих систем (зорової, слухової, пропріоцептивної). Студентам давали носити «неправильні» окуляри, тобто окуляри, які не відповідали їх зору. Через годину виявилось, що рівень збудження зорових ядер не змінився, проте присінкові ядра стали перезбудженими. Тобто неправильний сигнал від зорової системи викликав патологічні зміни в вестибулярній.
Унікальність вестибулярного аналізатора є також у його множинному представництві на рівні кори головного мозку. Одразу чотири зони кори сприймають та аналізують вестибулярні сигнали. Крім власне присінкової кіркової проекції вестибулярний аналізатор пов’язаний із сомато-сенсорною, зоровою та слуховою корою. Це надає можливість сприймати глибину простору, оцінювати відстань та напрямок.
Таким чином, саме вестибулярний аналізатор формує для нас цілісну систему координат. Тому порушення на будь-якому із його відділів здатне викликати головокружіння та запаморочення.
На відміну від інших чутливих систем, вестибулярний аналізатор має найтісніші зв’язки з виконавчими системами. Вони забезпечені одразу декількома проекціями: окрім кіркової є ще вестибуло-моторна, вестибуло-вегетативна та вестибуло-лімбічна. Причому для цілої низки рефлексів ці зв’язки дуже жорстко детерміновані. Наприклад, – ноцицептивні (захисні) рефлекси. Корнеальний рефлекс – відхилення при наближенні до ока – порушений у людей, які мають присінкові розлади.
Важлива особливість вестибулярного аналізатора – розташування його ядер у стовбурі мозку, що зумовлює вплив на вегетативні центри життєзабезпечення (ЧСС, АТ, дихання). Саме в довгастому мозку знаходиться «комп’ютер», який перерозподіляє кров при зміні положення тіла (вставанні, сіданні, ляганні), забезпечує сталість та адекватність АТ та кровопостачання головного мозку.
Враховуючи такі надтісні зв’язки вестибулярного аналізатора із іншими системами організму, для дифдіагностики потрібні методи з високим (понад 90%) рівнем чутливості та специфічності. При формуванні Протоколу перевагу було віддано простим у виконанні методам, що потребують мінімум інструментів та можуть бути виконані за будь-яких умов. Ті методи, що не відповідають вимогам часу, були замінені на більш чутливі або специфічні. Так, тест Ромберга має низьку чутливість (близько 40%), тому йому на заміну була запропонована та протестована 20-бальна шкала експрес-оцінки координації рухів (батарея тестів). Цей набір проб завдяки високій специфічності та чутливості рекомендований до широкого розповсюдження серед медичної спільноти.
Виходячи з концепції присінка, його потрібно досліджувати у всіх названих проекціях.
Серед методів дослідження кіркової проекції особливої уваги заслуговує метод присінкових викликаних потенціалів (ПВП), який був незалежно розроблений спочатку киянами (K.F. Trinus, 1984), а потім незалежно американцями (R. Kast, J.E. Lankford, 1986) та німцями (C.F. Claussen et al., 1993). Суть методу полягає в комп’ютерному топографічному аналізі ЕЕГ на тлі стимуляції присінка. Якщо давати стимули та точно в момент подачі стимулу запам’ятовувати ЕЕГ, можна виділити з фонових шумів ЦНС сигнал, який є відображенням проходження збудження від вестибулярних рецепторів до кори головного мозку.
Аналізуючи моторну проекцію присінка, професор Клаус-Френц Клауссен (Німеччина) встановив, що проба Унтербергера-Фукуди значно чутливіша за пробу Ромберга. На її основі він розробив метод краніокорпографії (ККГ). Проба Унтербергера полягає в крокуванні на місці протягом однієї хвилини. Клауссен робив цю пробу з використанням параболічного люстра та фотоапарата в повній темряві. Професор К.Ф. Трінус і колеги використали комп’ютер із відеокамерою, а пізніше приєднали до неї ще й окуляри для відеоністагмографії. Результат перевершив очікування: комбінація двох методів мала чутливість понад 95% та дозволяла значно покращити розуміння локалізації патології та ведення пацієнта. Наприклад, молода дівчина зі скаргами на запаморочення при виконанні проби Уемури (стояння на одній нозі з заплющеними очима) демонструє приведення правого ока при ставанні на ліву ногу. Це може відбуватись тому, що команда підняти ногу передається через кортикопірамідний шлях, стабілізація постави – через кірково-руброспинальний. Але червоне ядро у верхньому перетині варолієвого моста лежить поруч із окуломоторним ядром. Отже, патологічний процес знаходиться у верхній частині мосту між червоним та окуломоторним ядрами. Магнітно-резонансна томографія органічної патології не виявила. Отже, у пацієнтки була діагностована чиста функціональна недостатність латерального гальмування – перехід збудження червоного ядра на окуломоторне.
Підбір спеціальних вправ дав змогу упродовж місяця значно покращити стан хворої.
При виборі лікування важливо пам’ятати – і це відображено в Потоколі, – що в МКХ‑10 присутні дві одиниці – запаморочення та головокружіння. Запамороченням (dizziness, – R42) називають відчуття порушеного сприйняття простору та руху. Головокружіння (vertigo, – H81) – це відчуття неіснуючого руху в будь-якому напрямку або кружіння (як після каруселі). Для дифдіагностики головокружіння та запаморочення важливим є питання, чи може хворий вказати напрямок і швидкість руху, який він відчуває. Якщо може – це вказує на головокружіння, якщо ні – на запаморочення. На жаль, достовірність цього підходу є дещо схематичною. Адже при класичному та вкрай поширеному вестибулярному розладі – захитуванні – хворий не може вказати напрямок руху. Але його стан – це різновид головокружіння, оскільки має саме вестибулярну природу.
Практичний досвід і наявні докази свідчать про те, що при запамороченні найбільш ефективними є ноотропні засоби. В першу чергу – рацетами, серед яких найпотужнішим є прамірацетам. В США саме прамірацетам є найбільш популярним ноотропом. Препарат відновлює основний ацетилхолінергічний (АХ) шлях нейротрансмісії та нормальну рециркуляцію холін-ацетилхолін в синапсах. Субстрати для синтезу АХ – донатори холіну, – такі як GABA, цитіколін, або бобові культури, застосовані окремо, не є достатньо ефективними. Їх потрібно поєднувати із прамірацетамом, який на рівні синапсу відновлює процес: синтез АХ – вивільнення АХ – зворотне захоплення холіну – синтез АХ.
Окрім дії на запаморочення, прамірацетам має нейропротекторні властивості, відновлює всі види пам’яті та має потужний антидепресивний ефект. На відміну від пірацетаму та інших ноотропних препаратів, прамірацетам не впливає на артеріальний тиск, не метаболізується в печінці і не взаємодіє з іншими препаратами. В ЄС та в Україні доступним прамірацетамом є Прамістар.
При лікуванні головокружіння та запаморочення доцільно призначати присінкові блокатори, серед яких, за даними доказової медицини, найбільш ефективною є фіксована низькодозова комбінація цинаризину 20 мг і дименгідринату 40 мг – Арлеверт® виробництва Hennig Arzneimittel GmbH (Німеччина).
Згідно із Протоколом лікування Арлеверт® призначається до моменту повного припинення головокружіння плюс ще 3-4 тижні для закріплення ефекту.
Стосовно ефективності інших препаратів від вестибулярних порушень, у тому числі хвороби Мен’єра (ХМ), на 43-th NES Congress був представлений цікавий доклад від професора Anirban Biswas (Анірбан Бісвас). Як відомо, в основі ХМ лежить водянка лабіринту внутрішнього вуха (або через гіперпродукцію, або через утруднений відток ендолімфи), а провідними проявами є епізоди головокружіння, зниження слуху і шум у вухах. В лікуванні будь-якого набряку або накопичення рідини найбільш логічним є застосування діуретиків. Ці препарати широко і успішно призначалися пацієнтам з ХМ в 1980-х і 1990-х роках, проте пізніше (в деяких країнах) були невиправдано витіснені бетагістином. Кочрейнівський метааналіз, проведений у 2006 р., дійшов висновку про відсутність достатньої кількості доказів щодо ефективності діуретиків при ХМ, що пов’язано з недоліками дизайну досліджень або відсутністю рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень. На переконання А. Бісваса, ця інформація була невірно інтерпретована і неетично застосована фармацевтичними компаніями, які займаються маркетингом препаратів бетагістину. Таким чином, необхідний більш ґрунтовний аналіз цієї «пропаганди». Адже на відміну від діуретиків, ефекти яких при ХМ патогенетично зрозумілі, механізм дії бетагістину, а саме підвищення кровопостачання stria vascularis з подальшим зниженням надмірної секреції ендолімфи – є менш переконливим. Крім того, ще в 1985 р. Arrang і співавт. встановили, що ця функція Н1-гістамінових рецепторів (збільшення кровотоку) досягається лише при концентраціях бетагістину, які в 100 разів вищі за середньотерапевтичну.
Пізніше в багатьох дослідженнях було продемонстровано, що бетагістин не є більш ефективним порівняно з іншими вестибулярними седативними засобами при ХМ. Так, за результатами дослідження Circk і співавт., фіксована комбінація цинаризину і дименгідринату значно ефективніша за бетагістин у пацієнтів з ХМ.
А. Бісвас, який протягом останніх 25 років займався невроотологічною практикою, відмітив кращі результати застосування діуретиків в лікуванні ХМ порівняно з бетагістином. Відповідно, не було підстав для надання переваги бетагістину над діуретиками у більшості пацієнтів. На підтвердження цієї концепції професор представив результати власного дослідження, в якому протягом 11 років спостерігали за 703 пацієнтами віком від 22 до 71 року, що страждали на односторонню ХМ. Згідно з отриманими даними терапія ацетазоламідом в поєднанні з однією з комбінацій (гідрохлортіазид/амілорид або фуросемід/спіронолактон) через 3 міс дозволила значно зменшити симптоми (частоту і інтенсивність нападів) у 91% хворих, що супроводжувалося покращенням якості життя у 85% пацієнтів.
У цьому контексті досить показовими є результати нещодавно опублікованого дослідження Adrion і співавт. (2016). Пацієнти у віці 21-80 років (в середньому 56 років), які спостерігались у 14 спеціалізованих клінічних центрах Німеччини з приводу одно- або двосторонньої ХМ, протягом 9 міс отримували плацебо (n=74), низьку (2×24 мг/добу; n=73) або високу (3×48 мг/добу; n=74) дозу бетагістину. Аналіз показав, що за первинною кінцевою точкою – частотою нападів ХМ – групи плацебо та бетагістину статистично не відрізнялись.
Якщо доказова база діуретиків при вестибулярних порушеннях має певні недоліки, використання фіксованої комбінації цинаризину і дименгідринату у пацієнтів з головокружінням різної етіології з позицій доказової медицини є повністю обґрунтованим. Використання Арлеверт® в якості першої лінії терапії головокружіння та запаморочення рекомендоване затвердженим Протоколом.
Два активних компоненти препарату діють на рівні різних анатомічних структур, залучених до формування почуття головокружіння. Цинаризин – селективний антагоніст кальцієвих каналів, який обмежує надходження кальцію в сенсорні клітини лабіринту, пригнічуючи надлишкову збудливість вестибулярного органу. Також цинаризин є слабким блокатором гістамінових рецепторів H1 і холінергічних мускаринових рецепторів нейронів вестибулярних і вегетативних ядер стовбура мозку, що пояснює його центральну дію і протиблювотний ефект (Z. Cirek et al., 2010). Дименгідринат – антигістамінний агент з антихолінергічними властивостями, який проникає через гематоенцефалічний бар’єр і діє на структури стовбура мозку: блокує холінорецептори, пригнічуючи передачу сигналів у вестибулярних і вегетативних ядрах, що проявляється протиблювотною дією і зменшенням почуття головокружіння та запаморочення (D. Schremmer et al., 1999; Z. Cireketal., 2005). Синергія ефектів цинаризину і дименгідринату пояснює значно вищу клінічну ефективність та безпечність препарату Арлеверт® порівняно з монотерапією кожним із компонентів у 2,5 разів вищими дозами.
Програма клінічного вивчення ефективності та безпеки препарату Арлеверт® включала серію досліджень за участі понад 800 пацієнтів, у яких були діагностовані різні типи головокружіння: центральне, периферичне, а також поєднаного походження. За дизайном всі дослідження були рандомізованими подвійними сліпими з активним або плацебо-контролем, що відповідає вимогам Належної клінічної практики (GCP) і рівню доказів А. У більшості досліджень первинним результатом було покращення за шкалою симптомів, в яку включали такі прояви, як нестабільність при стоянні і ходьбі, помилкове відчуття обертання або переміщення в просторі, схильність до падінь, запаморочення, а також вплив різних тригерних факторів: зміни пози, вставання, руху голови, поїздки в транспорті. Кожен із симптомів оцінювали за 10-бальною візуальною шкалою, після чого виводили загальний бал. В якості вторинних критеріїв ефективності терапії оцінювали динаміку ністагму, результати вестибулоспинальних, вестибулоокулярних проб, покращення супутніх симптомів. Результати аналізу щодо усунення симптомів головокружіння на 4-му тижні терапії представлені на рисунку. Арлеверт® був у 2,4 рази ефективніший за бетагістин, а також більш ефективний, ніж дименгідринат і цинаризин, що застосовувались окремо.
Таким чином, Арлеверт® є препаратом першої лінії терапії головокружіння як центрального, так і периферичного ґенезу. Висока ефективність препарату обумовлена подвійним механізмом і синергічною дією цинаризину і дименгідринату. За ефективністю Арлеверт® достовірно, до 2,4 разів перевершує альтернативні препарати, включаючи бетагістин. Важливими перевагами Арлеверт® є швидкий початок дії, усунення супутніх вегетативних симптомів (нудоти, блювання) і хороша переносимість.
Підготував Олексій Терещенко
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 2 (37), червень 2016 р.