4 липня, 2016
Системний червоний вовчак: клінічно значущі аспекти
Лікування
О.Б. ЯременкоВ арсеналі ревматолога для лікування пацієнтів з СЧВ наявні як традиційні препарати – глюкокортикоїди (ГК), нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), амінохінолінові похідні та цитостатики (метотрексат, циклофосфамід, азатіоприн, мікофенолату мофетил), так і сучасні імунобіологічні агенти (белімумаб, ритуксимаб).
У 2014 р. розроблено стратегію «цільової» терапії СЧВ, яка спрямована на досягнення клініко-лабораторної ремісії захворювання, попередження ушкодження життєво важливих органів та підвищення якості життя хворих (R.F. van Vollenhoven et al., 2014) (табл. 1).
ГК призначають майже усім хворим з СЧВ. Однак не існує стандартів для дозування, шляху введення, тривалості терапії та схем відміни. Найбільше клінічне значення мають ГК короткої дії, а саме преднізолон і метилпреднізолон. Дозування ГК залежно від основних клінічних проявів СЧВ наведено в таблиці 2.
Пульс-терапія (ПТ) ГК показана при активному люпус-нефриті, гематологічних кризах і гострих нейропсихіатричних порушеннях з подальшим переходом на пероральний прийом ГК в дозі 1 мг/кг/добу. Класичною методикою ПТ є внутрішньовенне введення метилпреднізолону у дозі 15-20 мг/кг/добу протягом 35-45 хв щодня протягом 3 днів. Однією з переваг ПТ є можливість швидшого переходу на підтримувальну дозу ГК.
Незважаючи на ефективність застосування ГК у пацієнтів з СЧВ, більшість когортних досліджень продемонстрували дозозалежний взаємозв’язок між прийомом ГК і розвитком ушкоджень з найчастішим залученням м’язів, серцево-судинної системи і органа зору, а також інфекційних ускладнень. На цей час у клінічній практиці рекомендується інтенсифікація базисної терапії (цитостатики, імунобіологічні препарати) для максимально можливої мінімізації дози ГК. При тривалому прийомі ГК необхідно контролювати та проводити профілактику остеопорозу, цукрового діабету, гіперліпідемії, АГ, уражень ШКТ, катаракти та глаукоми.
НПЗП успішно використовують у пацієнтів з СЧВ для лікування уражень опорно-рухового апарату, лихоманки та серозитів. Застосування НПЗП потрібно обмежувати у хворих з вторинним АФЛС у зв’язку з підвищеним ризиком розвитку тромбозів.
Амінохінолінові похідні (гідроксихлорохін, делагіл) ефективні щодо «малих проявів» СЧВ, включаючи конституційні симптоми, дерматит, артрит і плеврит. Позитивний вплив гідроксихлорохіну на адгезію та агрегацію тромбоцитів, покращення ліпідного та глікемічного профілю знижує серцево-судинні ризики у пацієнтів із СЧВ. Додавання гідроксихлорохіну до імуносупресивної терапії хворих з люпус-нефритом збільшує показник виживання і покращує прогноз перебігу захворювання (S.K. Shinjo et al., 2010). У хворих з АФЛС використання гідроксихлорохіну зменшує кількість тромботичних подій. За даними клінічних досліджень останніх років, прийом гідроксихлорохіну під час вагітності не підвищує ризик розвитку вроджених вад, перинатальної смертності, спонтанних абортів і недоношеності, тому вагітність не є показанням для відміни цього препарату. Зважаючи на вищезгадане, усім пацієнтам з СЧВ за відсутності протипоказань (підвищена чутливість до похідних 4-амінохіноліну та наявність макулопатії) рекомендується прийом гідроксихлорохіну в дозі 200 мг 2 рази на добу безперервно. Основними побічними ефектами амінохінолінових похідних є офтальмологічні прояви:
– Ретинопатія зі зміною пігментації та дефектами поля зору. На ранній стадії вона зворотна після відміни препарату. Якщо гідроксихлорохін вчасно не відмінити, існує ризик прогресування ретинопатії навіть після відміни препарату. Ураження сітківки можуть бути спочатку безсимптомними або у пацієнтів може бути парацентральна, перицентральна або минуща скотома.
– Ураження рогівки, у тому числі набряк і помутніння. Вони можуть бути або безсимптомними, або спричиняти такі порушення, як ореоли, неясність зору або фотофобію.
Ці зміни можуть бути тимчасовими або зворотними після припинення лікування.
– Неясність зору може бути спричинена порушенням акомодації, що залежить від дози препарату і є зворотним процесом.
– До призначення амінохінолінових похідних та в процесі лікування (1 раз на рік) рекомендована консультація офтальмолога з обов’язковим проведенням фундоскопії. Іншим поширеним побічним проявом під час прийому амінохінолінових похідних є зміна кольору шкіри та слизових оболонок з появою сірих або синіх плям, які являють собою депозити препарату. Ці зміни зазвичай швидко минають після припинення лікування.
Показаннями до призначення цитостатиків у пацієнтів з СЧВ є прогресуючий перебіг, висока активність захворювання та ураження життєво важливих органів (табл. 3).
Призначення цитостатиків потребує безперервного контролю основних клініко-лабораторних показників (кожні 2 тиж), при досягненні ефекту і призначенні підтримувальної терапії – 1 раз на 2 міс. Варто пам’ятати про можливу несприятливу взаємодію препаратів, тому слід уникати одночасного прийому АЗ і алопуринолу, МТ і бісептолу, ЦсА та інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ).
Протягом останніх років міжнародними медичними товариствами досить чітко регламентовано лікування люпус-нефриту та нейро-люпусу.
Лікування люпус-нефриту залежить від морфологічного класу (табл. 4) і передбачає індукцію ремісії та підтримувальну терапію (рис. 1, 2). Згідно зі спільними рекомендаціми Європейської протиревматичної ліги, Європейської асоціації нирок та Європейської асоціації діалізу і трансплантації (EULAR/ERA-EDTA) 2012 р. лікування люпус-нефриту спрямоване на досягнення повної або часткової ремісії протягом 6-12 міс. Повна ремісія включає зменшення добової протеїнурії <0,5-1 г та нормалізацію ниркової функції або досягнення ±10% ШКФ. Часткова ниркова відповідь визначається при зменшенні протеїнурії на 50% до субнефротичного рівня та нормалізацію ниркової функції або досягнення ±10% ШКФ.
Пацієнтам із люпус-нефритом з сироватковим рівнем ліпопротеїнів низької щільності ≥100 мг/дл рекомендовано призначення статинів. Як додаток до основної терапії за наявності нефротичного синдрому та рівня альбуміну сироватки крові >20 г/л, особливо у хворих, позитивних за антифосфоліпідними АТ (АФЛ АТ), застосовують антикоагулянтні препарати. Усім пацієнтам з люпус-нефритом з позитивними АФЛ АТ для профілактики тромбоутворення рекомендовано постійний прийом ацетилсаліцилової кислоти (G.К. Bertsias et al., 2012).
Для лікування шкірних проявів СЧВ, окрім традиційних препаратів, можливе застосування локальної терапії інгібіторами кальциневрину (пімекролімус, такролімус), дія яких спрямована на інгібування активації Т-клітин, а ефективність продемонстрована в декількох рандомізованих клінічних дослідженнях – РКД (А. Kuhn et al., 2011).
Сучасні досягнення в розумінні патогенезу СЧВ сприяли формуванню нової терапевтичної тактики, яка припускає можливість використання імунобіологічних препаратів. Імунобіологічні агенти – медичні препарати, мішенями для яких є ключові прозапальні цитокіни, їх рецептори й імунокомпетентні клітини. Важливою перевагою імунобіологічних агентів є їх безпека при введенні людині і висока специфічність, що забезпечує селективність впливу на конкретні ланки імунопатогенезу при мінімальному впливі на нормальні механізми функціонування імунної системи. Останнє є надзвичайно важливим з точки зору значного зниження ризику розвитку генералізованої імуносупресії, типової для цитотоксичних базисних препаратів і ГК.
Першим імунобіологічним препаратом, який почали використовувати для лікування СЧВ, був ритуксимаб. Цей препарат являє собою химерні анти-СD20 моноклональні антитіла, які зв’язуються з антигеном СD20 на поверхні В-клітин, що призводить до виснаження популяції В-клітин у периферичній крові. Ритуксимаб продемонстрував ефективність у пацієнтів з рефрактерним перебігом СЧВ за даними обсерваційних досліджень та опису серії випадків. Проте у двох РКД щодо використання ритуксимабу у хворих з активним СЧВ без ураження нирок (EXPLORER) та з люпус-нефритом (LUNAR) отримано негативні результати (J.T. Merrill et al., 2010; B.H. Rovin et al., 2012). Подальші дослідження з вивчення ефективності ритуксимабу у пацієнтів з рефрактерним люпус-нефритом, включаючи режим без застосування ГК, тривають.
Перспективним напрямом у лікуванні СЧВ став синтез препарату белімумаб, що блокує стимулятор В-лімфоцитів (BLyS), який є важливим компонентом цитокінової регуляції функції, диференціації та проліферації В-лімфоцитів і призводить до пригнічення властивої СЧВ В-клітинної гіперреактивності, зокрема синтезу аутоантитіл. У двох РКД ІІІ фази (BLISS-52 і BLISS-76) белімумаб достовірно зменшував індекси SELENA-SLEDAI та BILAG на 52 тижні спостереження порівняно з вихідними показниками, мав задовільний профіль безпеки та давав змогу знизити дозу ГК <7,5 мг/добу (R.F. van Vollenhoven et al., 2010). У 2011 р. Управління з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA), а згодом і Європейська фармацевтична агенція (EMEA) дали дозвіл на використання белімумабу для лікування пацієнтів із СЧВ. Показаннями до застосування белімумабу при СЧВ є помірна/висока активність, наявність виражених серологічних порушень (позитивні результати визначення АТ до нДНК і низький рівень комплементу), ураження шкіри, слизових оболонок, наявність суглобового синдрому та недостатня ефективність попередньої стандартної терапії (потреба в прийомі високої дози ГК). Белімумаб призначають шляхом внутрішньовенних інфузій, тривалість введення становить 1 год. Схема лікування: 10 мг/кг на 0-14-28-й день, потім кожні 4 тижні протягом року. На фармакокінетику препарату не впливає супутня терапія НПЗП, гідроксихлорохіном, ГК, МТ, АЗ і ММФ. Впровадження белімумабу в клінічну практику є важливим кроком в удосконаленні фармакотерапії СЧВ.
Абатацепт, тоцилізумаб та інгібітори фактора некрозу пухлин α не продемонстрували вираженої клінічної ефективності у пацієнтів з СЧВ. На стадії досліджень перебувають епратузумаб (гуманізовані IgG1 анти-CD22 моноклональні АТ), ронталізумаб і сифалімумаб (моноклональні АТ до інтерферону-α), інгібітори Toll-подібних рецепторів, комплементу тощо.
У клінічній практиці питання щодо призначення імунобіологічної терапії СЧВ варто розглядати у разі неефективності традиційних препаратів, неможливості зниження дози ГК, непереносимості традиційних препаратів, наявності протипоказань до їх призначення (прийом антикоагулянтів і протиепілептичних препаратів) та планування вагітності.
Лікування СЧВ під час вагітності
До препаратів, які можна призначати під час вагітності, належать гідроксихлорохін, низькі дози ГК, НПЗП, АЗ та інгібітори кальциневрину. НПЗП не застосовують у третьому триместрі вагітності у зв’язку з ризиком передчасного закриття артеріального протоку. Прийом високих доз ГК під час вагітності збільшує ризик розвитку АГ та цукрового діабету. ММФ, ЦФ, МТ, варфарин, інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ через високий ризик тератогенного ефекту під час вагітності протипоказані. Для лікування АГ у період вагітності рекомендовані лабеталол, ніфедипін, гідралазин та метилдопа (A. Lateef, M. Petri, 2013). Пацієнтам з люпус-нефритом, які перебувають на підтримувальній терапії ММФ, необхідно за 3 міс до планування вагітності перейти на прийом АЗ. Під час вагітності прийом ацетилсаліцилової кислоти (АСК) знижує ризик розвитку прееклампсії (G.К. Bertsias et al., 2012) та рекомендований усім хворим з СЧВ, у яких виявляють АФЛ АТ, незважаючи на відсутність в анамнезі тромбозів чи акушерської патології (табл. 6).
Виникнення тяжкого загострення СЧВ під час вагітності, наприклад розвиток люпус-нефриту, тромбоцитопенії та ураження ЦНС, потребує призначення ПТ ГК та АЗ в дозі 2 мг/кг/добу.