31 травня, 2016
Инновационные подходы в терапии ревматологических заболеваний: направления и методы
24-25 марта в Киеве проходила научно-практическая конференция «Обоснования
и направления инновационной терапии в ревматологии». В фокусе внимания
выступающих и гостей оказались следующие темы: гармонизация национальных
стандартов диагностики и лечения ревматологических заболеваний, успехи,
достигнутые отраслью за последние годы во всем мире, клинические вопросы
применения современных методов терапии на практике. В рамках мероприятия были проведены круглые столы, секционные заседания, интерактивные мастер-классы, состоялась также междисциплинарная панельная дискуссия.
В целом круг научно-клинических тем конференции был чрезвычайно широким. Рассматривались актуальные вопросы диагностики и терапии как наиболее распространенных в ревматологии состояний, так и достаточно редких заболеваний. Об эффективности обеспечения ремиссии и приверженности пациентов к терапии ревматоидного артрита (РА) рассказал вице-президент НАМН Украины, президент Ассоциации ревматологов Украины, академик НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Коваленко.
– Всемирная организация здравоохранения относит плохую приверженность к терапии к основным причинам неоптимального клинического ответа в лечении хронических заболеваний. Согласно данным статистики, около 50% пациентов с хронической патологией не придерживаются назначенной им схемы лечения. Результатами такого безответственного поведения больного становятся усугубление симптоматики и прогрессирование болезни, ухудшение прогноза заболевания, снижение качества жизни, увеличение затрат на систему здравоохранения. Методы оценки уровня комплайенса пациента можно разделить на субъективные (самоотчет пациента, определение врачом), объективные прямые (определение концентрации препаратов или их метаболитов в биологических средах организма) и объективные непрямые (учет аптечных рецептов, подсчет таблеток/флаконов, электронный мониторинг, анкетирование). Основными опросниками, используемыми для оценки приверженности к лечению, сегодня являются: шкала Morisky (Morisky Medication Adherence Scale – MMAS), шкала отчетов MARS (Medication Adherence Report Scale), опросник представлений о медикаментах (Beliefs about Medicines Questionnaire – BMQ). При этом единственным валидизированным специально для ревматологии является опросник CQR (Compliance Questionnaire Rheumatology). К основным предикторам низкого комплайенса пациента относятся: недостатки системы здравоохранения (неадекватный мониторинг, плохой уровень взаимодействия «врач – пациент», недоступность лечебных учреждений и/или медикаментов, высокая стоимость лечения); особенности лечения (сложность терапевтических схем, побочные эффекты, асимптомное течение заболевания); личностные особенности пациента (психологические проблемы, в т. ч. депрессия, когнитивные нарушения, отсутствие физической возможности получать лечение, неверие в результат, непонимание сути болезни). Согласно результатам исследования D. Chocuette (2011), ≥50% больных РА, которым была назначена биологическая терапия, не покупали либо не принимали препараты. При этом до 72% пациентов называют причиной несоблюдения схемы терапии побочные эффекты на фоне приема назначенных медикаментов.
Стратегия повышения приверженности к лечению должна состоять из таких этапов:
• организация обучающих мероприятий для больного и членов его семьи;
• упрощение режима приема препаратов, использование специальных коробочек для медикаментов, различных способов напоминания;
• оптимизация графика посещений врача;
• совершенствование коммуникации между врачом и пациентом.
Это достаточно усредненные меры, однако, учитывая длительность и характеристики применяемых медикаментов, в повышении комплайенса пациентов с РА существует ряд особенностей. Так, для улучшения приверженности к терапии метотрексатом (МТ) целесообразно следующее:
• дополнительный прием фолатов;
• применение антиэметиков (с целью уменьшения проявлений тошноты и рвоты, индуцированных МТ);
• снижение дозы МТ или перерывы в схемах приема (при наличии клинической возможности);
• смена пероральной формы МТ на парентеральную;
• переход на другой базисный противоревматический препарат;
• биологическая монотерапия.
Назначая терапию пациенту с РА, важно помнить, что, согласно рекомендациям ACR/EULAR (2014), ревматолог должен учитывать мнение больного при определении цели и стратегии лечения для достижения ремиссии. При этом приверженность к терапии зависит от степени информированности пациента о заболевании, а также от уровня взаимодействия между врачом и больным.
Тема рациональной фармакотерапии ревматических заболеваний, в частности применение болезнь-модифицирующих генно-инженерных биологических препаратов, была поднята в докладе профессора кафедры терапии и ревматологии Национальной медицинской академии последипломного образования (НМАПО) им. П. Л. Шупика (г. Киев), вице-президента Ассоциации ревматологов Украины, доктора медицинских наук, профессора Неонилы Михайловны Шубы.
– Активное внедрение в повседневную практику украинских ревматологов биологических препаратов способствует достижению контроля течения аутоиммунных воспалительных процессов, снижению уровня инвалидизации больных, что в конечном итоге является целью терапевтической стратегии. В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что раннее назначение базисной терапии при РА позволяет взять под контроль активность воспалительного процесса и замедлить структурное повреждение суставных тканей (костей, хряща, сухожильно-связочного аппарата).
В последнее десятилетие широко используется новый класс иммуносупрессивных медикаментозных средств – биологических препаратов, воздействующих на основные механизмы развития РА. Термин «биологические препараты» применяется по отношению к лекарственным средствам, производимым с использованием биотехнологий и осуществляющим целенаправленное блокирование ключевых звеньев воспалительного процесса с помощью специфических антител к конкретным цитокинам, а также другим биологически активным молекулам.
Биологические препараты воздействуют на следующие мишени:
• цитокины (фактор некроза опухоли (ФНО) – этанерцепт, адалимумаб и др.; интерлейкин (ИЛ)-6 – тоцилизумаб);
• В-лимфоциты (ритуксимаб) и Т-лимфоциты (абатацепт);
• пути передачи сигналов JAK-STAT (тофацитиниб).
Клинические исследования последних лет показывают, что систематическое применение блокаторов ФНО позволяет достигать ремиссии РА в 20-50% случаев. При этом по эффективности новые биологические агенты, воздействующие на ИЛ‑6 (тоцилизумаб), достоверно не уступают блокаторам ФНО, а в случае терапии РА – потенциально их превосходят.
Несмотря на достаточно успешное применение биологических препаратов в клинической практике, к сожалению, достичь стойкой ремиссии удается далеко не во всех случаях. Одной из причин этого в разрезе биологических препаратов является наличие нейтрализующих антител, обусловливающих снижение уровня препарата в крови, и, как следствие, отсутствие адекватного ответа на лечение.
Основные пути повышения эффективности биологической терапии:
• увеличение дозы препарата;
• включение в терапию МТ;
• добавление в терапию глюкокортикостероидов (ГКС);
• замена иммунобиологического препарата (преимущественно с пересмотром мишени влияния).
Вопросам современной фармакотерапии остеоартрита (ОА) уделил внимание заведующий кафедрой внутренней медицины стоматологического факультета Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Олег Борисович Яременко.
– Современная фармакотерапия любого заболевания должна базироваться на принципах доказательной медицины. ОА не является исключением, поэтому крайне важным для каждого ревматолога является знание алгоритмов терапии, приведенных в действующих рекомендациях, а также понимание цели назначения того или иного препарата. В европейском согласительном документе по лечению ОА ESCEO (2014) настоятельно рекомендуется использовать несколько терапевтических стратегий, включая нефармакологические и медикаментозные методы. В первом случае имеются в виду снижение массы тела, увеличение физической нагрузки, применение коленных шин и стелек, теплолечение, мануальная терапия, тракционная терапия, иглоукалывание, TENS (чрескожная электронная стимуляция нервов). Базовый уровень терапии ОА с помощью лекарственных препаратов предполагает изолированное либо комбинированное лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), парацетамолом и средствами т. н. группы SYSADOA (Symptomatic Slow-Acting Drugs in Osteoarthritis – симптоматические медленно действующие лекарственные средства против ОА), а также применение местных НПВП и/или капсаицина местно при недостаточной эффективности пероральной терапии.
К группе SYSADOA относятся хондроитинсульфат (ХС) и глюкозамина сульфат (ГС), применяемые как по отдельности, так и в виде комплексной терапии. Эффективность этих препаратов доказана многими клиническими исследованиями, однако некоторыми практикующими врачами и пациентами она все еще ставится под сомнение. Между тем в исследовании M. C. Hochberg и соавт. (2015) изучалась эффективность комплекса ХС + глюкозамина гидрохлорид (ГГ) при ОА коленных суставов 2-3 рентгенологической стадии, сопровождающемся умеренной или сильной болью. Исследование было проведено с участием 606 больных из Франции, Германии, Польши и Испании. Как показали результаты, комплекс ХС + ГГ при сравнении с целекоксибом имел сопоставимую эффективность в отношении уменьшения боли, скованности, функциональных ограничений, отечности и выпота в сустав на протяжении 6 мес лечения. По истечении этого срока критериям ответа на лечение по шкале OMERACT-OARSI соответствовали 79,7% больных в группе комбинированной терапии и 79,2% – в группе целекоксиба. В исследовании J. R. Provenza и соавт. (2015) была изучена эффективность разных комбинаций ХС, ГГ и ГС в различных дозах, режимах и лекарственных формах с участием 1120 больных с ОА коленного сустава 2-3 рентгенологической стадии. Результаты исследования продемонстрировали, что ГС/ХС и ГГ/ХС обеспечивают высокую клиническую эффективность при ОА коленного сустава независимо от разделения суточной дозы (суммарная суточная доза ХС 1200 мг, ГС и ГГ – 1500 мг) и используемой лекарственной формы (капсулы или саше).
Оценивая результаты терапии ОА, важно помнить не только о клинической динамике, но и прогрессе в соответствии с показателями методов визуализации. Так, в исследовании J. Martel-Pelletier (2015), по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), у больных ОА коленного сустава, принимавших ГС и ХС, через 24 мес наблюдалось уменьшение потери объема хряща в отдельных участках. Это регистрировалось как на фоне приема аналгетиков/НПВП, так и без них. Полученные данные свидетельствуют о болезнь-модифицирующих возможностях терапии препаратами SYSADOA, которые трудно или невозможно обнаружить методом рентгенографии.
Переходя к вопросу применения парацетамола в лечении ОА, хочется напомнить, что золотым стандартом длительной терапии ревматических заболеваний этот препарат стал благодаря не столько своей эффективности, сколько возможности приобрести его без рецепта в европейских странах и США и относительной безопасности применения, которая, впрочем, в последние годы ставится под сомнение. Согласно данным плацебо-контролируемого исследования G. C. Machado и соавт. (2015), парацетамол оказался неэффективным в лечении боли в нижней части спины, обеспечивал минимальный и клинически незначимый краткосрочный обезболивающий эффект у пациентов с ОА.
Таким образом, роль парацетамола в клинических руководствах по лечению ОА должна быть пересмотрена, что, вероятно, будет сделано в ближайшее время. При этом важно помнить, что консервативная терапия ОА успешна только в случае комплексного подхода, НПВП – далеко не панацея от этой болезни, а применение средств группы SYSADOA является методом терапии с доказанной эффективностью.
Об особенностях диагностики и лечения ревматической полимиалгии (РП) рассказала заведующая отделением ревматологии и внутренней патологии КБ «Феофания» ГУД (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Ирина Юрьевна Головач.
– РП представляет собой воспалительное ревматическое заболевание, которое начинается остро и сопровождается выраженными симметричными болями в области плечевого, тазового пояса и шеи, ограничением движений, значительным повышением лабораторных показателей, свидетельствующих об острой фазе воспаления, и анемией.
РП достаточно широко распространена. К примеру, в США среди лиц старше 50 лет это заболевание диагностируется у 50 человек на 100 тыс. населения, чаще всего у женщин (в соотношении примерно 2:1).
В настоящее время, к сожалению, существует неопределенность в диагностике РП. Этиология заболевания неизвестна, тип наследования – полигенный, в последние годы широко обсуждается роль вирусной инфекции в развитии заболевания, однако неопровержимых доказательств этому пока нет. Существует мнение, что причинами развития РП могут быть стресс и переохлаждение. Описание патогенеза РП принято начинать с воздействия стимулирующих факторов, действующих через Тoll-подобные рецепторы. Активация последних приводит к усилению активности дендритных клеток и моноцитов, в результате чего повышается выработка таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ‑1, ИЛ‑6, ИЛ‑8, ФНО и др., обусловливающих развитие системного воспаления и изменения со стороны костно-мышечной и сосудистой систем. Заболевание, как правило, начинается остро и неожиданно. Больной ложится спать, чувствуя себя вполне здоровым человеком, а утром не может встать с постели из-за выраженной боли и скованности. Наиболее характерным проявлением РП является синдром поражения опорно-двигательного аппарата: боль и скованность в проксимальных отделах конечностей. В 100% случаев поражения симметричны. Постоянные боли режущего, тянущего, рвущего характера резко усиливаются при движении. Характерна утренняя скованность.
Лабораторные феномены РП:
• повышение СОЭ (>50 мм/ч) и СРБ;
• анемия (нормохромная, нормоцитарная – т. н. анемия хронических заболеванияй);
• уровни т. н. мышечных ферментов (креатинфосфокиназы, альдолазы) и миоглобина в пределах нормы;
• отрицательный результат исследования на наличие ревматоидного фактора, АЦЦП;
• негативный результат на наличие антинуклеарных антител;
• увеличение концентрации ИЛ‑6, коррелирующее с выраженностью воспаления;
• незначительное повышение печеночных проб (АлАТ, АсАТ, ГГТП).
Ультрасонография и МРТ определяют бурситы, синовиты, тендосиновиты, на позитронно-эмиссионной томографии обнаруживается субклиническое поражение крупных сосудов. В практике важно определять упрощенный индекс активности РП (SDAI PMR).
SDAI PMR = показатель визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) пациента (0-10 см) + показатель ВАШ исследователя (0-10 см) + утренняя скованность (мин) + элевация верхних конечностей (3-0) + СОЭ (мм/ч × 0,1), где 0,1 – поправочный стандартный коэффициент.
Активность РП считается низкой (ремиссия) при значении индекса <7, средней – от 7 до 17, высокой – >17.
Практическому врачу следует помнить, что перед постановкой диагноза РП необходимо исключить ряд заболеваний со сходной симптоматикой, таких как паранеопластический синдром, миеломная болезнь, РА, дерматомиозит/полимиозит, плечелопаточный периартрит, тендиниты мышц плеча, субакромиальный бурсит, хронические бактериальные и вирусные инфекции, ряд эндокринопатий.
Основные принципы терапии РП (EULAR/ACR, 2015):
• В качестве стартовой терапии у больных РП рекомендуется использовать ГКС вместо НПВП, за исключением возможного кратковременного применения НПВП и/или аналгетиков в случаях, когда болевой синдром ассоциирован с другой патологией (к примеру, сопутствующим ОА).
• Период лечения пациентов с РП эффективной дозой ГКС должен быть максимально коротким.
• Минимально эффективными дозами ГКС следует считать 12,5-25 мг преднизолона. Более высокие стартовые дозы препарата целесообразно назначать только пациентам с высоким риском рецидива и низким риском нежелательных явлений, в то время как для больных с сопутствующей патологией (сахарный диабет, остеопороз, глаукома и т. д.) предпочтительны более низкие дозы ГКС. В качестве стартовых настоятельно не рекомендуются дозы ГКС ≤7,5 и >30 мг/сут.
• Схемы назначения ГКС должны быть строго индивидуальными и учитывать активность заболевания, данные лабораторных исследований, а также выраженность побочных эффектов. Предложены следующие принципы снижения доз препаратов:
а) стартовое снижение: рекомендуется медленно уменьшать дозу ГКС до 10 мг/сут в пересчете на преднизолон в течение 4-8 нед;
б) терапия рецидивов: рекомендуется увеличить дозу перорального преднизолона до уровня, предшествовавшего рецидиву, и в последующем уменьшать ее постепенно (в течение 4-8 нед) до дозы, во время приема которой случился рецидив;
с) уменьшение доз во время ремиссии: после ее достижения необходимо уменьшать дозу перорального преднизолона на 1 мг каждые 4 нед на протяжении всего периода ремиссии.
• Рекомендовано рассматривать внутримышечные инъекции метилпреднизолона как альтернативу пероральным ГКС.
• Рекомендовано назначать однократный прием всей дозы ГКС. Разделять дозу препарата на несколько приемов следует в случае интенсивного болевого синдрома в ночное время суток.
• Возможно рассмотрение раннего назначения МТ в дополнение к терапии ГКС, особенно у больных с высоким риском рецидива, а также у лиц с сопутствующей патологией. МТ также может применяться у пациентов, находящихся в ремиссии, но которые, тем не менее, не демонстрируют желаемого ответа на терапию ГКС. Рекомендуемая доза МТ составляет 7,5-10 мг/нед для перорального приема.
• Не рекомендуется использование блокаторов ФНО в терапии РП, т. к. до сих пор нет достаточной доказательной базы в пользу включения их в схему терапии.
• Рекомендуется применять индивидуальную программу физических упражнений для пациентов.
• Не рекомендуется использование в терапии РП растительных препаратов. Особенно категоричны авторы документа в отношении китайских травяных препаратов Yanghe и капсул Biqi у пациентов с РП.
Важно отметить, что указанные рекомендации имеют лишь частичную доказательную базу, поэтому при лечении с РП важно ориентироваться в первую очередь на состояние пациента.
На конференции прозвучало много докладов и сообщений, посвященных по-настоящему революционным событиям в ревматологии. Это и неудивительно, поскольку сегодня в практике врачей-ревматологов широко применяются последние достижения иммунологии, сделавшей за последнее время огромный рывок вперед. Столь высокий уровень состоявшейся конференции не может не радовать, а повышенный интерес к мероприятию является гарантией внедрения новых знаний в широкую клиническую практику.
Подготовила Александра Меркулова