30 травня, 2016

Выбор оптимального хондропротектора: современные данные доказательной медицины

Автори:

Т. Л. Можина

В комплексной фармакотерапии остеоартроза (ОА) различной локализации используются разнообразные группы препаратов. Особое место среди них принадлежит модифицирующим средствам замедленного действия (SYSADOA), влияние которых направлено на уменьшение выраженности симптомов заболевания и улучшение функциональной активности суставов.

По мнению В. Gallagher и соавт. (2015), наиболее эффективным консервативным способом защиты хряща и замедления прогрессирования ОА у пациентов с высоким риском развития данного заболевания является сочетанный прием глюкозамина и хондроитинсульфата, тогда как применение других хондропротекторов (полиненасыщенных жирных кислот, неомыляемых соединений авокадо и сои, диацереина, гиалуроновой кислоты) не оказывает значимого влияния на состояние хрящевой ткани либо не имеет достаточной доказательной базы.
В настоящем обзоре приведены современные данные доказательной медицины, характеризующие различные аспекты клинического применения наиболее эффективных SYSADOA – глюкозамина и хондроитина.

Возможные механизмы действия

Недавно в авторитетном журнале Cartilage были представлены результаты экспериментального исследования, выполненного под руководством С. Bascoul-Colombo (2016). Английские ученые исследовали способность глюкозамина гидрохлорида препятствовать деградации аггрекана (структурного протеогликана, противодействующего механическим нагрузкам и обеспечивающего осмотическое давление, необходимое для нормального функционирования клеток и тканей) и развитию воспаления при ОА. Для достижения поставленной цели исследователи использовали экспериментальную модель ОА, которую воссоздали посредством внесения раствора интерлейкина‑1α в экспланты бычьих хрящей. Оказалось, что предварительная обработка эксплантов глюкозамина гидрохлоридом защищает хрящ от потери глюкозамина, уменьшает образование в нем патологических интерглобулярных катаболитов аггрекана, а также снижает уровень экспрессии матричной РНК, аггреканразрушающих ферментов ADAMATS‑4 и ADAMATS‑5. Заблаговременное внесение глюкозамина гидрохлорида в экспланты хрящей также позволяло снизить активность воспалительного процесса, спровоцированного интерлейкином‑1α: уменьшить выброс провоспалительных цитокинов, простагландина Е₂ и оксида азота. С. Bascoul-Colombo и соавт. предположили, что выявленные ими свойства глюкозамина гидрохлорида могут быть составной частью протекторного механизма действия данного представителя SYSADOA, позволяющего поддерживать стабильность и функционирование суставов, а также предупреждать или замедлять появление первых симптомов ОА.
Результаты другого клинического исследования раскрыли иные потенциальные механизмы действия глюкозамина гидрохлорида и хондроитинсульфата. «Комбинация глюкозамина гидрохлорида и хондроитинсульфата способна уменьшать выраженность системного воспалительного ответа», – утверждают S. L. Navarro и соавт. (2015). К такому выводу ученые пришли, проанализировав результаты проведенного ими рандомизированного клинического исследования (РКИ), в соответствии с дизайном которого 18 здоровым добровольцам с избыточным весом (индекс массы тела 25,0-32,5 кг/м²) рекомендовали принимать 1500 мг глюкозамина гидрохлорида и 1200 мг хондроитинсульфата или плацебо на протяжении 28 дней. Прием комбинированного хондропротектора способствовал снижению концентрации С-реактивного белка на 23% (р=0,048) и уменьшению цитокиновой активности (р=2,6×10^-16) по сравнению с плацебо.

Хондроитинсульфат

Целесообразность применения хондроитинсульфата в лечении ОА коленных суставов изучали многие ученые. Например, J. J. Railhac и соавт. (2012) анализировали эффективность указанного хондропротектора у пожилых больных (50-75 лет) cо II-III стадией ОА по Kellgren-Lawrence, предъявлявших жалобы на боли в коленных суставах (значения визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) ≥30). Пациентам, принявшим участие в РКИ, рекомендовали принимать хондроитинсульфат (1000 мг/сут; n=22) или плацебо (n=21) на протяжении 48 нед. Назначение данного SYSADOA сопровождалось не только снижением выраженности болевого синдрома, но и МРТ-признаками увеличения общего объема хряща (на 180±3 мм) по сравнению с плацебо (-46±3 мм).
Способность хондроитинсульфата уменьшать клинические проявления ОА у геронтологических больных доказана российскими учеными. Е. Г. Зоткин и соавт. (2014) установили, что 2-месячный прием хондроитина ассоциирован со снижением интенсивности боли и скованности, улучшением функциональной активности коленных суставов, а также сокращением потребности в применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Исследователи подчеркнули, что зафиксированный положительный эффект сохраняется в течение 2 мес после отмены приема препарата.
Доказательства эффективности хондроитинсульфата в лечении ОА представлены во многих РКИ, однако наиболее полные и современные данные приведены в работе J. A. Singh и соавт. (2015). Эта группа экспертов Кокрановского сотрудничества представила систематический обзор, освещающий результаты 43 РКИ, в которых анализировалась результативность хондроитина в лечении ОА коленных, тазобедренных суставов и кистей рук (n=9110). Дизайн отобранных исследований предполагал прием хондроитина (n=4962), плацебо или другого активного препарата сравнения (n=4148; НПВП, аналгетики, опиоиды, глюкозамин); продолжительность РКИ колебалась от 1 мес до 3 лет. Анализируя результаты РКИ, длительность которых не превышала 6 мес (n=8; высокий уровень гетерогенности: I²=70%), эксперты доказали, что хондроитин превосходит плацебо в купировании болевого синдрома (разность абсолютных рисков (РАР) 10%; 95% ДИ 15-6; низкий уровень доказательств). В РКИ, продолжавшихся более 6 мес (n=6; I²=83%), эффективность хондроитина была несколько ниже (РАР 9%; 95% ДИ 18-0; низкий уровень доказательств). Авторы систематического обзора также представили данные об изменении значений индекса WOMAC в динамике лечения. Оказалось, что прием хондроитина ассоциирован со снижением интенсивности болевого синдрома на 20% (подшкала WOMAC: РАР 6%; 95% ДИ 1-11; данные 2 РКИ; I²=0%; высокий уровень доказательств). Применение этого хондропротектора на протяжении <6 мес сопровождалось достоверным улучшением значений индекса Лекена по сравнению с контролем (РАР 8%; 95% ДИ 12-5%; данные 7 РКИ; средний уровень доказательств). Кроме того, хондроитин способствовал замедлению прогрессирования заболевания: сужение суставной щели у пациентов основной группы происходило гораздо медленнее, чем в группе плацебо (относительная разность рисков 4,7%; 95% ДИ 1,6-7,8; данные 2 РКИ, высокий уровень доказательств). Терапия хондроитином хорошо переносилась пациентами: серьезные нежелательные реакции развивались гораздо реже по сравнению с участниками, получавшими плацебо (отношение шансов 0,40; 95% ДИ 0,19-0,82; данные 6 РКИ, умеренный уровень доказательств).

Глюкозамин

Эффективность глюкозамина в лечении ОА коленных суставов оказалась в центре внимания группы ученых под руководством J. Kongtharvonskul (2015). Проведя систематизированный поиск в электронных базах данных Medline и Scopus, исследователи отобрали 31 РКИ, в которых анализировалась результативность глюкозамина, диацереина и НПВП в терапии данной патологии. Оказалось, что по сравнению с использованием плацебо прием глюкозамина способствовал достоверному росту значений индекса WOMAC (нестандартизированные средние различия (НСР) -2,49; 95% ДИ от -4,14 до -0,83), уменьшению выраженности болевого синдрома (подшкала WOMAC: НСР -0,75; 95% ДИ от -1,18 до -0,32), улучшению физического функционирования (НСР -4,78; 95% ДИ от -5,96 до -3,59), снижению индекса Лекена (НСР -1,03; 95% ДИ от -1,34 до -0,72). В отличие от препаратов сравнения глюкозамин реже вызывал появление значимых побочных действий и гастроинтестинальных осложнений (табл. 1).

Основываясь на полученных данных, J. Kongtharvonskul и соавт. (2015) утверждают, что глюкозамин и диацереин эффективно купируют симптомы ОА, но глюкозамин обладает лучшим профилем безопасности по сравнению с таковым диацереина и НПВП.

Комбинация глюкозамина и хондроитина

Сведения об эффективности комбинации глюкозамина и хондроитина представлены в систематическом обзоре, подготовленном специалистами Кокрановского сотрудничества (Singh J. A. et al., 2015). Эксперты этой авторитетной организации утверждают, что сочетанная терапия хондроитином и глюкозамином эффективнее купирует болевой синдром, чем плацебо или другой активный препарат сравнения (РАР 10%; 95% ДИ 14-5; данные 17 РКИ; I²=91%; низкий уровень доказательств). Применение комбинации хондроитина и глюкозамина благотворно сказывается на значениях индекса Лекена (РАР 8%; 95% ДИ 12-4; данные 10 РКИ; умеренный уровень доказательств). Одним из преимуществ комбинированной терапии глюкозамином и хондроитином эксперты считают высокий профиль безопасности: сочетанный прием указанных SYSADOA не провоцирует увеличение количества нежелательных явлений, случаев преждевременного прекращения лечения в связи с появлением побочных реакций или возрастанием частоты серьезных нежелательных явлений по сравнению с плацебо или другим препаратом сравнения. Таким образом, эксперты Кокрановского сотрудничества представили убедительные доказательства способности комбинированной терапии хондроитином и глюкозамином уменьшать интенсивность болевого синдрома у пациентов с ОА.

Глюкозамина гидрохлорид, хондроитинсульфат и НПВП

Глюкозамина гидрохлорид обладает множеством полезных свойств, но, по мнению Р. Bertin и соавт. (2014), основным преимуществом этого SYSADOA является его способность уменьшать потребность в приеме НПВП. К такому выводу исследователи пришли на основании анализа данных 12-месячного наблюдения за пациентами с ОА коленных суставов, зарегистрированных во французской базе данных French Disease Analyzer (n=11 772). Представляя полученные результаты, ученые отметили, что в сформированной когорте превалировали больные пожилого (58,72%) и старческого (19,5%) возраста, большинство из которых (51,61%) страдали ОА коленных суставов на протяжении <1 года. Для облегчения состояния одни пациенты дополнительно принимали глюкозамина гидрохлорид (основная группа, n=436), другие (контрольная группа, n=11 336) не пользовались этим препаратом. Анализируя особенности фармакотерапии, ученые подчеркнули, что перед назначением указанного представителя группы SYSADOA многие больные (51,61%) получали НПВП. Спустя 12 мес от начала приема глюкозамина гидрохлорида 32% больных смогли полностью отказаться от применения НПВП, тогда как в группе контроля такого результата добились только 23% пациентов (р=0,0452). Дополнительный прием глюкозамина гидрохлорида позволил сократить среднюю длительность терапии НПВП на 7 дней (30,39±38,64 vs 37,82±54,62 дня; р=0,0109) и уменьшить среднее количество времени, в течение которого осуществлялся прием НПВП, на 9 дней (45,12±49,03 vs 53,00±71,14 дня; р=0,0333) по сравнению с контролем.
Недавно были опубликованы результаты исследования MOVES (Double-blind Multicentre Osteoarthritis interVEntion trial with SYSADOА), в котором сравнивалась результативность комбинированного лечения глюкозамина гидрохлоридом, хондроитинсульфатом с эффективностью приема целекоксиба в терапии ОА коленных суставов (Hochberg М. С. et al., 2016). В этом РКИ приняли участие пациенты с ОА коленных суставов II-III ст. по Kellgren-Lawrence с умеренным или значительно выраженным болевым синдромом (n=606), которым впоследствии рекомендовали принимать 1500 мг глюкозамина гидрохлорида, 1200 мг хондроитинсульфата или 200 мг целекоксиба на протяжении 6 мес. Проанализировав результаты проведенного исследования, ученые доказали сопоставимую эффективность комбинированной терапии глюкозамина гидрохлоридом, хондроитинсульфатом и монотерапии целекоксибом. Применение указанной комбинации хондропротекторов способствовало снижению интенсивности болевого синдрома на 50,1% (скорректированные средние значения индекса WOMAC: -185,7 мм; 95% ДИ от -200 до -171,1); подобный результат демонстрировал представитель группы НПВП: -50,2% (индекс WOMAC: -186,8 мм; 95% ДИ от -201,7 до -171,9). Сопоставимая эффективность комбинации глюкозамина гидрохлорида, хондроитинсульфата и целекоксиба была зарегистрирована в отношении других конечных точек: степени скованности коленного сустава, наличия отека/выпота в коленном суставе, необходимости приема препаратов «спасения», эффективности терапии по критериям OMERACT-OARSI (рис.).

В исследовании MOVES анализировалось также влияние комбинации указанных хондропротекторов и активного препарата сравнения на качество жизни больных ОА. Сравнив показатели опросника EuroQoL‑5D в динамике лечения, ученые доказали, что комбинированная терапия глюкозамина гидрохлоридом и хондроитинсульфатом, а также монотерапия целекоксибом способствовали достоверному улучшению качества жизни пациентов. В то же время значимых межгрупповых различий относительно показателей подшкал опросника EuroQoL‑5D исследователи не зафиксировали (табл. 2).

Основываясь на результатах проведенного исследования, ученые высказали предположение, что комбинацию хондроитинсульфата и глюкозамина гидрохлорида можно использовать как аналгезирующее средство в качестве альтернативы НПВП.

Многокомпонентные препараты, содержащие глюкозамина гидрохлорид и хондроитинсульфат

Эффективность комбинированной терапии глюкозамина гидрохлоридом и хондроитинсульфатом анализировалась в различных клинических испытаниях. Например, в работе S. Sterzi и соавт. (2016) изучалась способность 3-компонентной комбинации (глюкозамина гидрохлорид, хондроитинсульфат, био-куркумин) замедлять дегенерацию суставного хряща у пациентов с ОА коленных суставов. Пациентов, принявших участие в этом РКИ, рандомизировали для приема комбинированного SYSADOA (n=26) или плацебо (n=27) на протяжении 8 нед в дополнение к 20 сеансам физиотерапии. Оказалось, что по сравнению с плацебо комбинация глюкозамина гидрохлорида, хондроитинсульфата и куркумина способствовала достоверному уменьшению выраженности болевого синдрома и снижению значений альгофункционального индекса Лекена.
В другом РКИ, выполненном под руководством N. Kanzaki (2015), изучалась терапевтическая активность многокомпонентного хондропротектора, основными составляющими которого были глюкозамина гидрохлорид (1200 мг) и хондроитинсульфат (60 мг), дополнительными – пептид коллагена II типа, гликозиды кверцетина, имидазол и витамин D. Ученые предположили, что назначение этого многокомпонентного хондропротектора больным, предъявлявшим жалобы на боли в коленных суставах (n=100), способно улучшить двигательную функцию. Пациентов, принявших участие в этом испытании, рандомизировали для 16-недельного приема глюкозаминсодержащего SYSADOA (n=50) или плацебо (n=50). Исследователи доказали, что применение многокомпонентного хондропротектора к 8-й неделе терапии позволило увеличить силу мышц, разгибающих колено (р=0,030), к 16-й неделе лечения – значительно повысить скорость ходьбы (0,11±0,03 vs 0,05±0,02 м/с; р=0,038) по сравнению с плацебо. Проанализировав влияние препарата на двигательные функции в зависимости от рентгенологической стадии ОА, ученые установили, что нормативной скорости передвижения (1,36±0,05 м/с) чаще достигали пациенты с 1 стадией ОА по Kellgren-Lawrence, принимавшие комбинацию глюкозамина гидрохлорида и хондроитинсульфата, чем больные, имевшие аналогичную рентгенологическую стадию заболевания и получавшие плацебо (1,21±0,02 м/с; р<0,05).
Основываясь на полученных данных, японские ученые утверждают, что применение многокомпонентного хондропротектора, содержащего преимущественно глюкозамина гидрохлорид и хондроитинсульфат, позволяет эффективно уменьшать интенсивность болевого синдрома в области коленных суставов и улучшает двигательные функции.

Место SYSADOA в международных рекомендациях по лечению ОА

В течение 2 последних десятилетий SYSADOA включали в международные рекомендации по лечению ОА. Так, в рекомендациях EULAR по терапии ОА коленных суставов (Jordan К. et al., 2003) SYSADOA входили в перечень рекомендуемых препаратов. Одно из 10 заключительных положений, сформированных в этом практическом руководстве EULAR, посвящено хондропротекторам: «SYSADOA (глюкозамин, хондроитинсульфат, диацереин, гиалуроновая кислота) оказывают симптоматическое действие и могут модифицировать структуру хрящевой ткани». Следует отметить, что в этом руководстве эффективность хондропротекторов была оценена достаточно высоко: глюкозамин и хондроитин отнесены к препаратам с высоким уровнем доказательств – 1А (сильная рекомендация).
Однако мнение о целесообразности применения SYSADOA резко изменилось в 2010 г. после публикации метаанализа результатов 10 РКИ (n =3803), выполненного под руководством S. Wandel. В этой работе были представлены данные, что ни глюкозамин, ни хондроитин, ни их комбинация не влияют на выраженность болевого синдрома у пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов. Данная публикация вызвала широкий резонанс в медицинских кругах, полученные результаты тщательно рассматривались на конференциях и конгрессах различного уровня, активно обсуждались в авторитетных специализированных журналах. Многие ученые указывали на ряд методологических ошибок, допущенных S. Wandel и соавт., – неправомерное включение в анализ результатов исследований 2 разных препаратов – глюкозамина сульфата и глюкозамина гидрохлорида. Несмотря на эти заявления, сформировалась достаточно критичная позиция по отношению ко всем представителям SYSADOA, что отразилось на рекомендациях Американской коллегии ревматологов (Hochderg М. et al., 2012) и Международного общества по изучению ОА (McAlindon Т.Е. et al., 2014). В указанных руководствах не рекомендовалось применение каких-либо SYSADOA для лечения ОА любой локализации, т. к. препараты указанной фармакологической группы были отнесены в группу средств с недоказанной эффективностью. В 2014 г. редакция British Medical Journal отозвала публикацию метаанализа S. Wandel и соавт., в которой были сделаны вышеуказанные негативные выводы. В том же году был опубликован алгоритм Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартроза (ESCEO) по лечению ОА коленных суставов, предусматривающий длительное применение SYSADOA в качестве базисной терапии (Bruyere О. et al., 2014). Рассмотрев результативность применения многих представителей группы SYSADOA (диацереин, неомыляемые соединения авокадо и сои, коллаген, экстракты лекарственных трав), эксперты ESCEO пришли к выводу, что наиболее целесообразным является применение глюкозамина сульфата и хондроитинсульфата – препаратов, обладающих наибольшей эффективностью и лучшим профилем безопасности. Представители ESCEO также считают возможным проведение комбинированной терапии глюкозамином и хондроитином, подчеркивая, что 2-летний прием указанных хондропротекторов позволяет замедлить сужение суставной щели (средние различия – 0,10 мм; 95% ДИ 0,002-0,20 мм; р=0,046) и предотвратить уменьшение объема суставного хряща. В руководстве ESCEO подчеркиваются безопасность и хорошая переносимость комбинации глюкозамина и хондроитина по сравнению с плацебо, симптоммодифицирующее действие SYSADOA при условии их длительного применения, а также способность этих препаратов замедлять прогрессирование заболевания.
Таким образом, в настоящее время SYSADOA, образно говоря, реабилитированы: препараты данной группы снова являются средствами базисной терапии ОА. Хондроитин, глюкозамин смогли восстановить свою репутацию и вновь активно используются в Европе для лечения ОА. Остается надеяться, что современные данные доказательной медицины, частично приведенные в этой публикации, помогут указанным хондопротекторам не только возродить реноме высокоэффективных препаратов, но и войти в рекомендации Американской коллегии ревматологов и Международного общества по изучению ОА, заняв в них соответствующее высокое положение.

Отечественный хондропротектор

В настоящее время фармацевтический рынок изобилует различными моно- и многокомпонентными хондропротекторами. Среди всего этого многообразия SYSADOA следует особо выделить современный отечественный хондропротектор, содержащий комбинацию эффективных модифицирующих средств замедленного действия – хондроитинсульфата (400 мг) и глюкозамина гидрохлорида (500 мг), – Хондроитин Комплекс («Фитофарм»). Официальными показаниями к назначению препарата являются дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и позвоночника: ОА, артропатия, межпозвоночный остеохондроз, спондилез, переломы.
Следует подчеркнуть, что Хондроитин Комплекс подтвердил свою эффективность и при помощи артроскопии. Эти данные были получены А. А. Бурьяновым и соавт. (2015), назначавшими больным с начальными признаками ОА коленных суставов (n=178) многокомпонентную терапию (внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты, локальное введение аутологичной плазмы, прием тиотриазолина), в состав которой входил комбинированный хондропротектор – Хондроитин Комплекс. Назначенная терапия способствовала улучшению состояния у 86% пациентов, что проявлялось уменьшением утренней скованности по шкале WOMAC, снижением интенсивности болевого синдрома по данным ВАШ, увеличением функциональной активности. Контрольная диагностическая артроскопия, проведенная спустя 12 мес после назначения фармакотерапевтического комплекса, подтвердила результативность комплексной терапии с применением Хондроитина Комплекса у пациентов с ОА коленных суставов.

На основании представленных данных доказательной медицины можно сделать вывод о том, что применение комбинированных SYSADOA, содержащих глюкозамина гидрохлорид и хондроитинсульфат, является эффективным способом лечения ОА, позволяющим достичь основных целей терапии данной патологии: уменьшить выраженность болевого синдрома, замедлить разрушение хряща, сохранить функцию суставов на протяжении длительного отрезка времени, приостановить прогрессирование заболевания.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (381), квітень 2016 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (381), квітень 2016 р.