18 травня, 2016
Уратснижающие препараты для лечения подагры: систематический обзор и метаанализ
Подагра является наиболее распространенным воспалительным заболеванием суставов в общей популяции (E. Roddy, M. Doherty, 2010). Отложение в тканях кристаллов моноурата натрия в результате длительной гиперурикемии составляет патофизиологическую основу подагры (M. Doherty, 2012). Недавние исследования выявили тенденцию к повышению среднего уровня мочевой кислоты в общей популяции по всему миру, что объясняется многочисленными факторами, такими как «эпидемия» ожирения в развитых странах, массовое употребление продуктов, богатых пуринами, алкоголя, фруктозосодержащих газированных напитков (H.K. Choi et al., 2005; J.W. Choi et al., 2008; G. Desideri et al., 2014), а также широкое использование диуретиков для лечения сопутствующих заболеваний. Следует отметить, что у пациентов с подагрой часто выявляются коморбидные состояния в дополнение к ожирению: сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, сахарный диабет и хроническая болезнь почек – ХБП (C. Borghi et al., 2015). Получены доказательства того, что повышенный уровень мочевой кислоты может быть фактором риска развития не только подагры, но и перечисленных состояний (P. Richette et al., 2015; E. Agabiti-Rosei, G. Grassi, 2013; L.M. Ruilope, R. Pontremoli, 2013). Таким образом, гиперурикемия является основной мишенью при лечении подагры и, возможно, ассоциированных с ней заболеваний.
Снижение уровня мочевой кислоты до целевых значений <6 мг/дл и даже <5 мг/дл у пациентов с тяжелым течением подагры рекомендуется рядом клинических руководств: Европейской противоревматической лиги (W. Zhang et al., 2006), Американской коллегии ревматологов (D. Khanna et al., 2012), ревматологических обществ Испании и Италии. Для достижения этой цели применяются уратснижающие препараты, которые следует назначать как можно раньше после постановки диагноза подагры. Используемые в настоящее время препараты классифицируются на две группы: 1) ингибиторы ксантиноксидазы – аллопуринол, фебуксостат и топироксостат (последний доступен только в Японии); 2) урикозурические средства – бензобромарон и пробенецид. Вместе с тем отмечается дефицит информации о сравнительной эффективности перечисленных препаратов. Мы выполнили систематический обзор и метаанализ для поиска и сопоставления доказательной базы наиболее используемых уратснижающих препаратов.
Материал и методы
В электронной базе медицинских публикаций PubMed проведен поиск исследований по ключевым словам «гиперурикемия», «подагра», «фебуксостат», «аллопуринол», «бензобромарон» и «пробенецид», опубликованных до марта 2015 г. В обзор включались как проспективные, так и ретроспективные исследования по следующим критериям: исходно повышенный уровень мочевой кислоты ≥7,0 мг/дл у взрослых (старше 18 лет) пациентов с подагрой; хотя бы один из клинических исходов, оцененный после терапии одним из зарегистрированных препаратов для лечения подагры. Эффективность лечения оценивали по двум критериям: 1) процент пациентов, у которых достигался целевой уровень мочевой кислоты <6 мг/дл; 2) процент снижения концентрации мочевой кислоты по завершении исследования относительно исходного показателя. Также анализировались данные о безопасности уратснижающей терапии.
Характеристика исследований
Критериям включения соответствовали 23 исследования: 8 с фебуксостатом, 8 с двумя группами лечения – аллопуринолом и фебуксостатом, 3 с аллопуринолом, 4 с двумя группами лечения – аллопуринолом и бензобромароном. В общей сложности в 16 исследованиях изучался фебуксостат, в 15 – аллопуринол, в 4 – бензобромарон. Основные данные исследований с фебуксостатом и аллопуринолом представлены в таблицах 1 и 2.
Эффективность
Фебуксостат. Во всех 16 исследованиях с группами пациентов, которые принимали фебуксостат, регистрировали процент достижения терапевтической цели. Объединенный анализ показал, что в результате лечения фебуксостатом целевой уровень мочевой кислоты был достигнут у 70,7% пациентов. В восьми исследованиях регистрировали процент снижения концентрации мочевой кислоты. Объединенный результат терапии фебуксостатом – снижение на 45,3% относительно исходной концентрации.
Аллопуринол. В 14 исследованиях регистрировали процент достижения терапевтической цели среди пациентов, которые принимали аллопуринол. По результатам объединенного анализа, этот показатель составил 44,4%. В восьми исследованиях отмечено относительное снижение концентрации мочевой кислоты, которое составило 33,8%.
Бензобромарон. Только в четырех исследованиях оценивали процент достижения терапевтической цели и относительное снижение концентрации мочевой кислоты. По результатам объединенного анализа, у 81,8% пациентов (95% доверительный интервал от 73,5 до 88,1) могли достигаться целевые уровни на фоне терапии бензобромароном, что ассоциировалось со снижением урикемии на 55,3% от исходной (46,3-64,4%). Однако небольшое количество исследований и включенных пациентов (n=310, из них только 129 получали терапию бензобромароном) не позволило сделать определенные выводы об эффективности этого препарата.
Фебуксостат по сравнению с аллопуринолом
Данные всех восьми исследований с группами терапии фебуксостатом и аллопуринолом были использованы для вычисления совокупной разницы между двумя препаратами в отношении процента достижения терапевтической цели (рис. 1А). И только на основании результатов четырех исследований возможно было оценить различия в отношении снижения концентрации мочевой кислоты (рис. 1В). В целом фебуксостат превосходил аллопуринол как по частоте достижения рекомендованного целевого уровня мочевой кислоты (отношение шансов 2,64; 95% ДИ 1,74-4,01), так и по относительному снижению ее концентрации (средняя разница 13,08; 95% ДИ 7,6-18,55).
Эффективность у пациентов с хронической болезнью почек
На основании данных двух исследований – APEX (2008) и CONFIRMS (2010) сравнивали эффективность уратснижающей терапии фебуксостатом и аллопуринолом у пациентов с ХБП. Результаты объединенного анализа демонстрируют превосходство фебуксостата над аллопуринолом в отношении достижения целевого уровня мочевой кислоты у указанной категории больных: отношение шансов 2,15 (95% ДИ 1,73-2,67).
Безопасность
По данным 6 из 8 сравнительных исследований фебуксостата и аллопуринола вычисляли относительный риск возникновения любых побочных эффектов. Он оказался ниже на фоне терапии фебуксостатом: ОР 0,85; 95% ДИ 0,75-0,97.
Обсуждение
Этот систематический обзор применения уратснижающей терапии при подагре показал, что в достаточной мере изучены только два ингибитора ксантиноксидазы – аллопуринол и фебуксостат. Недостаточно данных о топироксостате, который зарегистрирован только в Японии. Урикозурические препараты бензобромарон и пробенецид изучались лишь в нескольких исследованиях с небольшими выборками пациентов. Их применение ограничено в связи с сомнительными данными в отношении безопасности бензобромарона и эффективности пробенецида (S. Kumar et al., 2005; P.P. Khanna, J. FitzGerald, 2015).
Следует отметить, что данные об эффективности аллопуринола получены только в сравнительных клинических исследованиях с фебуксостатом, хотя аллопуринол был выведен на рынок за десятилетия до разработки фебуксостата. Это можно объяснить тем, что клинические исследования с современным дизайном в то время еще не проводились.
При сравнении частоты достижения терапевтической цели и величины снижения концентрации мочевой кислоты фебуксостат в дозах >40 мг/сут превосходил аллопуринол в дозе 300 мг/сут, что повторяет результаты ранее опубликованного Кокрановского метаанализа (J.H. Tayar et al., 2012). Следует отметить, что в группах терапии фебуксостатом пациенты получали разные дозы этого препарата – преимущественно от 10 до 80 мг/сут (в 4 исследованиях – 120 мг/сут), в то время как аллопуринол назначался в максимальной дозе 300 мг/сут в 98% интервенционных исследований, что соответствует наиболее часто назначаемой дозе в клинической практике. Вместе с тем ретроспективный анализ данных приблизительно 5 млн пациентов с подагрой выявил, что аллопуринол назначался в суточной дозе ≤300 мг примерно в 95% случаев (L. Annemans et al., 2008). Также заслуживает внимания недавно опубликованное исследование LASSO (M.A. Becker et al., 2015), в котором у значительной доли пациентов не достигался целевой уровень мочевой кислоты в результате терапии такими дозами аллопуринола.
Кроме того, терапия фебуксостатом ассоциировалась с меньшей частотой побочных эффектов по сравнению с лечением аллопуринолом. В отношении степени редукции гиперурикемии наши данные сходятся с результатами ранее выполненных систематических обзоров, которые показали преимущества фебуксостата перед аллопуринолом в достижении целевого уровня мочевой кислоты (L.I. Faruque et al., 2013; Y. Sun et al., 2014; R. Seth et al., 2014). Анализ большой (>13 тыс.) популяции пациентов с подагрой, которых лечили аллопуринолом в клинической практике, выявил низкую частоту достижения целевого уровня мочевой кислоты и плохую приверженность к терапии данным препаратом (N. Rashid et al., 2015). Эти данные подтвердились и даже были более очевидными у пациентов с почечной дисфункцией, которая является частым сопутствующим состоянием при подагре. По данным недавно опубликованного метаанализа семи исследований, распространенность ХБП стадий 3 и выше среди пациентов с подагрой составила 24%. В этом же анализе подагра ассоциировалась с ХБП: относительный риск обнаружения подагры у пациента с ХБП составил 2,41 (95% ДИ 1,86-3,11) (M.J. Roughley et al., 2015). Пациентам с подагрой и почечной недостаточностью могут быть назначены фебуксостат, расбуриказа (рекомбинантная уратоксидаза), бензобромарон, однако аллопуринол считается менее эффективным и может быть противопоказан (I.A. van Echteld et al., 2014; M.M. Thurston et al., 2013; H.J. Ryu et al., 2013). В уже упомянутом метаанализе применение фебуксостата ассоциировалось с меньшим риском развития побочных эффектов по сравнению с использованием аллопуринола, хотя это преимущество было выражено в меньшей степени, чем в отношении эффективности (M.J. Roughley et al., 2015). В недавно опубликованном ретроспективном исследовании (J.A. Singh et al., 2015) анализировались назначения и результаты лабораторных тестов из большой базы данных в США. Сравнивали данные 2015 пациентов, которые принимали фебуксостат, и 14 025 пациентов, получавших аллопуринол. У пациентов, принимавших фебуксостат, чаще достигались уровни мочевой кислоты <6,0 мг/дл (56,9 против 44,8%; p<0,001) и <5,0 мг/дл (35,5 против 19,2%; p<0,001). Авторы этого обзора заключили, что фебуксостат эффективнее, чем аллопуринол, снижал уровень мочевой кислоты у пациентов с подагрой в дозах, которые применяются в США: 40 мг/сут фебуксостата у 83% пациентов и ≤300 мг/сут аллопуринола у 97% пациентов.
В подтверждение превосходства фебуксостата можно привести результаты еще одного исследования в условиях реальной практики (A. Altan et al., 2015), в котором у пациентов, переведенных с приема аллопуринола на фебуксостат, чаще достигался целевой уровень урикемии, чем у пациентов, продолжавших лечение аллопуринолом. Более того, фармакоэкономическое исследование (L.J. Smolen et al., 2015) указывает на то, что назначение фебуксостата может снижать расходы на лечение по сравнению с применением аллопуринола, особенно у пациентов с более тяжелой почечной недостаточностью (3-4 стадий).
Урикозурический препарат бензобромарон также продемонстрировал эффективность у пациентов с подагрой, однако он изучался только в четырех исследованиях с небольшим количеством участников, поэтому полученные данные следует интерпретировать с осторожностью. Кроме того, терапия бензобромароном ассоциировалась с несколькими случаями развития фульминантной и иногда фатальной гепатотоксичности (M.L. Hautekeete et al., 1995; P. Kaufmann et al., 2005), и по этой причине препарат был отозван с рынка в некоторых странах.
Помимо обоснованной роли в лечении подагры, фебуксостат может обладать рядом дополнительных эффектов для профилактики сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. По предварительным данным, лечение фебуксостатом положительно влияет на фибрилляцию предсердий (F. Sanchis-Gomar et al., 2014), снижает артериальное давление, скорость пульсовой волны и другие сердечно-сосудистые показатели (A. Sezai et al., 2013; A.K. Tausche et al., 2014). В рандомизированном исследовании NU-FLASH у 141 пациента с гиперурикемией, которые подвергались кардиохирургическим вмешательствам, терапия фебуксостатом в течение 6 мес в сравнении с лечением аллопуринолом улучшала вторичные исходы, отражающие эффекты кардио- и ренопротекции (A. Sezai et al., 2013). В группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола отмечалось достоверное улучшение таких показателей, как сывороточный креатинин, секреция альбуминов с мочой, концентрация окисленных липопротеинов низкой плотности, С-реактивного белка, соотношение эйкозапентаеновой/арахидоновой кислот (p<0,05 для всех сравнений с аллопуринолом). Похожие результаты были получены у пациентов с 3 стадией ХБП (A. Sezai et al., 2015). Ренопротекторный эффект фебуксостата также подтвержден в долгосрочных исследованиях (A. Whelton et al., 2011, 2013).
В проспективном исследовании у 17 пациентов с хронической тофусной подагрой терапия фебуксостатом в течение 1 года предотвращала прогрессирование жесткости артериальной стенки, которая определялась по каротидно-феморальной скорости пульсовой волны, в то время как терапия аллопуринолом не влияла на этот показатель (A.K. Tausche et al., 2014). Помимо лечения подагры, дополнительные преимущества терапии фебуксостатом у пациентов с гиперурикемией изучаются в продолжающихся исследованиях FORWARD, CARES и FAST.
Заключение
На основании опубликованных данных можно сделать вывод, что среди всех уратснижающих препаратов фебуксостат играет главную роль в лечении гиперурикемии и подагры. Фебуксостат является препаратом первой линии с доказанной эффективностью и безопасностью в терапии подагры по результатам многочисленных клинических исследований и исходя из опыта повседневной практики.
European Review for Medicaland Pharmacological Sciences 2016; 20(5): 983-992.
Сокращенный перевод с англ. Дмитрия Молчанова