25 березня, 2016
Системний червоний вовчак: клінічно значущі аспекти
О.Б. ЯременкоСистемний червоний вовчак (СЧВ) – системне захворювання сполучної тканини невідомої етіології, яке розвивається на тлі генетично зумовлених порушень імунорегуляторних процесів і характеризується порушеннями толерантності до аутоантигенів клітинних ядер, цитоплазми й мембран з утворенням аутоантитіл до цих структур, розвитком імунокомплексного запалення та ураженням багатьох органів і систем.
Протягом останніх 5-10 років дослідниками різних країн світу отримано низку нових даних, які більшою чи меншою мірою модифікують усталені уявлення про епідеміологію, етіологію та патогенез СЧВ. Зокрема, на мультинаціональній когорті LUMINA (G.S. Alarcon et al., 2006) продемонстровано, що чоловіки мають більш тяжкий перебіг захворювання, вищий початковий індекс ураження та гірші віддалені наслідки. Перебіг СЧВ є найтяжчим у китайців, пуерторіканців та представників негроїдної раси. Доведено, що в розвитку СЧВ важливою є взаємодія генетичних, епігенетичних та зовнішніх факторів. За даними досліджень GWAS (Genome-Wide Association Studies), виявлено 36 алелей, які асоціюються з СЧВ (J. Crispin et al., 2013). Окремі генетичні варіанти мають слабкий індивідуальний вплив, а сприйнятливість до СЧВ виникає через ко-експресію множинних генетичних варіантів за механізмом епістазу (вид взаємодії неалельних генів, при якому один із генів повністю пригнічує дію іншого гена). Зв’язуючою ланкою між генетичною схильністю та дією факторів зовнішнього середовища є епігенетична регуляція. Епігенетичні механізми – це зміни в експресії генів, які не супроводжуються змінами в послідовності ДНК і є чутливими до факторів зовнішнього середовища. До основних епігенетичних механізмів належать метилювання ДНК (прокаїнамід, ізоніазид), ремоделювання хроматину (метилювання, ацетилювання та деацетилювання гістонів) і регуляція на рівні мікро-РНК. Отже, вплив факторів навколишнього середовища на імунні реакції у хворих на СЧВ може бути опосередкований змінами в епігенетичній регуляції (C. Hedrich, G. Tsokos, 2011). Щодо патогенезу встановлено, що аутоантитіло-опосередковане пошкодження тканин має значення насамперед у патогенезі нейропсихіатричних проявів СЧВ, коли антитіла (АТ), що перехресно реагують з ДНК і глутаматними рецепторами нервових клітин, можуть опосередковувати загибель нейронів або їх дисфункцію. З’ясовано, що диференціацію та активацію В-лімфоцитів регулює BLyS (стимулятор В-лімфоцитів) – розчинний цитокін сімейства фактора некрозу пухлин, який синтезується нейтрофілами, моноцитами, Т-лімфоцитами та дендритними клітинами. Високі рівні BLyS полегшують селекцію В-лімфоцитів і сприяють синтезу аутоантитіл (M. Cancro, 2009). Це має безпосереднє практичне значення, оскільки для лікування СЧВ впроваджено новий лікарський засіб (белімумаб), який є людським моноклональним антитілом, що специфічно зв’язується з розчинним BLyS людини та пригнічує його біологічну активність. В останні роки активно обговорюється роль сироваткового рівня вітаміну D у патогенезі СЧВ. Так, за даними M. Hewison і співавт. (2010), знижений рівень вітаміну D призводить до зростання рівня В-лімфоцитів, посиленого синтезу АТ до нативної ДНК та зменшення кількості CD4+ Т-лімфоцитів, що у свою чергу збільшує ризик розвитку аутоімунних реакцій. Цікаво, що частка запального васкуліту з депозитами імунних комплексів у стінці судин становить лише 15% у структурі всіх судинних уражень центральної нервової системи, а понад 70% судинної патології зумовлено тромботичними ураженнями дрібних внутрішньочерепних судин з наявністю або без ендотеліальної проліферації і периваскулярного запалення. Більшість хворих із тромботичною васкулопатією є позитивними за антифосфоліпідними АТ. Вторинне ураження паренхіми мозку представлено макро- та мікроінфарктами, іноді із субарахноїдальними, субдуральними або внутрішньомозковими крововиливами. Залежно від локалізації та поширеності уражень можливим є розвиток вогнищевої (парез, ураження черепно-мозкових нервів, судоми) або загальної симптоматики (головний біль, психоз, когнітивні порушення). Встановлено роль антирибосомальних АТ та АТ до глутаматних рецепторів у розвитку нейрокогнітивних порушень у хворих на СЧВ (T. Yoshio et al., 2013).
Поряд з оновленням етіопатогенетичної інформації отримано дані, які суттєво доповнюють чи розставляють нові акценти в канонічних уявленнях про клінічні прояви СЧВ. Вважаємо за доцільне зупинитися на висвітленні деяких з таких уточнених клінічних аспектів.
Лихоманка при СЧВ є складною клінічною проблемою. У близько 42% пацієнтів лихоманка є проявом активності захворювання, і їй притаманні стійкість до антибактеріальних засобів та швидка відповідь на нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) і глюкокортикоїди (ГК). Лихоманка може також виникнути внаслідок приєднання інфекції, прийому медикаментів або розвитку злоякісних новоутворень. У такому разі вона зазвичай слабко реагує на прийом НПЗП чи ГК. Вважається, що лихоманка, зумовлена лише характерним для СЧВ імунозапальним процесом, не супроводжується суттєвим підвищенням рівня С-реактивного білка (СРБ), а значне збільшення концентрації зазначеного запального лабораторного маркера свідчить про приєднання бактеріальної інфекції (W.N. Kelley et al., 2013), однак це положення не є беззаперечним і потребує підтвердження.
Ураження шкіри, її придатків та слизових оболонок
Шкірні прояви – найчастіший та найважливіший у діагностичному аспекті симптом СЧВ, який виникає у 80% усіх пацієнтів, а у 20-25% випадків є першим проявом захворювання (N. Rothfield et al., 2006). Ураження шкіри може бути одним із системних проявів СЧВ або ізольованим дерматологічним захворюванням (шкірний червоний вовчак). Вовчакові ураження шкіри є надзвичайно різноманітними і поділяються на люпус-специфічні та люпус-неспецифічні (табл.; модифікована класифікація J.N. Gilliam, R.D. Sontheimer, 1982). Люпус-специфічні прояви у свою чергу поділяються на гострі, підгострі та хронічні.
Згідно з результатами нещодавнього дослідження за участю 260 пацієнтів з СЧВ люпус-неспецифічні шкірні прояви реєструють у близько 43% хворих, а люпус-специфічні – лише у 23% (C.M. Gronhagen et al., 2010). Серед люпус-специфічних проявів найчастіше зустрічався дискоїдний вовчак (11%), рідше – прояви гострого (8%) чи підгострого ураження шкіри (4%). Синдром Рейно (25%), нерубцева алопеція (9%) і васкуліт (8%) – найпоширеніші прояви люпус-неспецифічних уражень.
Гостре ураження шкіри за типом «метелика» або центральна (центробіжна) еритема Бієтта – патогномонічна ознака СЧВ; характеризується стійкою відмежованою гіперемією з поширенням на периферію, припіднятою над рівнем шкіри перенісся та вилиць з гіперкератозом, відсутністю свербежу, можливим розвитком залишкової гіперпігментації, але без рубцевих змін (рис. 1; всі ілюстрації – з особистого архіву авторів). Характерними є ураження шкіри надбрівних дуг і підборіддя та відсутність залучення до процесу периорбітальних тканин і носогубного трикутника. Частіше виникає після інсоляції, корелює з активністю СЧВ та супроводжується ураженням слизових оболонок, алопецією. Близько 60-90% хворих із центробіжною еритемою є позитивними за АТ до нативної ДНК, а 10-30% – за АТ до Sm-антигену. Диференційну діагностику необхідно проводити з демодекозом, саркоїдозом, різними типами дерматитів, дерматоміозитом та медикаментозно-індукованими шкірними реакціями.
Генералізована еритема зустрічається рідше, виникає переважно на відкритих ділянках шкіри після попередньої інсоляції. Потребує диференційної діагностики з токсикодермією, вірусною екзантемою і мультиформною еритемою.
Підгостре ураження шкіри представлено кільцеподібним та папулосквамозним (псоріазоподібним) висипом, що схильний до зливання і поширення (рис. 2), рідше – бульозними елементами. Характеризується високою фоточутливістю з локалізацією висипу на відкритих ділянках шкіри (обличчя та шия, верхня частина спини, зона декольте, плечі і розгинальна поверхня передпліччя). Висип після зникнення не залишає рубців, а часто асоціюється з розвитком вітиліго. Близько 70-90% хворих з підгострим ураженням шкіри є позитивними за АТ до антигену Ro/SS-A, а 30-50% – за АТ до антигену La/SS-B. У носіїв генів HLA-A1, -B8, -DR3 частіше виникає такий тип ураження шкіри.
Дискоїдні елементи – хронічні прояви уражень шкіри при СЧВ або ізольованому шкірному вовчаку, у 80% випадків мають локалізований (ізольоване ураження голови), а у 20% – генералізований характер. Це ураження часто починається як еритематозні папули або бляшки з білувато-сірими лусочками всередині. У міру прогресування виникає центральна атрофія, оточена зоною гіперкератозу та гіперемованим обідком, спостерігається вторинна депігментація вогнищ (рис. 3). Захворювання характеризується позитивним тестом Кебнера. Часто залучаються шкіра голови з розвитком рубцевої алопеції та слизові оболонки.
Алопеція – типова ознака СЧВ, проте можливий її розвиток на тлі прийому цитостатичних препаратів, наприклад циклофосфаміду або азатіоприну. Випадіння волосся у хворих на СЧВ може бути дифузним (рис. 4) та вогнищевим (рис. 5), а також рубцевим як ускладнення дискоїдного вовчака. Волосся зазвичай стоншене і легко ламається. Часто на початку алопеція виникає уздовж фронтальної лінії росту волосся. Здебільшого випадіння волосся корелює з активністю захворювання, і волосся відновлює свій нормальний ріст під час ремісії (за винятком рубцевої алопеції). Ураження нігтів характеризується поздовжньою та поперечною посмугованістю, оніхорексисом і оніхолізисом (рис. 14).
Фотосенсибілізація (патологічна шкірна реакція на ультрафіолетове випромінювання) зустрічається у понад 50% хворих на СЧВ і характеризується появою або погіршенням шкірних проявів, а також загостренням системних проявів на тлі/після інсоляції.
Досить характерними для СЧВ є так звані капілярити – набрякла еритема шкіри подушечок пальців рук і долонь (рис. 6), рідше – стоп. Одним із можливих малоспецифічних варіантів шкірних уражень є мігруючі запальні локалізовані інфільтрати шкіри з (рідше) чи без залучення підшкірної клітковини. Вони зустрічаються не частіше, ніж у 10% пацієнтів, виникають у дебюті захворювання, зазвичай передують розвитку іншої симптоматики. Найчастіша локалізація – шкіра пальців рук, зони передпліч і плечей, передньої черевноїстінки (рис. 7). Ділянки набряку майже завжди поодинокі, досить чітко відмежовані від оточуючої інтактної шкіри, майже безболісні, не супроводжуються свербежем, колір шкіри не змінений або рожевий. Ці особливості (зокрема, локалізація, безболісність, відсутність почервоніння, ціанозу) відрізняють цей різновид ураження шкіри від вузлуватої еритеми. Інфільтрати шкіри зникають без будь-яких залишкових змін самостійно через кілька днів/тижнів, можуть з’являтися в іншому місці, на тлі лікування ГК ніколи не рецидивують.
До васкулітних проявів СЧВ належать пурпура, що пальпується, уртикарний васкуліт, підшкірні вузли та вузлики, ретикулярне й деревоподібне ліведо, синдром Рейно, дигітальні артеріїти, піднігтьові крововиливи, виразки на гомілках та ін. Підшкірні вузлики у деяких хворих на СЧВ можуть мати таку саму локалізацію та пальпаторні властивості, як і ревматоїдні вузлики (рис. 8). Типовим для СЧВ вважається сітчасте ліведо (рис. 9), однак приблизно з такою ж частотою можна спостерігати і деревоподібне ліведо (рис. 10). Синдром Рейно виникає у половини хворих на СЧВ і зазвичай є доброякісним. Тяжкий його перебіг, за типом облітеруючої артеріопатії, з вираженим больовим синдромом, розвитком ішемічних виразок та гангрени пальців, як правило, є асоційованим з вторинним антифосфоліпідним синдромом – АФЛС (рис. 11).
Ураження слизових оболонок зустрічаються у 25-45% хворих на СЧВ. Найпоширенішим варіантом є енантема – неправильної форми ділянки еритеми і/або виразки з еритематозним обідком на м’якому або твердому піднебінні (рис. 12) чи слизовій оболонці щік. Потреба в диференційній діагностиці (з еритроплакією, променевим стоматитом, злоякісними новоутвореннями тощо) майже ніколи не виникає, оскільки енантема при СЧВ завжди поєднується з іншими проявами захворювання і швидко регресує на тлі лікування ГК. Виразки слизової оболонки ротової порожнини (афтозний стоматит) зазвичай безболісні (на відміну від афт герпетичного походження, при ВІЛ-інфекції, хворобі Бехчета) і не завжди пов’язані з активністю системних проявів. Вони мають круглу чи овальну форму, сірувато-білого кольору, іноді з червоною облямівкою, без ущільнення підлеглих тканин, локалізуються на щоках, губах, язиці, загоюються без формування рубця (рис. 13). Виразки також можуть виникати на слизовій оболонці носової порожнини та зовнішніх статевих органах. Губи уражаються у вигляді червоної облямівки – хейліту (рис. 1), нерідко ерозивно-виразкового, з утворенням болючих тріщин. За даними зарубіжної літератури (R. Cervera et al., 2009), удвічі частіше уражається нижня губа, хоча наші власні клінічні спостереження не підтверджують цю закономірність.
Для кількісної оцінки активності ураження шкіри і відповіді на лікування використовують індекси CLASI (індекс тяжкості та площі ураження шкірного червоного вовчака) і RCLASI (переглянутий індекс тяжкості та площі ураження шкірного червоного вовчака) (R. Klein et al., 2011; A. Kuhn et al., 2010).
Ураження опорно-рухового апарату
Ураження опорно-рухового апарату виникає у 53-95% хворих на СЧВ. Типове ураження суглобів – це неерозивний поліартрит/поліартралгії дрібних суглобів кистей, променево-зап’ястних та колінних суглобів. Біль і ранкова скутість зазвичай не корелюють із розвитком синовіту, який у більшості випадків має нестійкий, «летючий» та нетривалий характер. Артрити/артралгії можуть бути першими симптомами захворювання або поєднуватися з іншими системними проявами. Іноді протягом кількох/багатьох років вони є єдиним проявом захворювання. У 35% пацієнтів з СЧВ розвивається деформуючий артрит, який можна класифікувати на три типи: неерозивна артропатія Жаку, ерозивний симетричний поліартрит, або «рупус» (перехресний синдром між ревматоїдним артритом – РА та СЧВ), і артрит з помірними деформаціями (C. Pipili et al., 2008). В основі розвитку неерозивної артропатії Жаку лежить ураження периартикулярних тканин, що призводить до слабкості суглобових капсул, зв’язок та сухожиль і, як наслідок, – нестабільності суглобів, множинних підвивихів і вивихів. Деформації можуть виникати в різних суглобах, але найчастіше до патологічного процесу залучаються суглоби кистей. На ранніх етапах розвиваються підвивихи у п’ястково-фалангових суглобах. Більш пізніми ознаками артропатії Жаку є формування ульнарної девіації, деформації за типом «шиї лебедя», за типом бутоньєрки, а також Z-подібної деформації великого пальця (рис. 14). При цьому на рентгенограмах не виявляються ерозивно-деструктивні зміни (рис. 15).
Термін «рупус» використовують щодо хворих, які відповідають діагностичним критеріям як РА, так і СЧВ і є позитивними за ревматоїдним фактором (65%), АТ до циклічного цитрулінованого пептиду (57%), антинуклеарним фактором та АТ до нативної ДНК. Цей синдром зустрічається лише в 1-2% усіх пацієнтів з СЧВ. Зазвичай клінічними проявами в дебюті захворювання є ознаки РА з подальшим розвитком симптомів СЧВ (ураження шкіри, нервової системи, серозних оболонок та гематологічні зміни). У цієї категорії хворих рідко виникає нефрит. Лабораторно, на відміну від «чистого» СЧВ, виявляється виражене підвищення не тільки швидкості осідання еритроцитів, а й СРБ, які корелюють з активністю суглобових проявів. За допомогою інструментальних методів діагностики (ультразвукового дослідження, магнітно-резонансної томографії – МРТ) реєструють типові прояви РА (синовіт, ерозії, осеїт) (C. Tani et al., 2013).
Тендиніт виникає у 10-13% хворих на СЧВ і може призводити до розриву сухожилків (надколінка, ахіллового, довгої голівки двоголового м’яза плеча, розгиначів кистей) (рис. 16). При цьому розриви сухожилків можуть відбуватися як до початку лікування, так і на тлі прийому ГК, тобто це ускладнення не можна пов’язувати виключно з відомою антианаболічною дією ГК, їх здатністю гальмувати синтез колагену. До інших м’якотканинних уражень при СЧВ належать міалгії, міозит, м’язово-сухожилкові контрактури. Найтиповішим варіантом ураження м’язів при СЧВ є міалгії/міозит зі значним переважанням больового синдрому над функціональними порушеннями, відсутністю слабкості м’язів та підвищення рівня м’язових ферментів. В основі розвитку такої люпус-міопатії лежить запалення перимізію без ураження власне міоцитів. Виникнення істинного міозиту з ураженням проксимальних м’язів (м’язова слабкість, міалгії, атрофії м’язів) спостерігається рідко (у 5-11% хворих), супроводжується незначним підвищенням рівня креатинфосфокінази (R. Cervera et al., 2009) і завжди потребує виключення синдрому Шарпа та дерматоміозиту/поліміозиту.
Іншим патологічним станом, характерним для CЧB, є асептичний некроз кісток, частота розвитку якого у цього контингенту хворих становить від 5 до 12%. Найпоширеніша локалізація патологічного процесу – голівка стегнової кістки (рис. 17), суглобова поверхня великогомілкової кістки та проксимальна ділянка плечової кістки. Клінічно проявляється гострим больовим синдромом, який частіше виникає на тлі хронічного перебігу СЧВ та тривалої чи високодозової терапії ГК, проте можливий і безсимптомний перебіг, так само як і розвиток остеонекрозу на ранніх стадіях хвороби, ще до призначення ГК. Потенційна патогенетична роль у розвитку асептичного некрозу належить жировій емболії, синдрому Рейно, васкуліту дрібних судин і АФЛС. Baжливим діагностичним засобом виявлення цього типу уражень, у тому числі асимптоматичних, є МРТ, яка у цьому разі є методикою вибору, оскільки комп’ютерна томографія або сцинтиграфія менш чутливі і часто не виявляють «дорентгенологічних» змін (P. Caramaschi et al., 2012).