25 листопада, 2015
Сучасні підходи до діагностики та лікування ревматичних хвороб
22-23 жовтня у м. Києві відбулася науково-практична конференція, присвячена найбільш актуальним питанням щодо визначення терапевтичної тактики та ефективності лікування пацієнтів із системними захворюваннями сполучної тканини (СЗСТ).
Необхідність використання елементів персоніфікованої медицини (ПМ) в ревматології обґрунтував президент Асоціації ревматологів України, директор ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Володимир Миколайович Коваленко.
– Протягом останніх двох десятиліть концепція персоніфікованих методів лікування використовується в багатьох сферах медицини (найчастіше в онкології – у 80%, тоді як у ревматології – лише в 1% випадків). Проте перспектива розвитку засад ПМ в ревматології пов'язана із нещодавнім створенням Європейського товариства предиктивної, превентивної та персоналізованої медицини (EPMA – The European Association for Predictive, Preventive and Personalised Medicine), яке виконуватиме функції координатора у цій сфері. Головна ідея ПМ полягає в переході від емпіричної медицини «для всіх» до антигенспецифічної терапії, спрямованої на конкретного пацієнта.
Деякі ревматичні хвороби, зокрема ревматоїдний артрит (РА), нині розглядаються як синдроми, що включають різні патогенетичні підтипи, а не як окремі захворювання. Індивідуальний підхід до кожного такого пацієнта базується на елементах фармакогеноміки, яка вивчає індивідуальну варіабельність відповіді на лікування залежно від генетичного профілю. Індивідуальна чутливість до терапії визначається поліморфізмом генів, що кодують окремі білки, задіяні в патогенезі хвороби. Водночас ефективність і токсичність препарату також залежать від варіабельності генів, що кодують ферменти-регулятори метаболізму препаратів, транспортні білки та цільові білки (Xie X. et al., 2014).
Наприклад, ефективність і безпечність метотрексату (МТ), базисного препарату для лікування РА, вивчались у дослідженні TEAR (Treatment of Early Aggressive Rheumatoid Arthritis) у пацієнтів із раннім РА (n=471). Було проведено аналіз асоціацій між відомими фармакогенетичними варіантами та відповіддю на терапію МТ. За ефективність даного препарату відповідає ген CHST11, що кодує вуглеводну сульфотрансферазу 11. Маркерами токсичності МТ є гени цитохрому Р450 – CYP20A1 та CYP39A1, гени розчинних переносників SLC22A2 і SLC7A7 та ген мітохондріальної альдегіддегідрогенази ALDH2.
Результати дослідження свідчать, що для МТ характерна значно вища варіабельність токсичності, ніж ефективності. У подальшому ці дані можуть бути використані під час розробки персоналізованого підходу до лікування РА. Передумовою реалізації вказаної стратегії є дослідження імунних біомаркерів у хворих для досягнення максимального ефекту від лікування СЗСТ.
Одним із перспективних напрямів ПМ є аналіз імунних клітин периферійної крові та їх профілювання за типом, експресією генів, якісними та кількісними характеристиками відповіді на антигенспецифічну стимуляцію. Це дасть можливість прогнозувати відповідь пацієнта на проведене лікування й поглиблювати знання щодо патогенезу ревматичних хвороб (РХ).
Дискутабельним феноменом ПМ в охороні здоров'я є off-label (не за призначенням) використання лікарських засобів (ЛЗ), коли у деяких випадках лікар обирає терапевтичну тактику, яка суттєво відрізняється від прийнятих стандартів, але може бути достатньо ефективною.
Пошук гармонійного балансу між стандартизованою медициною та ПМ сприятиме оптимізації лікувального процесу та забезпечить можливість індивідуалізованого підходу до кожного хворого.
Доповідь професора кафедри терапії та ревматології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктора медичних наук Неоніли Михайлівни Шуби стосувалася основних аспектів лікування РА.
– Згідно з рекомендаціями EULAR (The European League Against Rheumatism) застосування біопрепаратів в терапії РА є ефективним і безпечним методом. При цьому біопрепарати слід поєднувати з базисними синтетичними препаратами (БСП), серед яких перевага надається МТ (Ramiro S. et al., 2014).
Для забезпечення оптимального лікування РА треба враховувати його позасуглобові прояви і наявність супутніх захворювань. Так, в дослідженні COMORA у пацієнтів з РА (n=3920) найчастіше зустрічалися депресивні розлади й кардіоваскулярні захворювання – КВЗ (Doagados M. et al., 2014). Цікаві дані стосовно КВЗ були отримані в клінічному дослідженні CADERA. Стало відомо, що проведення магнітно-резонансної томографії серця на ранній стадії РА у пацієнтів, які раніше не приймали МТ, дало змогу виявити наявність міокардіальної та судинної дисфункції (Erhautern B. et al., 2015).
Також результати метааналізу 14 клінічних досліджень, що включали 41 490 пацієнтів, підтвердили збільшення ризику негативних наслідків КВЗ у хворих на РА на 48% порівняно із загальною популяцією (Avina-Zubieta J.A. et al., 2012). Систематичний огляд і метааналіз когортних досліджень, проведених протягом 50 років (за участю майже 92 тис. пацієнтів), довів збільшення ризику летальних випадків при КВЗ на 60% порівняно із загальною популяцією (Meune C. et al., 2009).
Відомо, що вірогідність КВЗ суттєво збільшується і за умови підвищення активності РА. Так, у період загострення РА спостерігається зростання ризику на 7% порівняно з періодом ремісії (Myascedowa E. et al., 2015).
Важливо підкреслити і те, що неабияку роль у формуванні ішемічної хвороби серця (ІХС) відіграє інтерлейкін-6 (ІЛ-6). Різноманітні екзогенні (куріння, ожиріння, інфекції) та ендогенні (генетичні мутації, катехоламіни) фактори зумовлюють підвищення рівня ІЛ-6 в крові, що передусім призводить до збільшення концентрацій С-реактивного білка (СРБ), а також сприяє виникненню гіперкоагуляції, ендотеліальної дисфункції, дисліпідемії, артеріальної гіпертензії та інсулінорезистентності (Yudkin J.S. et al., 2000).
Також гіпоксія стимулює підвищене утворення ІЛ-6 в ендотелії і лейоміоцитах судин. ІЛ-6 сприяє диференціації Т-хелперів і макрофагів, виділенню інших цитокінів (ІЛ-17, ІЛ-21), які стимулюють проліферацію лейоміоцитів судинної стінки, розвиток альвеолярного фіброзу й виникнення легеневої гіпертензії.
Різний механізм дії біопрепаратів дає можливість персоніфікації терапії РА і покращення результатів лікування таких хворих. Наприклад, інфліксимаб – химерне моноклональне антитіло (АТ), що призначають у разі недостатньої відповіді на терапію БСП (насамперед МТ). Адалімумаб – гуманізоване моноклональне АТ, яке використовують як монотерапію (за наявності протипоказань до терапії МТ), а також при поліартикулярному ювенільному ідіопатичному артриті (ЮІА).
На сьогодні біологічним препаратом зі значною доказовою базою є тоцилізумаб – гуманізоване моноклональне АТ, яке блокує ІЛ-6. Часто він є препаратом вибору у пацієнтів із раннім РА, системним і поліартикулярним ЮІА. В одному із досліджень було доведено, що своєчасний початок терапії РА тоцилізумабом забезпечує стійку ремісію. При цьому кінцевий результат був абсолютно однаковим як у випадку монотерапії тоцилізумабом, так і у разі його комбінації з МТ (Bijlsma J.W. et al., 2015).
Японське дослідження, в якому брали участь 5,5 тис. пацієнтів, свідчить про безпечність використання тоцилізумабу протягом тривалого часу. Так, частота виникнення серйозних побічних ефектів (онкопатології, шлунково-кишкових кровотеч, системної кардіальної дисфункції) з часом поступово зменшувалася (Yamamoto K. et al., 2014).
В іншому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні було доведено, що тоцилізумаб підвищує загальний рівень холестерину й ліпопротеїнів низької щільності, рівень яких у пацієнтів із РА знижений. Також даний препарат змінює склад окремих частин ліпопротеїнів у бік протизапальних неатерогенних компонентів, що мінімізує ризик виникнення КВЗ (Molnnes I.B. et al., 2015).
Порівняно з ритуксимабом і абатацептом тоцилізумаб ефективніше нормалізує підвищений систолічний та діастолічний артеріальний тиск, а також вираженіше й у більш короткі терміни знижує швидкість поширення пульсової хвилі магістральними судинами (Provan S.A. et al., 2015).
Важливим є той факт, що рання відповідь на терапію тоцилізумабом дає можливість суттєво зменшити дози глюкокортикоїдів (ГК) у хворих із РА (Speker C. et al., 2014). Під час аналізу клініко-лабораторних даних 19 пацієнтів, що приймали тоцилізумаб протягом 2 років, було зроблено висновок щодо можливості зниження у них доз МТ і преднізолону (Hirano Y. et al., 2015).
Провідний науковий співробітник відділу некоронарогенних хвороб серця і клінічної ревматології ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Олег Петрович Борткевич проаналізував особливості патологічних змін кісткової системи при СЗСТ.
– Наявність СЗСТ суттєво порушує як формування кісткової тканини (КТ) за умови розвитку хвороби в дитячому віці, так і збереження мінеральної щільності КТ (МЩКТ) у будь-який період життя (Hendriclor G. et al., 2015). Остеопороз (ОП) – складне системне поліетіологічне захворювання, що характеризується зазвичай повільним безсимптомним прогресуванням до моменту виникнення переломів кісток, які в більшості випадків слугують першими достовірними ознаками хвороби (Melton L.J., 1993). Характерним є виникнення спонтанних нетравматичних або неадекватних тяжкості травми переломів. Як правило, ОП класифікують на первинний (постменопаузальний, сенільний, ювенільний та ідіопатичний), вторинний (ендокринний, ятрогенний) і пов'язаний із певними захворюваннями (РХ, синдромом Марфана, хворобою Крона та ін.).
Типовими проявами ОП на фоні системного запального процесу та лікування ГК вважають переломи хребців і стегнової кістки. Більшість переломів хребців спочатку не супроводжуються вираженою симптоматикою, але в подальшому асоціюються із виникненням больового синдрому, можуть призводити до інвалідізації та навіть летальних наслідків.
Основними причинами розвитку ОП при СЗСТ є наявність аутоімунного запалення, терапія ГК та обмеження функціональної активності. Так, при РА спостерігається локальна резорбція кістки як наслідок активації остеокластів прозапальними цитокінами. Систематичний огляд та метааналіз ГК-індукованого ОП у дітей підтвердив, що МЩКТ хребта достовірно нижча у дітей, які приймають ГК, порівняно з контрольною групою.
Серед діагностичних методів ОП важливе місце посідають біохімічні маркери ремоделювання КТ. До них відносять маркери кісткової резорбції та маркери формування КТ. До першої групи належать продукти деградації колагену (гідроксипролін, похідні піридину, телопептиди колагену І типу), неколагенові білки (кістковий сіалопротеїн) і ферменти остеокластів, а до другої – продукти синтезу колагену (пропептиди проколагену I типу), матриксні білки (остеокальцин) і ферменти остеобластів (загальна й кісткова лужна фосфатаза).
З метою оцінки ризику виникнення переломів у хворих із СЗСТ ВООЗ була розроблена комп'ютеризована анкета FRAX (Fracture Risk Assessment Tool). Вона дозволяє розрахувати 10-річну вірогідність розвитку великого остеопоротичного перелому (перелом хребта, стегна, передпліччя або проксимального відділу плечової кістки) з урахуванням МЩКТ і клінічних факторів ризику. Також у рутинній практиці для адекватного контролю за розвитком ОП рекомендовані щорічне вимірювання зросту людини, проведення оцінки МЩКТ, візуалізація хребта за допомогою інструментальних методів дослідження й визначення біохімічних маркерів метаболізму кістки. Що стосується МЩКТ, то її слід оцінювати у всіх пацієнтів, які починають прийом або застосовують пероральні ГК >3 міс незалежно від дози ГК (Orcel P., 2015).
До критеріїв високого ризику переломів при ГК-індукованому ОП належать:
• доза преднізолону >7,5 мг/добу;
• переломи кісток внаслідок ОП в анамнезі;
• вік >70 років;
• МЩКТ стегнової кістки або поперекового відділу хребта: T-критерій <-2,5.
Американські протоколи профілактики ОП передбачають такі кроки:
1) оцінку ризику ОП і переломів;
2) дієту з адекватною кількістю кальцію (1000 мг/добу для чоловіків 50-70 років; 1200 мг для жінок >50 років і чоловіків >71 року);
3) прийом вітаміну D (800-1000 МО/добу) для осіб >50 років;
4) регулярні фізичні вправи з навантаженням для зміцнення м'язів;
5) оцінку факторів ризику падіння та їх модифікацію (уникнення прийому антидепресантів, оптимізація антигіпертензивної терапії, за необхідності корекція зору);
6) припинення куріння та уникання надмірного вживання алкоголю (Cosman F. et al., 2014).
При систематизованому огляді клінічних досліджень була доведена ефективність протиостеопоротичних засобів, зокрема бісфосфонатів (ризедронату, ібадронату), для попередження патологічних переломів при ОП, тоді як вживання таблетованих препаратів кальцію та вітаміну D виявилося неефективним (Reid et al., 2015).
Головний позаштатний спеціаліст МОЗ зі спеціальності «Ревматологія», завідувач кафедри внутрішніх хвороб стоматологічного факультету Національного медичного університету (НМУ) ім. О.О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Олег Борисович Яременко представив дані світової клінічної практики щодо ефективності імунобіологічної терапії (ІБТ) у ревматології.
– Впровадження ІБТ у практичну медицину радикально змінило підходи до лікування аутоімунних захворювань. Проте виникає чимало питань під час вибору найоптимальнішого імунобіологічного препарату (ІБП) – із хорошою ефективністю та прийнятною ціною для хворого.
Як відомо, інформацію про той чи інший ЛЗ ми отримуємо після аналізу даних рандомізованих клінічних досліджень (РКД) або обсерваційних реєстрів, що мають як численні переваги, так і певні недоліки. У реєстри включається велика кількість пацієнтів із різними варіантами перебігу захворювання і тривалим періодом спостереження; РКД передбачають наявність жорстких критеріїв відбору пацієнтів із обов'язковим формуванням групи плацебо.
Згідно з результатами Кокранівського метааналізу ефективності протиревматичних ІБП за показником відповіді ACR50 (тобто покращення на ≥50% симптомів РА за визначенням Американської колегії ревматологів – ACR) достовірної різниці між ними не виявлено. Однак спостерігалася тенденція до покращення показника ACR50 в разі застосування етанерцепту порівняно з інфліксимабом або ритуксимабом (Singh J.A. et al., 2009).
В одному із найбільших реєстрів – DANBIO – здійснювалося спостереження за пацієнтами, які продовжували приймати ІБП протягом майже 10 років. У результаті найчастіше (n=622) виникала потреба у відміні інфліксимабу і значно рідше (n=185) – етанерцепту.
Системний огляд реєстрів країн Європейського союзу (пацієнти приймали інгібітори фактору некрозу пухлин (ФНП) протягом 5 років) показав, що тривалість прийому інфліксимабу була меншою порівняно з етанерцептом і адалімумабом, тоді як відповідний показник при порівнянні етанерцепту і адалімумабу відрізнявся незначно (Arora A. et al., 2013).
Одним із факторів, що впливає на віддалену ефективність ІБП, є імуногенність, тобто наявність нейтралізуючих чи ненейтралізуючих АТ до того чи іншого препарату (ADAbs – Anti-drug antibodies). Так, клінічна відповідь на терапію інгібіторами ФНП у пацієнтів з РА залежить від концентрації ЛЗ в крові, яка обумовлена рівнем АТ до даного ІБП. В одному із досліджень вивчався зв'язок між концентрацією адалімумабу та рівнем ADAbs в крові. Виявилось, що останні можуть з'являтися вже через кілька тижнів після початку лікування, а рівень у крові ІБП тим нижчий, чим вищий титр ADAbs (Bartelds G.M. et al., 2011).
Ще одним із критеріїв неефективності ІБП у подальшій терапії є потреба в збільшенні його дози. Так, системний огляд даних РКД свідчить, що найчастіше необхідність у збільшенні дози виникала під час лікування інфліксимабом, а найрідше – під час лікування етанерцептом (Moots R. et al., 2013). При СЗСТ серед усіх відомих ІБП нейтралізуючі АТ найчастіше виявляють саме до інфліксимабу. Проте необхідно зауважити, що низький рівень АТ може і не впливати на ефективність терапії, тоді як їх високий вміст, безперечно, знижує ефективність лікування внаслідок значного зменшення концентрації незв'язаного ЛЗ (Schouwerburg P.A. et al., 2013).
Також в одному із РКД вивчався вплив МТ на продукцію ADAbs за умови комбінованої терапії СЗСТ. Виявилося, що вірогідність досягнення хорошого клінічного результату на 77% вища в групі пацієнтів, які приймали МТ та ІБП, порівняно з контрольною групою.
У випадку відсутності відповіді на терапію інгібіторами ФНП слід визначити концентрацію ЛЗ і ADAbs в крові. Якщо немає оптимального рівня ІБП і при цьому відсутні ADAbs в крові, то слід збільшити дозу й частоту введення даного препарату. За умови низької концентрації ЛЗ і високого вмісту ADAbs у крові необхідно замінити ІБП на інший.
Щодо безпечності протиревматичних ІБП, то відповідно до результатів Кокранівського метааналізу в більшості випадків достовірних відмінностей між препаратами немає. Простежується тенденція до мінімізації ризику необхідності відміни терапії внаслідок виникнення побічних ефектів під час лікування СЗСТ етанерцептом.
Також метааналіз даних 7 РКД свідчив про відсутність підвищеного ризику розвитку онкопатології у пацієнтів, які приймають інгібітори ФНП. Однак це не стосується раку шкіри. Так, під час аналізу даних реєстрів США (13 тис. пацієнтів, з яких майже 5300 отримували ІБП, переважно інфліксимаб і етанерцепт) було встановлено, що імунотерапія асоціюється з підвищеним ризиком виникнення раку шкіри (Wolfe F. et al., 2007). У метааналізі кількох РКД також була підтверджена можливість підвищеного ризику розвитку немеланомного раку шкіри під час застосування будь-якого ІБП (Mariette X. et al., 2011).
Дані реєстрів свідчать про достовірно меншу частоту виникнення реактивації вогнищ туберкульозу (ТБ) під час застосування етанерцепту порівняно з прийомом адалімумабу та інфліксимабу.
Завідувач відділення ревматології, нефрології та внутрішньої патології Клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Юріївна Головач розглянула питання імуногенності та безпеки ІБТ.
– Лікування інгібіторами ФНП успішно проводиться понад 1 млн пацієнтів із РА та іншими РЗ. Такі препарати довели свою ефективність у реальній клінічній практиці, адже здатні контролювати симптоми прогресування деструкції суглобів і сприяють досягненню стійкої ремісії захворювання. З іншого боку, інгібітори ФНП можуть збільшувати ризик розвитку інфекційних ускладнень або ж бути недостатньо дієвими у деяких пацієнтів.
До причин первинної неефективності ІБП відносять особливості патогенетичних механізмів, що лежать в основі захворювання (наприклад, незначна роль у реалізації запальних реакцій ФНП), низьку біодоступність препарату (має значення маса тіла і стать хворого, наявність специфічних АТ тощо) і високу імуногенність ЛЗ, що повністю нівелює його дію. Щодо вторинної неефективності ІБП, то вона пов'язана з розвитком побічних ефектів ЛЗ і необхідністю відміни препарату, навіть у разі контрольованого перебігу хвороби.
Важливо підкреслити, що імуногенність характерна для всіх ІБП і є лише одним із багатьох механізмів, які знижують ефективність лікування. Що ж таке імуногенність? Це здатність антигена викликати імунну відповідь незалежно від його імунної специфічності. Досить умовно АТ поділяють на нейтралізуючі та ненейтралізуючі. Перші зв'язуються з активними фрагментами молекул і блокують дію препарату, другі – утворюють імунні комплекси з ЛЗ, посилюючи його кліренс (Krieckaert L. et al., 2012).
Під час аналізу датського реєстру ІБТ (протягом 8 років спостерігали 2326 пацієнтів із РА) було виявлено значні відмінності між частотою ремісії та відповіддю на терапію при застосуванні різних інгібіторів ФНП. Так, згідно з критеріями EULAR відповідь на терапію була відсутня через 6 і 12 міс у 29 і 21% учасників, які отримували інфліксимаб, і відповідно у 15 та 12% хворих, що застосовували адалімумаб (Hetland M.L. et al., 2010).
Результати іншого обсерваційного дослідження продемонстрували відсутність статистично достовірної різниці між ефективністю адалімумабу та етанерцепту (Kreickart et al., 2012).
Ще одне проспективне дослідження (272 хворих з РА, яких спостерігали протягом 3 років) щодо ефективності адалімумабу підтвердило той факт, що високий титр АТ корелює зі слабкою клінічною відповіддю. Згодом було зроблено висновок, що серед амбулаторних пацієнтів із РА, які отримували адалімумаб протягом 3 років, поява ADAbs асоціювалася з низькою концентрацією даного ЛЗ і меншою вірогідністю досягнення клінічної ремісії. Проте після розподілу учасників дослідження на 2 групи (з АТ і без АТ до адалімумабу) і більш детального аналізу виявилось, що приблизно однакова кількість хворих (28 осіб в групі 1 і 29 осіб в групі 2) припинили прийом адалімумабу у зв'язку з його неефективністю (Bartelds G.M. et al., 2011).
Цікаві дані були отримані в дослідженні, в якому перевіряли гіпотезу щодо ефективності призначення препарата-аналога за відсутності відповіді на терапію інгібітором ФНП (у даному випадку адалімумаб замінювали на етанерцепт). Виявилось, що у пацієнтів із РА, які мали імуногенну реакцію на фоні застосування першого інгібітора ФНП, спостерігалась краща клінічна відповідь на терапію іншим інгібітором ФНП порівняно з пацієнтами з РА без ADAbs.
Слід зауважити, що в практичній ревматології найбільш частими є 4 клінічні ситуації, пов'язані з неефективністю ІБТ:
1) концентрація препарату оптимальна, ADAbs відсутні – можливо, у патологічний процес не залучений ФНП і необхідна інша група ЛЗ;
2) концентрація препарату знижена, ADAbs відсутні – швидше за все, з будь-яких (неімунологічних) причин знижена біодоступність ЛЗ, корекція якої можлива шляхом підвищення дози або кратності введення ЛЗ;
3) концентрація препарату оптимальна, наявні ADAbs – необхідно визначити рівень ЛЗ і нейтралізуючих АТ у крові;
4) концентрація препарату знижена, наявні ADAbs – оптимальним є перехід на інший інгібітор ФНП.
Важливі дані були отримані в дослідженні CONCERTO щодо впливу МТ на утворення АТ до ІБП. Здійснювався аналіз 4 груп пацієнтів, які приймали однакову дозу адалімумабу (40 мг) і різні дози МТ (2,5; 5; 10 і 20 мг). Було встановлено, що МТ зменшує утворення нейтралізуючих АТ до ІБП і зумовлює збільшення відсотка пацієнтів з контрольованим перебігом захворювання за умови підвищення його дози (Burmester G. et al., 2014).
У 2011 р. був опублікований метааналіз 160 РКД (n=47 676) і 46 розширених досліджень (n=11 954) щодо порівняння небажаних ефектів застосування 9 ІБП, зокрема 5 інгібіторів ФНП (адалімумаб, голімумаб, інфліксимаб, етанерцепт і цертолізумаб), при будь-яких захворюваннях, окрім ВІЛ/СНІД. Було виявлено, що для ІБТ характерні достовірно вищі показники, такі як загальна кількість небажаних ефектів, частота відміни ІБП через виникнення побічних явищ, частота серйозних інфекцій і ризик реактивації ТБ. Застосування інфліксимабу асоціювалося із достовірно вищим ризиком його відміни через виникнення небажаних ефектів порівняно з таким адалімумабу, абатацепту та етанерцепту. Частота рецидивуючих інфекцій була нижчою в пацієнтів, що отримували інгібітори ФНП, порівняно з аналогічними параметром у хворих, яким призначали інші ІБП або БСП. Важливо відзначити, що цей показник не відрізнявся при застосуванні різних інгібіторів ФНП (Accort N.A. et al., 2014).
Доктор медичних наук, професор Андрій Михайлович Гнилорибов (м. Київ) висвітлив основні питання диференційної діагностики та лікування уражень нервово-м'язового апарата при деяких ревматичних і неврологічних захворюваннях.
– Ідіопатичні запальні міопатії (ІЗМ) – це гетерогенна група захворювань м'язів із симетричною проксимальною м'язовою слабкістю, а також частим залученням інших органів. До них відносять дерматоміозит, поліміозит і міозит із включеннями. Класичними клінічними проявами ІЗМ є слабкість переважно в дистальних відділах кінцівок, зниження м'язових рефлексів, фасцикуляції при аномальній збудливості мотонейронів і соматосенсорні розлади.
Cеред критеріїв діагнозу поліміозиту та дерматоміозиту виділяють «шкірні» та «нешкірні» симптоми. Розрізняють наступні основні «шкірні» симптоми:
• геліотропний висип (червоно-фіолетова набрякова еритема);
• ознака Готтрона (червоно-фіолетова еритема на розгинальній поверхні суглобів пальців);
• еритема на розгинальній поверхні суглобів кінцівок (ліктів або колін).
До основних «нешкірних» симптомів відносять:
• проксимальну м'язову слабкість;
• підвищення рівня креатинкінази чи альдолази крові;
• спонтанні міалгії або міалгії напруження;
• т. зв. міогенні зміни на електронейроміографії (короткі поліфазні рухові потенціали зі спонтанною фібриляцією);
• наявність АТ до Jo-1;
• недеструктивні артрити чи артралгії;
• ознаки системного запалення (лихоманка, збільшення рівня С-реактивного білка і швидкості осідання еритроцитів);
• патоморфологічні ознаки ІЗМ.
Діагноз дерматоміозиту встановлюють при виявленні 1 «шкірного» та 4 «нешкірних» симптомів. Для поліміозиту ураження шкіри не характерні.
Диференційну діагностику ІЗМ слід проводити з дистрофічними (дисферлінопатії, саркогліканопатія тощо), метаболічними (дефіцит кислої мальтози, хвороба Мак-Ардла), мітохондріальними (характерна рецидивуюча міоглобінурія), ендокринними (тиреотоксична міопатія), інфекційними (ВІЛ-міопатія), паразитарними і медикаментозно-індукованими (статини, ГК, інтерферон, зидовудин тощо) міопатіями.
Золотим стандартом діагностики ІЗМ можна вважати біопсію шкірно-м'язового клаптя. Патоморфологічні зміни при дерматоміозиті представлені перифасцикулярною
атрофією, мікроінфарктами та склерозуванням капілярів м'язових волокон. При поліміозиті спостерігається лімфоцитарна (Т-лімфоцити з CD-8 рецепторами) інфільтрація ненекротизованих волокон, а при міозиті із включенням – наявність вакуолей і різного роду включень. Біопсію не проводять за підозри на розвиток дистрофій (Дюшена або Беккера), рідкісних вроджених дистрофій, міотонічних, мітохондріальних чи ендокринних міопатій. У таких випадках більш доцільним є застосування генетичних або лабораторних методів діагностики.
Останнім часом для диференційної діагностики запальних і незапальних міопатій нерідко використовують магнітно-резонансну томографію та ультрасонографію з допплерографією, які дозволяють виявити ушкодження м'язових волокон (набряк, розшарування), а також оцінити в них кровообіг.
Традиційне лікування ІЗМ передбачає застосування ГК (0,75-1 мг/кг/добу протягом 4-12 тиж) та імуносупресантів (азатіоприну, МТ і циклофосфаміду). У випадку резистентних форм ІЗМ хороший лікувальний ефект має внутрішньовенний імуноглобулін в дозі 1,5-2 г/кг/добу.
Останнє секційне засідання було присвячено питанням психологічної підтримки пацієнтів із РХ.
Заступник директора з клінічної роботи, керівник відділу медико-соціальних проблем кардіології ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Василь Михайлович Корнацький акцентував увагу слухачів на ролі стресу у формуванні поведінкових реакцій і його впливі на подальший перебіг хвороби.
– Психосоціальний дистрес та асоційовані з ним тривога і депресія визнані незалежними факторами ризику виникнення КВЗ, зокрема ревматичних. За даними різних авторів, від 5 до 44% таких хворих страждають на афективні розлади, а депресію діагностують майже у половини пацієнтів із СЗСТ.
За результатами дослідження, виконаного на базі нашого закладу, тривожно-депресивні розлади (ТДР) за шкалою HADS виявлені у 22,6% хворих, депресивні ознаки – у 7,7% пацієнтів. Будь-яка соматична патологія (СП) суттєво впливає на стан психічного здоров'я людини, погіршення якого ще більше ускладнює перебіг основного захворювання. Тому дуже важливими є рання діагностика ТДР і залучення до лікувального процесу психолога або психотерапевта, що дозволяє знизити ризик розвитку психогенних порушень.
У кардіологічній практиці пропонуються наступні методики визначення стану психічного здоров'я при СП:
– анкета медико-соціальних факторів впливу на розвиток і перебіг СП;
– госпітальна шкала тривоги та депресії (HADS);
– опитувальник здоров'я пацієнта (PHQ);
– шкала самооцінки тривожності Спілбергера;
– оцінка якості життя;
– методика виявлення стресостійкості та соціальної адаптації Холмса тощо.
Корекція психічного здоров'я та психологічний супровід мають бути складовими комплексної ревматологічної допомоги. Відповідно до наших даних, у результаті включення психотерапевтичної допомоги у схеми лікування таких хворих спостерігалися збільшення задоволеності медичним обслуговуванням на 38,7%; зменшення кількості відвідувань пацієнтом ревматолога та суміжних спеціалістів (за рік) майже в 2 рази і скорочення днів госпіталізації за рік удвічі.
Спільна доповідь завідувача кафедри психосоматичної медицини і психотерапії НМУ ім. О.О. Богомольця, старшого наукового співробітника відділу психотерапії і психосоматичної медицини Українського НДІ соціальної і судової психіатрії та наркології МОЗ України (м. Київ), доктора психіатричних наук, професора Олега Созонтовича Чабана і молодшого наукового співробітника Дарини Миколаївни Сапон стосувалася проблеми психічних розладів у хворих із фіброміалгією (ФМ).
– Відповідно до висновків ВООЗ, у структурі захворювань, які можуть спричинити втрату працездатності, депресія посідає друге місце після ІХС. Як відомо, найчастіший психопатологічний прояв при ФМ – це ТДР, які формуються на тлі хронічного больового синдрому (ХБС). У клінічній практиці останній проявляється 3 основними складовими: ноцицептивним болем, центральною сенситизацією та психологічними факторами. ТДР, які часто супроводжують біль, ще більше ускладнюють перебіг ФМ. Формується так зване хибне коло, коли поглиблення тривоги і депресії стимулює виникнення болю, який, своєю чергою, посилює ступінь вираженості ТДР.
Наукові дослідження свідчать, що хронічний стрес здатний викликати у головному мозку прозапальну експресію цитокінів, які провокують розвиток больового синдрому і депресії як результат порушення синтезу основних нейротрансміттерів (серотоніну й дофаміну). Тому ТДР у пацієнтів з ФМ є прогностично несприятливим фактором, який в більшості випадків підвищує ризик формування ХБС.
Нами виконано дослідження з виявлення найбільш типових психічних розладів у хворих з ФМ. Було обстежено 206 осіб віком від 18 до 63 років (97 осіб із діагнозом ФМ і 109 осіб з невропатичним ХБС травматичного ґенезу), серед яких переважали жінки (66%). Перший етап дослідження передбачав проведення загальноклінічного обстеження, оцінки інтенсивності болю за візуально-аналоговою шкалою, біохімічного дослідження крові (ревматоїдний фактор, С-реактивний білок), електронейроміографії, електроенцефалографії та визначення психічного статусу хворого. На другому етапі в усіх пацієнтів проводилася оцінка рівня тривожного та депресивного стану за допомогою анкетування за різними опитувальниками. У результаті питома вага пацієнтів із високим рівнем тривоги становила 32%, з низьким і середнім рівнем тривоги – 68%. При цьому 48,5% хворих із ФМ відзначали зниження якості життя внаслідок ХБС.
Ефективна терапія ТДР повинна включати як фармакотерапію, так і різні методи психотерапії. Тому в даному дослідженні ми застосовували наступну модель фармакотерапії: антидепресанти (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), атипові нейролептики (одночасно блокують дофамінові рецептори 2 типу і серотонінові рецептори 2А) та анксіолітики бензодіазепінового ряду протягом 3-4 міс. Деякі пацієнти продовжували прийом антидепресантів до 7 міс. Паралельно хворі відвідували сеанси когнітивно-поведінкової або тілесно-орієнтованої терапії як мінімум 1 раз на тиждень. Зазвичай когнітивно-поведінкова терапія проводилася в індивідуальному режимі впродовж 3-4 міс.
Професор кафедри психосоматичної медицини і психотерапії НМУ ім. О.О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Олена Олександрівна Хаустова охарактеризувала особливості поведінки у пацієнтів із ХБС.
– Майже 20% дорослого населення Європи страждають від ХБС, середня тривалість якого становить 7 років.
При цьому дві третини хворих повідомляють про неефективність різних груп аналгетиків.
На сьогодні біль розглядається з точки зору його біопсихосоціокультурної моделі. Біль є не просто результатом пошкодження тих чи інших структур нервової системи, а відображенням безперервної двосторонньої взаємодії біомедичних (локалізація, інтенсивність, тривалість болю), психологічних (тривога, депресія, установки, допінг-стратегії) і соціокультурних (стать, вік, сімейний стан, особливості виховання, етнічна приналежність) факторів. Саме тому лікування має бути спрямоване не тільки на фізичні аспекти, а й на когнітивні, емоційні та поведінкові фактори, пов'язані з ХБС (Turk D.C., 2001).
У формуванні ХБС важливу роль відіграють когнітивні фактори (уявлення й установки хворого щодо болю, його очікування від лікування). Якщо біль інтерпретується пацієнтом як сигнал про постійне пошкодження тканини (а не як результат реальної проблеми, яку можна вирішити), то це призводить до порушення поведінки і дезадаптації. Хворі з ХБС, які вважають його «незрозумілою таємницею», демонструють одночасно високий рівень психологічного стресу і низьку прихильність до лікування.
Виділяють такі основні ознаки ХБС: 1) увага пацієнта постійно прикута до болю; 2) скарги на біль мають постійний характер; 3) хворий драматизує больові відчуття, наочно їх демонструючи; 4) прийом великої кількості різних ЛЗ; 5) часте звернення по медичну допомогу; 6) погіршення сімейних стосунків (Lefkowitz M., 2003).
Відомо, що між депресією та ХБС існує причинно-наслідковий зв'язок. З одного боку, депресія передує розвитку ХБС, а з іншого – є його наслідком. Це обумовлено спільними патофізіологічними механізмами розвитку болю і депресії, зокрема перехрестом низхідних нейронних шляхів емоцій та болю. Біль може спричинити зміни, які призводять до нового епізоду депресивного розладу внаслідок дисрегуляції симпатоадреналової системи. Тому, безперечно, поєднання болю з депресією зумовлює посилення тривожної симптоматики.
Необхідно пам'ятати, що депресія та СП мають певні спільні симптоми, зокрема головний біль, запаморочення, люмбалгії, слабкість, біль у грудях та животі, артралгії та міалгії.
Основними складовими лікування ХБС є фармако-, фізіо- та психотерапія з максимально ранньою соціальною реадаптацією. Кінцевою метою психотерапії і важливим принципом стратегії підвищення мотивації хворого є відчуття ним контролю над болем. У науковій літературі описаний такий феномен як самоефективність. Він полягає в тому, що людина вірить у свою здатність до певної поведінки, яка допоможе успішно подолати існуючі проблеми, у тому числі й зі здоров'ям.
Метою КПТ при ХБС є оволодіння пацієнтом навичок, що дозволяють скоригувати негативні думки про хронічний біль, поліпшення фізичного функціонування та зменшення психологічного дистресу. Для цього застосовують релаксаційні техніки, методики біологічного зворотного зв'язку, способи контролю гніву та агресії, техніки переоцінки значущості проблеми та прийоми програмування бажаної поведінки (метод систематичної десенсибілізації, когнітивне реконструювання, методики постановки й досягнення мети).
Для лікарів первинної ланки можна надати такі рекомендації щодо КПТ:
• повідомити пацієнта, що хронічний біль може впливати на сон, настрій, здатність працювати;
• поінформувати хворого, що Ви впевнені в тому, що біль реальний, а не існує лише в його голові;
• залучати пацієнта до активної участі в управлінні болем;
• включити до лікування компоненти контролю стресу, фізичні вправи, релаксаційну терапію тощо;
• призначати аналгетики з чітко визначеним часом прийому, а не за потребою;
• заохочувати пацієнтів до ведення здорового способу життя.
Підготувала Людмила Онищук