8 жовтня, 2015
Индивидуализация лечения остеопороза: специфические клинические сценарии
По данным ВОЗ, остеопороз занимает 4-е место среди неинфекционных заболеваний после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета. Наиболее тяжелые осложнения остеопороза – переломы шейки бедра и позвонков – ассоциированы с высокой заболеваемостью и смертностью. Прогресс последних лет в изучении и разработке тактики лечения остеопороза связан с открытиями в области биологии костной ткани.
Основным пунктом в понимании биологии костной ткани является процесс, при котором минерализованная костная ткань резорбируется (рассасывается) остеокластами с последующим формированием нового костного матрикса остеобластами и следующей за этим минерализацией. Костное ремоделирование является центральным процессом поддержания прочности костей скелета [11, 16]. С возрастом, с развитием дефицита эстрогенов и тестостерона, других метаболических расстройств, костная резорбция начинает превалировать над формированием, приводя в конечном итоге к остеопорозу. Костная резорбция превалирует над костеобразованием за счет увеличения количества и активности остеокластов, уменьшения числа и активности остеобластов или же в результате сочетания этих процессов. Таким образом, антирезорбтивные препараты ингибируют функционирование остеокластов и снижают интенсивность костной резорбции. Анаболические лекарственные средства повышают скорость костеобразования. Остеоциты, составляя 90-95% всех костных клеток, также играют важнейшую роль в регуляции костного метаболизма; они являются своего рода «дирижерами» оркестра костных клеток, регулируя их активность. Остеоциты действуют как механосенсоры; именно они способствуют распознаванию зоны микроповреждения и микротрещин и определяют потребность в реконструкции данного участка [16].
На сегодняшний день достигнут значительный прогресс в понимании биологии кости и регуляции ремоделирования. Открыт и расшифрован Wnt сигнальный путь, определяющий формирование кости [15]. Костный морфогенетический белок и паратиреоидный гормон стимулируют костеобразование именно посредством воздействия на этот путь. Естественными ингибиторами этого пути являются склеростин и ингибитор сигнального пути Dickkopf-1 Wnt (DKK). Склеростин, в частности, экспрессируется остеоцитами в ответ на механический стресс и другие метаболические расстройства. В противовес этому важнейшим путем костной резорбции является взаимодействие активатора рецептора нуклеарного фактора В (RANK) со своим лигандом (RANKL). RANKL, высвобождаясь с поверхности остеобластов, связывается с RANK на остеокластах. Это взаимодействие определяет пролиферацию, активацию и созревание остеокластов. Остеопротегерин (OPG) – рецептор-приманка для RANKL, предупреждает его связывание с рецептором, защищая таким образом костную ткань от чрезмерной резорбции. Следовательно, остеокласт-опосредованная костная резорбция регулируется прежде всего балансом системы RANK-RANKL-OPG. Открытие этой сигнальной системы, являющейся основным регулятором процессов дифференцировки, функционирования и апоптоза остеокластов, совершило прорыв в понимании патофизиологии остеопороза [1].
С углублением и расширением наших знаний в биологии костной ткани в последнее десятилетие существенно изменился спектр препаратов для лечения остеопороза, что позволило добиться прогресса в особо сложных клинических ситуациях (табл. 1).
С внедрением в клиническую практику этих групп препаратов риск переломов снизился приблизительно на 70% [6]. У пациентов с предшествующим переломом шейки бедренной кости вторичная профилактика позволяет снизить не только риск повторных переломов, но и риск смерти [2]. В последние годы были достигнуты значительные успехи в лечении различных форм остеопороза, что связано с внедрением в клиническую практику деносумаба, терипаратида в дополнение к имеющимся в арсенале бисфосфонатам, что способствовало созданию новых подходов, в том числе индивидуализированных, в лечении остеопороза с учетом коморбидности и преференций. Лучшее понимание биологии кости привело к созданию новых (и не последних) терапевтических агентов с таргетным механизмом действия: антисклеростиновых антител – ромосозумаба и бломозумаба, ингибитора катепсина К – оданакатиба.
Антирезорбтивные и анаболические препараты, представленные в таблице 1, наиболее часто используются в реальной клинической практике и различаются по степени влияния на риск переломов костей различных локализаций, а также способам и частоте введения. Также общей рекомендацией при лечении остеопороза является обязательный дополнительный прием препаратов кальция и витамина D. Согласно рекомендациям IOF (International Osteoporosis Foundation) ежедневная суточная доза элементарного кальция для женщин в период постменопаузы составляет 1200 мг. Рекомендован также ежедневный прием витамина D в дозе 800-1000 МЕ до достижения целевого уровня 25(ОН)D3 – 30 нг/мл. Кроме того, необходимыми мерами являются модификация факторов риска развития и прогрессирования остеопороза, предупреждение падений, физические упражнения для укрепления опоры. Именно такие подходы позволят длительно сохранить здоровье костей.
Основными антирезорбтивными препаратами, относящимися к первой линии терапии и влияющими на функцию остеокластов, являются бисфосфонаты, деносумаб и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) [9, 11].
Бисфосфонаты – наиболее распространенные препараты для лечения остеопороза, относящиеся к первой линии терапии. Бисфосфонаты адсорбируются минерализованной поверхностью кости и поглощаются остеокластами, вмешиваясь в биохимические процессы костной резорбции; они также индуцируют апоптоз остеокластов [20]. Многочисленные исследования продемонстрировали достоверное снижение риска переломов различных локализаций под влиянием длительной терапии бисфосфонатами. Так, в исследовании Fracture Intervention Trial (FIT), включившем 2027 женщин с предыдущими переломами позвонков, 4-летнее лечение алендронатом снижало риск новых позвоночных переломов на 47% (относительный риск 0,53; 95% доверительный интервал 0,28-0,75) и перелома шейки бедренной кости на 51% (ОР 0,49; 95% ДИ 0,23-0,99). В исследовании НORIZON-PTF (Health Outcomesand Reduce Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly-Pivotal Fracture Trail), включившем 7500 женщин с остеопорозом, на фоне трехлетнего лечения золедроновой кислотой уменьшался риск новых вертебральных переломов на 70% (ОР 0,30; 95% ДИ 0,24-0,38) и переломов шейки бедренной кости – на 41% (ОР 0,59; 95% ДИ 0,42-0,83) [14]. Благодаря тому, что бисфосфонаты встраиваются в кость и длительное время в ней сохраняются, в отличие от других препаратов, они демонстрируют длительный эффект даже при отмене. В этих же исследованиях показано, что все преимущества в отношении минеральной плотности кости и достигнутые результаты сохранялись даже после прекращения лечения (9 лет для золедроновой кислоты, 10 лет для алендроната) [3, 4].
Деносумаб – первый биологический препарат для лечения остеопороза, представляющий собой полностью гуманизированное антитело к RANKL. Для получения деносумаба использовалась технология XenoMouse, которая заключается в модификации генома мыши и синтезе в ее организме человеческих антител вместо мышиных [21]. Деносумаб связывает RANKL и предотвращает его взаимодействие с соответствующим рецептором, полностью имитируя тем самым физиологическую функцию OPG, останавливая костную резорбцию путем подавления дифференцировки, функции и выживаемости остеокластов. Деносумаб имеет уникальную структуру и низкий антигенный потенциал, что позволяет избежать перекрестного реагирования с другими эндогенными компонентами. Деносумаб применяется подкожно каждые 6 мес. Базовое исследование деносумаба FREEDOM, включившее 7868 женщин с остеопорозом, демонстрирует достоверное снижение частоты вертебральных переломов (ОР 0,32; 95% ДИ 0,26-0,41), переломов шейки бедренной кости (ОР 0,60; 95% ДИ 0,37-0,97) и невертебральных переломов (ОР 0,80; 95% ДИ 0,67-0,95). В клинических исследованиях с участием более 10 тыс. пациенток были получены убедительные доказательства эффективности деносумаба в предотвращении остеопоротических переломов основных локализаций в сравнении с плацебо, показан более мощный антирезорбтивный эффект в сравнении с алендронатом, благоприятный профиль безопасности и высокий уровень приверженности пациенток к лечению [1]. Деносумаб продемонстрировал полную обратимость антирезорбтивных эффектов без накопления в костном матриксе, долгосрочную безопасность (более 5 лет) и управляемость нежелательных явлений.
Сигнальный путь RANKL/RANK/ OPG не является строго специфичным для остеокластов и в известной мере функционирует в клетках эндотелия, остеобластах, T-лимфоцитах, незрелых тимоцитах, эпителии протоков грудных желез, хондроцитах, дендритных клетках [19]. В связи с этим вероятность влияния деносумаба на иммунологические процессы, канцерогенез, кальцификацию сосудов, минеральный обмен нуждается в дальнейшем изучении, несмотря на то что накопленные данные подтверждают отсутствие клинически значимых колебаний подобных осложнений в группах. Существует также теоретический риск, что деносумаб, особенно в сочетании с другими биологическими агентами, может повышать риск инфекций. Однако вторая и третья фазы исследований деносумаба не показали увеличения риска инфекций, также не было указаний на рост частоты оппортунистических инфекций [18]. Изучение эффективности деносумаба у пациентов с ревматоидным артритом также не выявило повышения частоты инфекций [5].
Группа СМЭР, к сожалению, не зарегистрирована в Украине. Ралоксифен является селективным модулятором эстрогеновых рецепторов, оказывающим эстрогенное действие на кость и антиэстрогенные эффекты на клетки рака грудной железы и рака эндометрия. Ралоксифен применяется для уменьшения риска инвазивного роста рака грудной железы без увеличения риска развития рака эндометрия. Ралоксифен повышает минеральную плотность позвонков на 2-3%, снижает риск позвоночных переломов на 3-43%, не оказывая при этом существенного влияния на риск переломов шейки бедра [12]. Мощность СМЭР как антиостеопоротических препаратов может быть недостаточна, особенно в тяжелых случаях.
Терипаратид – аналог паратиреоидного гормона – первый анаболический препарат, зарегистрированный для лечения остеопороза. Терипаратид – рекомбинантный активный фрагмент эндогенного человеческого паратиреоидного гормона (ПТГ), единственный препарат, который значительно стимулирует образование новой костной ткани. К настоящему времени показано, что интермиттирующее воздействие ПТГ стимулирует костеобразование на трабекулярных и кортикальных костных поверхностях за счет увеличения количества и активности остеобластов [8]. Это приводит к преобладанию костного формирования над костной резорбцией на индивидуальных ремоделирующихся участках. Напротив, постоянное и значительное увеличение уровня эндогенного ПТГ, которое встречается при гиперпаратиреозе, может обусловливать снижение минеральной плотности скелета, так как резорбция кости преобладает над костеобразованием [7, 17].
Эффективность терипаратида изучена в исследованиях с участием 1637 женщин в постменопаузе с позвоночными переломами. Терапия терипаратидом ассоциируется со снижением риска позвоночных (ОР 0,35; 95% ДИ 0,22-0,55) и непозвоночных переломов (ОР 0,31; 95% ДИ 0,25-0,86) в сравнении с плацебо [14, 17]. Важно отметить, что при проведении терапии терипаратидом гистологическая структура вновь образованной костной ткани соответствует профилю молодой кости [13]. Также важным моментом является высокая эффективность терипаратида в лечении множественных компрессионных переломов позвонков и тяжелого остеопороза, когда быстрое формирование кости является оправданным. После курса терипаратида рекомендуется использовать антирезорбенты, чтобы сохранить или увеличить минеральную плотность кости, поскольку после отмены терипаратида без дополнительного назначения антирезорбтивной терапии потери костной массы продолжаются.
В таблице 2 суммированы наиболее частые побочные эффекты антиостеопоротических препаратов.
Выбор антиостеопоротического препарата в каждом конкретном случае должен осуществляться с учетом индивидуальной клинической ситуации, тяжести остеопороза, коморбидных состояний, предпочтений пациента. Некоторые ситуации требуют совместного ведения больного ревматологом, эндокринологом, гинекологом, ортопедом-травматологом. Особую группу представляют пациенты с хронической болезнью почек и низкой фильтрационной способностью. У таких пациентов развивается метаболическое заболевание костей, одним из видов которого является остеопороз, протекающий на фоне выраженного дефицита витамина D, гиперфосфатемии, гипокальциемии, вторичного гиперпаратиреоидизма. Поэтому контроль данных показателей чрезвычайно важен в ведении таких больных. Особое место в лечении остеопороза занимает ведение пациентов со злокачественными новообразованиями; применение некоторых групп антиостеопоротических препаратов может улучшить прогноз в отношении не только остеопороза, но и опухоли.
В таблице 3 представлены различные клинические ситуации и персонифицированные варианты антиостеопоротического лечения.
Современные подходы к лечению остеопороза базируются на оценке риска переломов (прежде всего система FRAX) и минеральной плотности кости. Согласно последним рекомендациям оральные бисфосфонаты считаются препаратами первой линии. При этом не была четко определена длительность такой терапии. В последнее время в связи с появившимися данными относительно атипичных переломов бедра и случаями остеонекрозов челюсти длительность лечения бисфосфoнатами пересмотрена. И хотя четкая связь между приемом бисфосфонатов и атипичными переломами бедра окончательно не установлена, рекомендуется ограничить их прием 3-5 годами с последующим перерывом в терапии («лекарственными каникулами»). Изменения лечения осуществляются, как правило, в случае неудачной терапии: продолжается потеря минеральной плотности кости, несмотря на применение эффективных доз и приверженность пациента к терапии, или отмечается появление новых переломов костей.
Цель-ориентированная стратегия лечения (treat-to-target) широко используется в различных областях медицины, а в последнее время стала сферой интереса и в отношении остеопороза [9]. Эта парадигма ведения больных с остеопорозом базируется на данных о реакции на терапию, которые оцениваются на основании сведений относительно минеральной плотности, маркеров костного обмена, оценки факторов риска или возникновения переломов костей [10]. В 2014 г. эксперты ESCEO, проведя длительный и многоплановый анализ возможности применения такой стратегии в лечении больных с остеопорозом, посчитали, что в настоящее время не представляется возможным использовать стратегию лечения до достижения цели при остеопорозе, учитывая необходимость дальнейшего совершенствования адресности лечения. Последующие исследования должны способствовать консенсусу в отношении определения порогов вмешательств и критериев неудачи лечения, дальнейшему изучению взаимосвязи между переломами костей и минеральной плотностью, оценке эффективности лечения и установлению краткосрочных целей.
Литература
1. Головач И.Ю. Новая цель таргетной терапии остеопороза – ингибитор RANKL деносумаб // Украинский ревматол. журнал. – 2013. – № 51 (1). – С. 12-20.
2. Лесняк О.М. Современная модель оказания медицинской помощи при остеопорозе, основанная на вторичной профилактике переломов // Эффективная фармакотерапия. – 2013. – № 34. – С. 34-39.
3. Black D.M., Reid I.R., Cauley J.A. et al. The effect of 6 versus 9 years of zoledronic acid treatment in osteoporosis: a randomized second extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT) // J. Bone Miner. Res. – 2015. – Vol. 30(5). – P. 934-944.
4. Black D.M., Schwartz A.V., Ensrud K.E. et al. Effects of continuing or stopping alendronate after 5 years of treatment: the Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX): a randomized trial // JAMA. – 2006. – Vol. 296(24). – P. 2927-2938.
5. Cohen S.B., Dore R.K., Lane N.E. et al. Denosumab treatment effects on structural damage, bone mineral density, and bone turnover in rheumatoid arthritis: a twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II clinical trial // Arthritis Rheum. – 2008. – Vol. 58 (5). – P. 1299-1309.
6. Crandall C.J., Newberry S.J., Diamant A. et al. Comparative effectiveness of pharmacologic treatments to prevent fractures: an updated systematic review // Ann. Intern. Med. – 2014. – Vol. 161. – P. 711-723.
7. Dempster D.W., Parisien M., Silverberg S.J., Liang X.-G., Schnitzer M., Shen V, Shane E., Kimmel D.В., Recker R., Lindsay R., Bilezikian J.P. On the mechanism of cancellous bone preservation in postmenopausal women with mild primary hyperparathyroidism // J. Clinical Endocrinology Metabolism 1999, Vol. 84, pp. 1562-1566.
8. Hock J.M. Anabolic actions of PTH in the skeleton of animals. J. Musculoskelal Neuron Interaction 2001 Vol. 2, pp. 3317.
9. Kanis J.A., McCloskey E., Branco J. Goal-directed treatment of osteoporosis in Europe // Osteoporosis Int. – 2014. – Vol. 25(11). – P. 2533-2543.
10. Lewiecki E.M., Cummings S.R., Cosman F. Treat-to-target for osteoporosis: is now the time? // J.Clin. Endocrinol. Metab. – 2013. – Vol. 98. – P. 946-953.
11. Lim S.Y., Bolster M.B. Current approaches to osteoporosis // Curr. Opin. Rheumatol. – 2015. – Vol. 27 (3). – P. 216-224.
12. Mirkin S., Pickar J.H. Selective estrogen receptor modulators (SERMs): a review of clinical data // Maturitas. – 2015. – Vol. 80. – P. 52-57.
13. Paschalis E.P., Glass E.V., Donley D.W., Eriksen E.F. Bone mineral and collagen quality in iliac crest biopsies of patients given teriparatide: new results from the fracture prevention trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005. – Vol. 90(8). – P. 4644-4649.
14. Reginster J.Y., Neuprez A., Dardenne N., et al. Efficacy and safety of currently marketed antiosteoporosis medications // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. – 2014. – Vol. 28. – P. 809-834.
15. Rossini M., Gatti D., Adami S. Involvement of WNT/beta-catenin signaling in the treatment of osteoporosis // Calcif. TissueInt. – 2013. – Vol. 93. – P. 121-132.
16. Seeman E., Delmas P.D. Bone quality – the material and structural basis of bone strength and fragility // N.Engl.J.Med. – 2006. – Vol. 354. – P. 2250-2261.
17. Silva B.C., Costa A.G., Cusano N.E. et al. Catabolic and anabolic actions of parathyroid hormone on the skeleton // J. Endocrinol. Invest. – 2011. – Vol. 32. – P. 801-810.
18. Watts N.B., Roux C., Modlin J.F. et al. Infections in postmenopausal women with osteoporosis treated with denosumab or placebo: coincidence or causal association? // Osteoporos Int. – 2012. – Vol. 23(1). – P. 327-337.
19. Wright H. (2009) RANK, RANKL and osteoprotegerin in bone biology and disease. Curr. Rev. Musculoskelet. Med., 2: 56-64.
20. Xu X.L., Gou W.L., Wang A.Y. et al. Basic research and clinical application of bisphosphonates in bone disease: what have we learned over the last 40 years? // J. Transl. Med. – 2013. – Vol. 11. – P. 303.
21. Yang X.D., Jia X.C., Corvalan J.R., Wang P., Davis C.G. (2001) Development of ABX-EGF, a fully human anti-EGF receptor monoclonal antibody, for cancer therapy. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 38 (1): 17-23.