6 липня, 2015
Подагра: лечение до достижения цели
Несмотря на то что в настоящее время хорошо изучены причины и патофизиология подагры, а также разработаны эффективные и рациональные методы ее лечения, плохой контроль этого заболевания остается актуальной проблемой в ревматологической практике. Недостаточное лечение подагры как во время острых приступов, так и в межприступный период приводит к формированию тофусных форм заболевания, которые хуже поддаются терапии, а следовательно, – к снижению трудоспособности пациентов, качества жизни и даже уменьшению ее продолжительности. Сегодня является доказанной связь длительного течения подагры и повышенного уровня в крови мочевой кислоты (МК) с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, в клинических исследованиях показано снижение риска общей и кардиоваскулярной смертности у пациентов, получающих эффективное лечение подагры.
Главным целям лечения подагры, а также эффективным методам их достижения был посвящен научный симпозиум, состоявшийся в рамках научно-практической конференции «Редкие и фармакорезистентные к фармакотерапии ревматические заболевания» (18-19 марта, г. Киев).
Заведующий кафедрой внутренней медицины № 1 Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук, профессор Николай Адамович Станиславчук посвятил свой доклад современным рекомендациям по лечению подагры.
Профессор Н.А. Станиславчук отметил, что принцип лечения до достижения цели (treat to target), который сегодня используется при ведении пациентов с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, системной красной волчанкой, актуален и в отношении больных подагрой.
Цели лечения подагры определены в современных руководствах Американского колледжа ревматологов (ACR, 2012), Европейской противоревматической лиги (EULAR, 2014), а также в международных рекомендациях, разработанных в рамках так называемой инициативы 3Е (Evidence, Expertise, Exchange) при участии ревматологов из 14 стран Европы, Южной Америки и Океании (2014).
Согласно этим рекомендациям главной терапевтической мишенью при лечении подагры является сывороточный уровень МК (целевые значения – менее 360 мкмоль/л, или 6 мг/дл). Целью лечения подагры является устранение атак подагрического артрита и рассасывание тофусов, поэтому мониторинг должен включать контроль сывороточного уровня МК, частоты приступов артрита и размеров тофусов. В рекомендациях четко определены фармакологические и нефармакологические методы лечения, с помощью которых следует добиваться достижения указанных целей, а также проводить симптоматическую терапию.
К нефармакологическим методам относится изменение образа жизни: здоровая диета, снижение избыточной массы тела, регулярное выполнение физических упражнений, отказ от курения и излишнего приема алкоголя. Выполнение рекомендаций по изменению образа жизни может существенно повлиять на течение подагры, однако без применения фармакологических методов достичь снижения уровня МК до целевого во многих случаях невозможно, поскольку соблюдение диеты приводит к снижению уровня МК только на 10%. Таким образом, пациенты с исходно высоким уровнем МК должны обязательно получать гипоурикемическую терапию.
В качестве первой линии гипоурикемической терапии рекомендованы ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол или фебуксостат). Ингибиторы ксантиоксидазы препятствуют превращению гипоксантина в ксантин, прерывая патогенетический каскад, приводящий к образованию МК, поэтому их использование является патогенетическим подходом к коррекции гиперурикемии и лечению подагры.
В качестве альтернативы могут использоваться урикозурические препараты (например, бензбромарон, пробенецид). Применение рекомбинантной PEG-уриказы следует рассматривать только у больных с тяжелой формой подагры, у которых все другие виды терапии неэффективны или противопоказаны.
При остром приступе подагры рекомендовано назначение колхицина (КХ) (до 2 мг/сут), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и/или глюкокортикоидов (ГК) (внутрисуставно, перорально или внутримышечно в зависимости от сопутствующих заболеваний и риска неблагоприятных реакций). При тяжелых обострениях рекомендуется применение комбинаций КХ и НПВП, КХ и ГК перорально, КХ и ГК внутрисуставно. При резистентной форме обострения (отсутствие улучшения – снижения симптоматики по визуально-аналоговой шкале <20% в течение 24 ч или <50% в период, превышающий 24 ч) следует перейти на другой препарат/комбинацию препаратов/ингибитор интерлейкина-1 (анакинра в дозе 40 мг подкожно).
Важным аспектом лечения пациентов с подагрой является проведение в межприступный период профилактической терапии, направленной на снижение риска обострений заболевания. Профилактика должна проводиться с помощью КХ (до 1,2 мг/сут), а при наличии противопоказаний для его назначения или в случае плохой переносимости могут быть использованы НПВП или низкие дозы ГК. Если у пациента нет противопоказаний, профилактический прием препаратов должен длиться не менее 3 мес после достижения целевого уровня МК (360 мкмоль/л) при отсутствии тофусов и не менее 6 мес – при их наличии.
Для устранения тофусов необходимо обеспечить устойчивый сывороточный уровень МК. С этой целью после достижения целевого уровня МК применяют поддерживающие дозы гипоурикемических препаратов. Следует отметить, что у пациентов с легким и умеренным нарушением почечной функции (клиренс креатинина >30 мл/мин) аллопуринол может быть использован только при тщательном мониторинге неблагоприятных реакций, при этом назначают низкую начальную дозу препарата с титрованием до достижения целевого сывороточного уровня МК. У пациентов с нормальным клиренсом креатинина аллопуринол назначается в рекомендованной дозе 300 мг/сут, однако, как свидетельствуют результаты некоторых исследований и клинический опыт, даже такая доза аллопуринола во многих случаях не позволяет достичь целевого уровня МК 360 мкмоль/л. Фебуксостат – селективный ингибитор ксантиоксидазы, метаболизирующийся в печени, может применяться у пациентов с легким и умеренным поражением почек без снижения дозы.
О наиболее острых проблемах в области лечения подагры в реальной клинической практике рассказала в своем выступлении доктор медицинских наук, профессор Светлана Ивановна Смиян (Тернопольский государственный медицинский университет им. И.Я. Горбачевского).
Наиболее актуальными современными проблемами ведения пациентов с подагрой являются:
– несоблюдение существующих рекомендаций по лечению подагры;
– отсутствие стремления у клиницистов к достижению целей лечения подагры;
– низкая приверженность пациентов к терапии;
– трудности в достижении терапевтических целей лечения при наличии сопутствующих заболеваний почек и мочекаменной болезни;
– фармакорезистентность к аллопуринолу и урикозурическим препаратам.
О том, что лечение подагры в реальной клинической практике часто не соответствует современным рекомендациям, свидетельствуют результаты исследований, согласно которым чаще всего пациентам с этим заболеваниям назначают симптоматическую и противовоспалительную терапию (НПВП), тогда как патогенетическое лечение с применением гипоурикемических препаратов проводится приблизительно в 60% случаев (P. Primatesta et al., 2011; E. Roddy et al., 2010). Таким образом, почти половина пациентов с подагрой не защищены от неблагоприятного воздействия гиперурикемии, что приводит к повышению риска развития кардиоваскулярной патологии, нарушений углеводного и липидного обмена и ряда других заболеваний и состояний, влияющих на долгосрочный прогноз.
Кроме того, распространенной практикой является назначение гипоурикемических препаратов на короткий срок и их отмена сразу после достижения целевого уровня МК или некоторого его снижения. Между тем, согласно международным рекомендациям, важной задачей ведения пациентов с подагрой является поддержание оптимальных значений сывороточной МК на протяжении всей жизни. С этой целью рекомендован двухступенчатый подход к лечению, а именно:
1) интенсивное снижение уровня МК для полного растворения ее кристаллов на первом этапе лечения;
2) постоянная поддерживающая терапия уратснижающими препаратами для сохранения целевого уровня МК.
Важную роль в обеспечении эффективности гипоурикемической терапии играет проведение мониторинга уровня МК в соответствии с современными рекомендациями. В руководстве ACR (2012) указывается, что уровень МК необходимо контролировать каждые 2-5 недель в период титрации доз препаратов, а в последующем, после достижения целевого уровня МК, – 1 раз в 6 мес. Следует помнить, что оптимальное время для контроля значений сывороточной МК – не менее 2 недель после последнего подагрического приступа, поскольку в острый период заболевания уровень МК может быть искусственно снижен (до 50%). К сожалению, в реальной клинической практике рекомендации, касающиеся мониторинга уровня МК, достижения его целевых значений и проведения пожизненной гипоурикемической терапии, выполняются крайне редко.
Врачи невнимательно относятся к рекомендациям относительно необходимости оценивать состояние липидного и углеводного профиля, а также функцию почек у всех больных подагрой. В реальной клинической практике липидный профиль оценивается только у 5% таких пациентов, уровень глюкозы – у 26%, функция почек – в 21% случаев (E. Roddy et al., 2010). Особенную тревогу вызывает отсутствие внимания клиницистов к проблемам, связанным с нарушением почечной функции у пациентов с подагрой, поскольку известно, что нарушение метаболизма МК рано или поздно приводит к поражению почек. В свою очередь, снижение почечной функции обусловливает изменение метаболизма некоторых препаратов, применяющихся при подагре, например аллопуринола, который экскретируется преимущественно почками. При этом увеличивается период полувыведения основного метаболита аллопуринола – оксипуринола и возрастает риск развития побочных эффектов препарата. У пациентов с легкой и умеренной почечной дисфункцией требуется уменьшение дозы аллопуринола, что снижает вероятность достижения и поддержания целевого уровня МК крови. Между тем поддержание уровня МК на уровне <360 мкмоль/л является важным условием для снижения риска развития следующих острых приступов подагры на протяжении года.
Несмотря на в целом значительную эффективность аллопуринола, недостижение целевого уровня МК на фоне его применения наблюдается почти в 70% случаев (N. Pashid, 2015). Недостаточная терапевтическая эффективность аллопуринола, часто наблюдающаяся при его использовании в рекомендованной дозе 300 мг, а также высокий риск развития токсических эффектов при повышении дозы обусловили необходимость поиска новых способов достижения главных целей лечения подагры. Особое внимание было уделено фебуксостату, который, согласно полученным за последние годы данным, является достойной альтернативой аллопуринолу.
На протяжении последних лет было проведено три клинических рандомизированных исследования – APEX, FACT и CONFIRMS, в которых показано, что фебуксостат (Аденурик) более эффективен в снижении уровня МК по сравнению с аллопуринолом у большинства пациентов с подагрой и уровнем МК ≥480 мкмоль/л. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что фебуксостат в дозах 80 и 120 мг/сут обладает большей эффективностью в снижении уровня МК крови по сравнению с аллопуринолом, используемым в дозе 300 мг/сут.
В этом году опубликованы результаты исследования с участием более 3 тыс. пациентов с подагрой, почти 70% из которых имели сопутствующую артериальную гипертензию, 60% – гиперхолестеринемию, 48% – ожирение. Исходно 81,5% больных получали уратснижающую терапию (аллопуринол). При этом средний уровень МК у участников исследования составлял около 500 мкмоль/л. Интересно, что 98% пациентов, включенных в это исследование, высказывали пожелание заменить препарат, назначенный ранее, или изменить его дозу. В ходе исследования терапия была пересмотрена вследствие недостаточной эффективности в снижении уровня МК (у 47% больных), отсутствия уменьшения выраженности симптомов (у 34% пациентов) или несоблюдения рекомендаций (23% случаев).
В результате 87% больных был назначен фебуксостат (Аденурик), 12% – аллопуринол с учетом значений клиренса креатинина. В конце наблюдения целевой уровень МК был достигнут у 92% пациентов, получавших фебуксостат, и у 82%, принимавших аллопуринол (P. Richette, 2015).
Актуальным вопросом сегодня является стоимость терапии уратснижающими препаратами, поэтому своевременной является публикация статьи, в которой рассматривались вопросы доступности лечения фебуксостатом (Praven K. Gandhi et al., J. Manged Care and Specialty Pharm., February 2015). Авторы статьи указывают на то, что общая стоимость лечения фебуксостатом на протяжении 5 лет не превышает таковую терапии аллопуринолом, при этом учитывались дополнительные расходы, связанные с неэффективностью лечения. Ожидаемый успех терапии фебуксостатом составил 72%, тогда как лечения аллопуринолом – 42% (успех терапии определялся как достижение целевого уровня МК). Авторы сделали вывод, что фебуксостат демонстрирует большую фармакоэкономическую эффективность по сравнению с аллопуринолом.
Данные, накопленные для фебуксостата, свидетельствует о том, что этот препарат обеспечивает быстрое достижение целевых уровней МК с последующим жестким контролем данного показателя. Важно, что применение фебуксостата способствует регрессу депонированной МК, т.е. растворению тофусов. Анализ, проведенный James E. Frampton (2015), показал, что стабильное снижение уровня МК на фоне терапии фебуксостатом связано с практически полной ликвидацией приступов подагры и уменьшением отложений МК.
Таким образом, назначение фебуксостата помогает достичь основных терапевтических целей при лечении подагры. Значимыми преимуществами фебуксостата являются его хорошая переносимость и отсутствие необходимости корректировать дозу препарата у пожилых пациентов и при нарушениях почечной функции. Установлено, что фебуксостат безопасно сочетается с препаратами, часто назначаемыми пациентам с подагрой, – КХ, напроксеном, индометацином, дезипирамидом, а также с варфарином и гидрохлортиазидом, которые могут принимать больные с сопутствующей кардиологической патологией.
Рекомендованная начальная доза фебуксостата составляет 40 мг 1 раз в сутки. В дозе 80 мг 1 раз в сутки фебуксостат назначается в случаях, когда уровень МК <360 мкмоль/л не достигается после 2 нед приема начальной дозы препарата.
В ходе обсуждения современных рекомендаций по диагностике и лечению подагры и ситуации, сложившейся сегодня в клинической практике, были сделаны следующие выводы.
• В настоящее время основные усилия следует направить на соблюдение врачами современных рекомендаций по лечению подагры. Для этого необходимо сформировать у них четкое представление о последствиях и долгосрочных осложнениях этого заболевания.
• В реальной клинической практике необходимо добиться эффективной работы по всем направлениям ведения пациентов с подагрой – от лечения острого артрита до профилактики долгосрочных патологических эффектов гиперурикемии.
• Главными задачами при лечении подагры являются: достижение целевого уровня сывороточной МК, регресс депонированной МК, ликвидация тофусов, снижение частоты обострений заболевания.
• Проведение длительной (пожизненной) гипоурикемической терапии является важным условием успешного лечения подагры.
• Для обеспечения приверженности пациентов с подагрой к длительному лечению необходимо повышать уровень их информированности об этом заболевании, разъяснять важность поддержания оптимального уровня сывороточной МК и вовлекать в процесс контроля эффективности терапии.
• Мониторинг уровня МК у больных подагрой является важным условием для своевременной коррекции лечения (изменения дозы или замены препарата) и, следовательно, обеспечения его эффективности и безопасности.
• Выбор препарата для успешной гипоурикемической терапии следует осуществлять с учетом индивидуальных особенностей пациента, наличия у него сопутствующих заболеваний и состояния почечной функции.
• Данные, полученные в исследованиях с фебуксостатом, его высокая эффективность в достижении и поддержании целевого уровня МК, а также благоприятный профиль безопасности позволяют рассматривать этот препарат как идеальную альтернативу для лечения пациентов с противопоказаниями, непереносимостью и фармакорезистентностью к аллопуринолу.
Подготовила Наталья Очеретяная