Фармакорезистентність ревматоїдного артриту: предиктори і стратегії подолання

За останні 20 років відбулася справжня революція в лікуванні низки ревматологічних захворювань, зокрема ревматоїдного артриту (РА). Застосування різних класів препаратів так званої біологічної терапії значно покращує найближчі й віддалені результати лікування хворих, зменшує інвалідизацію та покращує якість життя пацієнтів. У той же час необхідно наголосити, що традиційні, перевірені часом схеми застосування синтетичних базисних препаратів у комбінації з глюкокортикоїдами (ГК) та нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) залишаються також ефективними й актуальними для лікування значної частини хворих.

Аналіз результатів, отриманих у великих рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях, а також реєстрів, що об’єднують дані щодо ефективності й безпеки лікування хворих на РА із застосуванням різних медикаментозних засобів і схем, дозволив сформулювати такі цілі терапії РА:
• досягнення та підтримка тривалої ремісії;
• досягнення низької активності РА (за неможливості досягнення ремісії).
Важливо відзначити, що досягати мети лікування слід максимально безпечним шляхом, а ремісія має бути не тимчасовим явищем, а стабільним тривалим станом, під час якого максимально зменшується темп руйнування суглобів і підтримується працездатність пацієнта. Окрім того, стало зрозумілим, що патогенетична й клінічна гетерогенність РА потребує зваженого й індивідуального підходу до кожного хворого з метою раннього призначення потенційно ефективного лікування для запобігання швидкому прогресуванню ерозивного процесу в суглобах. Для вирішення цієї проблеми розроблено діагностичні критерії раннього РА, проводяться фармакогенетичні дослідження з метою виявлення генетичних особливостей, які можуть слугувати предикторами відповіді на терапію та розвитку побічних ефектів під час застосування різних медикаментозних засобів у хворих на РА.
Однак на сучасному етапі, за даними різних реєстрів і досліджень, близько третини пацієнтів з РА не досягають ремісії або прийнятно низького рівня активності захворювання, тобто є фармакорезистентними. Визначення предикторів фармакорезистентності й факторів, що впливають на ефективність застосування різних базисних препаратів при РА, є актуальним завданням сучасної ревматології.
Усі фактори, що потенційно впливають на ефективність лікування хворих на РА, можна розподілити на такі групи:
• пов’язані з характеристиками пацієнта – вік, стать, етнічна приналежність, соціально-економічний статус, коморбідність, комплаєнс;
• пов’язані з характеристиками захворювання – тривалість, активність РА, тяжкість перебігу, наявність аутоімунних маркерів (ревматоїдного фактора – РФ, антитіл до циклічного цитрулiнованого пептиду – АЦЦП), попереднє застосування препаратів базисної терапії;
• генетичні (загальні, наявність перехресного епітопу; експресія генів МTHFR, BCRP, P-gp, MDR та ін.).

І. Фактори, пов’язані з характеристиками пацієнта.
1. Стать та вік. У низці досліджень показано, що жіноча стать і молодший вік у дебюті РА асоціюються загалом із гіршим результатом лікування (за рентгенологічним прогресуванням і рівнем інвалідизації), що може бути пов’язано як із різницею щодо ефективності медикаментозної терапії, так і з віковими відмінностями стосовно комплаєнсу. Також слід пам’ятати про наявність зв’язку між віком та тривалістю РА.
Встановлено, що кращу відповідь на лікування сульфасалазином мають пацієнти молодого віку.
Дані одного дослідження за участю близько 300 хворих на РА продемонстрували, що мультифармакорезистентні форми захворювання (резистентність до 3 і більше препаратів базисної терапії) частіше траплялись у пацієнтів, які захворіли в ранньому молодому віці.
За результатами аналізу більшості клінічних досліджень встановлено, що жіноча стать асоціюється із загалом гіршою ефективністю базисної терапії РА, хоча за даними деяких досліджень цей факт не підтвердився, що, можливо, пов’язано з відмінностями у віці й гормональному статусі включених до різних груп хворих, що, в свою чергу, могло вплинути на фармакокінетику лікарських засобів.
2. Етнічна приналежність. У декількох дослідженнях показано, що хворі на РА, які належать до азійських етнічних груп, загалом частіше переривають застосування препаратів базисної терапії через недостатню ефективність, ніж особи європеоїдної раси. Таке спостереження має велике значення щодо генералізації результатів рандомізованих клінічних досліджень на різні етнічні групи хворих. Відмінності у формуванні відповіді на лікування РА у осіб, які належать до різних етнічних груп, можна пояснити відмінностями в генетичних механізмах метаболізму ліків; однак слід урахувати і можливий вплив низки соціальних факторів: доступності медичної допомоги, можливості моніторингу небажаних явищ, розуміння схеми прийому й підтримання комплаєнсу при лікуванні, що потребує проведення подальших досліджень.
3. Соціально-економічні фактори. Дані декількох досліджень продемонстрували, що хворі, які мають низький соціально-економічний статус, мають вищий ризик інвалідизації та смертності; в одному дослідженні показано, що низький рівень освіти у пацієнтів асоціюється з нижчим рівнем прихильності до лікування. Таким чином, соціальні чинники слід враховувати при призначенні медикаментозної терапії й проведенні навчання пацієнта, що, можливо, покращить результати лікування.

ІІ. Фактори, пов’язані з характеристиками захворювання.
1. Маркери, які можна визначити на початку захворювання і, таким чином, загалом прогнозувати перебіг артриту й відповідь на медикаментозну терапію.
Встановлено, що більша тривалість РА, попереднє застосування декількох препаратів базисної терапії та гірший функціональний статус є предикторами тяжкого перебігу й недостатньої відповіді на лікування. Зокрема, показано, що найбільш важливим предиктором відповіді на терапію РА загалом є тривалість захворювання: при його тривалості до 1 року >50% пацієнтів мають достатню відповідь на лікування, у той час як при тривалості понад 10 років – лише 35% хворих. Важливо відзначити, що, за даними більшості дослідників, відповідь на застосування метотрексату не залежить від тривалості РА, однак більш пізній початок лікування також асоціюється з гіршим кінцевим результатом, що пов’язано з розвитком незворотних змін у суглобах. Таким чином, обґрунтованим є раннє призначення агресивної терапії РА в рамках вікна терапевтичних можливостей для кращого результату лікування та тривалого збереження функціональної активності хворих.
Показано, що загалом найбільш ефективним є перший курс лікування базисним препаратом (максимально виражене зменшення активності запального процесу і найбільш тривалий прийом лікарського засобу). Повторна ініціація такого ж самого курсу лікування загалом є менш ефективною, тому до наступних курсів найчастіше включають комбінацію базисних препаратів.
Продемонстровано, що застосування базисних лікарських засобів є більш ефективним у випадку їх призначення пацієнтам, у яких не застосовувалася раніше медикаментозна терапія з приводу артриту або які приймали лише НПЗП; застосування базисної терапії після лікування ГК загалом є менш ефективним.
2. Маркери, які є у хворого на момент призначення медикаментозної терапії та які можуть бути предикторами відповіді саме на цей вид базисної терапії.
3. Активність артриту. Результати визначення впливу активності РА на ефективність лікування є досить суперечливими: в одних дослідженнях не виявлено впливу активності запального процесу на початку лікування на результат останнього, в інших показано, що низький рівень активності асоціюється з гіршою відповіддю на медикаментозну терапію. Частково такі відмінності можна пояснити складністю визначення ефективності лікування за наявними шкалами та індексами активності (DAS, SDAI, CDAI та ін.) при низькій початковій активності процесу. При застосуванні біологічних препаратів доведено, що більша кількість припухлих суглобів на початку терапії асоціюється з кращою відповіддю на лікування. Найбільш вірогідно, що активність РА впливає на ефективність медикаментозної терапії, однак цей вплив є варіабельним і залежить від стадії РА та інших характеристик захворювання. Для остаточного визначення впливу активності РА на результати лікування необхідно проведення досліджень із застосуванням стандартизованих і чітко визначених критеріїв як власне активності, так і відповіді на лікування. Також слід враховувати, що існує взаємозв’язок між активністю РА і функціональним станом пацієнта (визначеним, наприклад, за допомогою індексу HAQ), причому зв’язок цей сильніший при ранньому РА, ніж при тривалому артриті, що також впливає на ефективність лікування.
4. Імунологічні маркери (РФ, АЦЦП). Із збільшенням кількості проведених клінічних досліджень зростає й кількість суперечливих даних щодо використання цих факторів як предикторів відповіді на лікування, однак у цілому наявність аутоімунних маркерів РА є предиктором більш тяжкого перебігу артриту і потребує призначення більш агресивної терапії (комбінації синтетичних базисних препаратів, біологічної або комбінованої біологічної і синтетичної терапії). Наявність РФ є предиктором кращої відповіді на застосування деяких біологічних препаратів (ритуксимаб).
У низці досліджень із застосуванням блокаторів ФНП-α показано, що хворі, у яких діагностовано первинну неефективність цих біологічних препаратів (недостатня клінічна ефективність лікування через 12 тиж від початку застосування препарату), мали низький початковий рівень ФНП-α і меншу загальну вираженість запального процесу порівняно з хворими, які демонстрували хорошу первинну відповідь на таке лікування. Показано також, що застосування другого інгібітора ФНП-α загалом є менш ефективним, ніж застосування першого препарату цієї групи (окрім випадків переходу на інший лікарський засіб у зв’язку із вторинною неефективністю першого, що пов’язано з синтезом антитіл до першого препарату).
Показано, що пацієнти з недостатньою відповіддю на адалімумаб, яка не пов’язана з синтезом антитіл, демонструють нижчу відповідь при переході на лікування етанерцептом.
Загалом пацієнти, у яких встановлено недостатню первинну відповідь на застосування інгібітора ФНП, мають ФНП-незалежний варіант РА, отже, застосування інших препаратів-інгібіторів ФНП у такому випадку буде також малоефективним.
Вторинна неефективність препаратів-інгібіторів ФНП може бути пов’язана із формуванням антитіл до лікарського засобу, що принаймні частково пригнічується одночасним застосуванням метотрексату (МТ). У разі розвитку антитілозалежної вторинної неефективності інгібіторів ФНП перехід на інший препарат із цієї групи може бути доцільним і ефективним.

ІІІ. Генетичні фактори.
На сучасному етапі практично всі клінічні дослідження вивчають фармакогенетику – генетичні відмінності, якими визначається відповідь на лікування (і ефективність, і розвиток небажаних явищ); на отриманих у таких дослідженнях даних базується персоніфікована медицина. Найбільш широко вивченим генетичним предиктором відповіді на медикаментозну терапію у хворих на РА є алелі перехресного епітопу (SE) HLA-DRB1. Більшість досліджень стосувались ефективності монотерапії МТ або комбінованої терапії. Встановлено, що SE-позитивні пацієнти краще відповідають на застосування комбінованої терапії, в той час як SE-негативні пацієнти однаково добре відповідають на обидві схеми лікування. Цікаво, що SE-позитивність поєднується з АЦЦП-позитивністю, палінням і розвитком періодонтиту. Окрім того, продемонстровано, що монотерапія МТ, сульфасалазином є менш ефективною у DR4/DR1-позитивних хворих, а проведення агресивної комбінованої терапії у таких пацієнтів дозволяє покращити прогноз.
Резистентність до фармакотерапії частково пов’язана з варіабельністю у системі АТФ-залежних механізмів проникнення й елімінації ліків у клітину-мішень. Ці механізми (так звані помпи) відповідають за утримання в клітині (а отже, забезпечення дії) майже всіх синтетичних базисних препаратів для лікування РА, а також інших ліків (зокрема, протипухлинних препаратів). Активність вищевказаних механізмів визначається експресією низки генів, таких як MDR (ген мультирезистентності), MTHFR, BCRP. Важливо відзначити, що активність АТФ-залежних білків і помп, а також експресія вказаних генів не є сталими величинами, а змінюються під дією інших препаратів і запального процесу. Так, експресія BCRP збільшується під впливом запалення і, можливо, під дією сульфасалазину; експресія Р-gp (Р-глікопротеїн, один із компонентів механізму елімінації ліків із клітин) пригнічується МТ і такролімусом, мегадозами ГК (пульс-терапія) і підвищується при застосуванні низьких і середніх доз ГК, що диктує необхідність застосування ГК завжди на тлі препаратів базисної терапії і проведення пульс-терапії для «перезавантаження» механізму підтримки високого рівня запального процесу.
Таким чином, подальше ретельне вивчення механізмів, що відповідають за ефективність і безпечність фармакотерапії РА, дозволить із часом створити докладні рекомендації для персоніфікованого лікування таких хворих, використовувати максимальний лікувальний потенціал різних медикаментозних засобів і запобігати розвитку небажаних явищ.