6 липня, 2015
Сучасні проблеми лікування ревматичних хвороб
18-19 березня 2015 року у м. Києві відбулася науково-практична конференція «Рідкісні та резистентні до фармакотерапії ревматичні хвороби», у ході якої розглянуто низку важливих питань щодо проблем застосування біологічної терапії, біосимілярів і глюкокортикоїдів (ГК) у лікуванні ревматичних хвороб (РХ), реабілітації хворих, а також забезпечення спадкоємності при веденні пацієнтів педіатрами та дорослими ревматологами.
Президент Асоціації ревматологів України, академік НАМН України, директор ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України, доктор медичних наук, професор Володимир Миколайович Коваленко означив актуальність вивчення проблематики рідкісних та фармакорезистентних РХ.
Рідкісні (орфанні) захворювання уражають незначну частину популяції (6-7% населення планети), і більшість з них є генетично зумовленими. Понад 100 рідкісних захворювань – ревматичні. У світі функціонує більш ніж 800 центрів з вивчення рідкісних захворювань, що дозволяють ефективно використовувати фінансові ресурси та протягом тривалого часу спостерігати за пацієнтами. Крім того, існує неурядова Європейська організація з рідкісних захворювань (Rare Diseases Europe), що об’єднує 667 асоціацій пацієнтів з рідкісними захворюваннями з 61 країни і налічує близько 4 тис. орфанних захворювань. Організація здійснює свою діяльність за активної участі пацієнтів та їх представників.
На сьогодні до переліку проблем, з якими стикаються пацієнти з рідкісними захворюваннями та лікарі, входять висока вартість терапії, відсутність відповідного реєстру, обмежена кількість хвороб (близько 5%), для лікування яких уже існують специфічні лікарські засоби.
Проте важливим кроком є підготовка та прийняття у 2014 році Наказу МОЗ України № 778 «Про затвердження переліку рідкісних (орфанних) захворювань».
Професор В.М. Коваленко зазначив, що рідкісні захворювання є недостатньо вивченою та нереалізованою проблемою медицини, зокрема ревматології, тому необхідним є подальше поглиблене їх вивчення, удосконалення діагностики й формування високопрофесійних підходів до ведення хворих у межах окремих лікарських спеціальностей.
У другій частині доповіді професор В.М. Коваленко дав визначення таким поняттям, як «резистентність» та «псевдорезистентність» до лікування, й наголосив на основних принципах ведення пацієнтів з підозрою на фармакорезистентність.
Про фармакорезистентність мова йде в ситуаціях, коли захворювання не піддається стандартному лікуванню. Якщо говорити про РХ, то чіткого визначення фармакорезистентних РХ на сьогодні не існує. Немає й предикторів (у тому числі імунних/генетичних), які б широко використовувалися в клінічній практиці, тому впливати на процес лікування таких пацієнтів вкрай складно. Треба пам’ятати, що існує велика кількість факторів, які зумовлюють фармакорезистентність і можуть бути пов’язані з пацієнтом (генетичні, вікові, гендерні, расові), хворобою (тяжкість
перебігу захворювання, стадія, на якій проводиться терапевтичне втручання, тощо), наявністю коморбідних станів та застосуванням/взаємодією інших лікарських засобів. Цікаво, що в клінічній практиці фармакорезистентність зустрічається частіше, ніж у рандомізованих клінічних дослідженнях, оскільки останні, як правило, не включають пацієнтів із тривалим, дуже тяжким і дуже легким перебігом захворювання; використанням кількох хворобомодифікуючих препаратів в анамнезі; пацієнтів, які приймають високі дози ГК; мають проблеми, пов’язані з комплаєнтністю, наявністю коморбідних станів, прийомом супутніх препаратів.
Дуже важливим моментом є виключення псевдорезистентності хвороби, оскільки від цього залежить подальша тактика лікаря щодо ведення пацієнта та прийняття рішення про доцільність продовження лікування.
Псевдорезистентність у пацієнтів з РХ може бути зумовлена такими причинами, як неправильний діагноз, неправильна чи недостатня (неадекватна) терапія, психологічні (відсутність комплаєнсу), соціальні (вигода від захворювання) чи психіатричні (агравація) фактори, неправильно побудована схема лікування. Тому у разі підозри на наявність резистентності до лікування слід насамперед поставити такі питання:
• Чи існує чітке визначення мети терапії?
• Чи правильно встановлено діагноз та визначено ураження органів?
• Чи підтверджений терапевтичний комплаєнс?
• Чи адекватні дози препаратів отримує пацієнт?
• Чи достатньо минуло часу для отримання результатів лікування?
Якщо хоча б на одне з цих питань надано відповідь «ні», терапевтична резистентність виключається.
Можливими підходами до ведення пацієнтів із псевдорезистентністю є:
1. Перегляд діагнозу.
2. Перегляд стратегії лікування у разі підтвердження діагнозу: підвищення дози, підбір комбінації стандартних препаратів або призначення нових препаратів (біологічна терапія); підбір альтернативних методів лікування (плазмаферез, трансплантація стовбурових клітин тощо).
3. Консультація психолога.
Вирішення питання щодо наявності фармакорезистентності потребує вміння оцінювати ефективність терапії за допомогою загальноприйнятих критеріїв. Наприклад, для ревматоїдного артриту (РА) такими критеріями є:
– недосягнення ремісії чи низької активності захворювання протягом 3-6 міс після ініціації терапії метотрексатом (МТХ) чи іншими базисними хворобомодифікуючими засобами (DMARDs) у максимально переносимих та допустимих дозах;
– необхідність додавання іншого (одного чи кількох) DMARD при глюкокортикоїдній терапії >5-7,5 мг за преднізолоном для досягнення/підтримки ремісії чи низької активності захворювання через 3-6 міс після ініціації терапії;
– необхідність призначення кількох курсів ГК у дозах, вищих, ніж ті, що використовуються для тривалого лікування, для купірування рецидивів загострень захворювання у пацієнтів, які приймають хворобомодифікуючі препарати в максимально переносимих чи допустимих дозах.
У свою чергу, питання щодо досягнення чи недосягнення зниження активності РА вирішується за допомогою індексу DAS28 та критеріїв ACR20, 50 і 70.
Перш ніж констатувати наявність фармакорезистентності при недосягненні зниження активності РА, слід використати всі можливості для підвищення ефективності лікування. Такі можливості, наприклад, у разі відсутності відповіді на монотерапію метотрексатом надає застосування комбінацій DMARDs або додавання до схеми терапії біологічного препарату. Але навіть на тлі терапії біологічними агентами у частини пацієнтів не вдається досягти головних цілей лікування. Встановлено, що близько 25% пацієнтів з РА протягом 1 року лікування інгібіторами фактора некрозу пухлини не досягають адекватної клінічної відповіді або мають непереносимість (M.H. Buch, 2006).
Пацієнти з неадекватною відповіддю на біологічний препарат зазвичай мають неоднакові характеристики захворювання та коморбідності, тому складно визначити загальні причини відсутності відповіді на лікування.
Наприкінці доповіді професор В.М. Коваленко зазначив, що для кращого вивчення рідкісних та резистентних захворювань слід виходити за межі національних кордонів і створювати міжнародні реєстри для збереження цінних даних та більш достовірних статистичних розрахунків, діагностики й лікування. Необхідно також продовжити вивчення питання резистентності до лікування, впроваджувати це поняття в клінічну практику та клінічні дослідження.
З метою подальшого вивчення проблем фармакорезистентності на базі ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України створено консультативний Центр рідкісних та фармакозеристентних РХ.
Завідувач кафедри внутрішньої медицини № 3 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, доктор медичних наук, професор Анатолій Станіславович Свінціцький у своїй доповіді зробив акцент на проблемах застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) при РХ.
Практично при всіх РХ відбувається залучення до патологічного процесу органів травлення, і порушення, які при цьому виникають, суттєво впливають на перебіг, лікування та прогноз основного захворювання. Виділяють три види ушкоджень шлунково-кишкового тракту (ШКТ): ушкодження, пов’язані з особливостями патогенезу РХ; зумовлені лікуванням РХ; загострення супутніх захворювань ШКТ на тлі перебігу чи лікування РХ.
У якості прикладу ушкоджень, пов’язаних з особливостями патогенезу РХ, професор А.С. Свінціцький розповів про особливості змін у структурі шлункових залоз при РА. Морфологічною особливістю запальних інфільтратів у слизовій оболонці шлунка (СОШ) і дванадцятипалій кишці у хворих на РА є переважання лімфоцитів і плазматичних клітин, які мають високу метаболічну активність, що свідчить про імунну природу запалення, тобто його патогенетичний зв’язок з РА. Інфільтрація СОШ (переважно імунокомпетентними клітинами) у міру прогресування РА посилюється; крім того, виникають альтернативні зміни як у залозистих клітинах, так і в сполучній тканині слизової оболонки переважно тіла шлунка, що супроводжується зниженням кислотопродукції і вказує на розвиток інтерстиціального гастриту. Виражена інфільтрація СОШ плазмоцитами, які продукують імуноглобуліни різних класів, переважно IgG, підтверджує імунний характер запального процесу в СОШ у хворих на РА. На відміну від первинного хронічного атрофічного гастриту з першочерговим ушкодженням парієтальних клітин, у пацієнтів з РА запальний процес у СОШ супроводжується одночасним ураженням як парієтальних, так і головних клітин, а в разі системної форми РА парієтальні клітини зберігаються краще, ніж головні, тому повна ахлоргідрія при РА розвивається рідко. При подальшому прогресуванні РА і появі атрофічних змін у СОШ посилюються порушення процесу регуляції кислотного балансу у шлунку (знижується кислотоутворення, виникає гіпогастринемія).
Що стосується ушкоджень, зумовлених лікуванням РХ, то йдеться насамперед про проблеми, пов’язані із застосуванням НПЗП, а саме – про НПЗП-гастропатії. Слід зазначити, що гострі ерозії верхніх відділів шлунка, які розвиваються в перші 4-5 днів, у разі продовження НПЗП-терапії у більшості хворих схильні до загоєння. Загоєнням поверхневих ерозій при продовженні прийому НПЗП проявляється феномен адаптації СОШ до впливу лікарських засобів із коротким періодом напіввиведення, до яких і належать НПЗП. Однак адаптація СОШ до НПЗП спостерігається лише в частини пацієнтів, тоді як у інших хворих подальша терапія НПЗП зумовлює виникнення виразок і шлункових кровотеч. Таким чином, вищезазначене дає підстави припустити наявність генетично зумовленого механізму розвитку адаптації СОШ до пошкоджувального впливу НПЗП-терапії.
Професор А.С. Свінціцький навів власні дані, згідно з якими легкі структурні ураження гастродуоденальної зони (геморагії, ерозії) розвиваються у 15-25% хворих, які отримують НПЗП. Тяжкі ураження (виразки, кровотечі, перфорації) виникають протягом одного року застосування НПЗП у 13 з 1 тис. пацієнтів з РА, і маніфестують такі ускладнення переважно без передвісників і больового синдрому.
Типовими помилками лікарів під час проведення профілактики НПЗП-гастропатії є:
– здійснення клінічної, а не ендоскопічної оцінки переносимості НПЗП-терапії;
– широке призначення НПЗП без урахування ризик-факторів розвитку несприятливих реакцій;
– проведення неефективних чи малоефективних профілактичних заходів;
– не завжди виправданим є застосування НПЗП в ін’єкціях, свічках, кишковорозчинних капсулах, призначення антацидів та інших гастропротекторів – це значно знижує ефективність лікування й перешкоджає адаптації СОШ до дії НПЗП.
На окрему увагу заслуговують пацієнти, у яких захворювання ШКТ є супутнім і загострюється на тлі перебігу чи лікування РХ. Для запобігання загостренням захворювань ШКТ під час проведення терапії НПЗП слід чітко виконувати рекомендації щодо застосування препаратів цієї групи (EULAR, 2010). Згідно з цими рекомендаціями тривалість курсу НПЗП та вибір НПЗП мають визначатися індивідуально залежно від конкретної клінічної ситуації (тривалості й інтенсивності болю). Для усунення сильного болю протягом короткого часу слід використовувати парентеральні форми НПЗП, які мають виражений аналгетичний ефект. Для тривалого лікування показано застосування НПЗП із середнім або тривалим періодом напіввиведення, перорально або у вигляді ректальних свічок. Допоміжне значення має локальне використання НПЗП у вигляді мазей при проведенні комплексної терапії ураження суглобів і м’яких тканин ревматичної природи. Провідним чинником, який слід враховувати при призначенні НПЗП, є ризик розвитку серйозних небажаних ефектів, у першу чергу – з боку ШКТ. За наявності факторів ризику розвитку НПЗП-гастропатії і на тлі прийому ацетилсаліцилової кислоти (АСК) застосування НПЗП допустиме тільки в поєднанні з інгібіторами протонної помпи (ІПП). Не слід призначати ЦОГ-неселективні НПЗП хворим з небезпечними ускладненнями з боку ШКТ в анамнезі, хронічними запальними захворюваннями кишечнику. Використання ЦОГ-селективних НПЗП у таких пацієнтів допускається тільки в поєднанні з ІПП. Хворим віком понад 65 років з факторами ризику розвитку НПЗП-гастропатій або у разі прийому низьких доз АСК необхідно призначати ЦОГ-селективні НПЗП.
Питання застосування ГК були розглянуті в доповіді провідного наукового співробітника відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України, доктора медичних наук, професора Олега Петровича Борткевича.
Протягом останніх 30 років ГК залишаються в числі препаратів, які широко використовуються в лікуванні ревматичних захворювань. Більше того, останнім часом спостерігається ренесанс ГК в ревматології і навіть збільшення частки пацієнтів, яким призначають ГК на ранніх етапах розвитку захворювань. Це пов’язано з отриманням даних доказової медицини щодо ефективності ГК у попередженні структурної деструкції суглобів при ревматичних захворюваннях. Показано, що ефективність ГК може розглядатися як предиктор відповіді на терапію хворобомодифікуючими препаратами, у тому числі – біологічними, і це підкреслює наявність у ГК власних хворобомодифікуючих властивостей. Близько половини осіб із загальної популяції віком >40 років принаймні 1 раз на 3 роки застосовують ГК, при цьому 0,5% – довготривало. До переваг тривалого використання ГК належать більша впевненість лікаря щодо підтримки ремісії у пацієнта, зменшення потреби у прийомі НПЗП та необхідності проведення внутрішньосуглобових ін’єкцій. Крім того, застосування ГК надає можливість зниження ризику розвитку побічних ефектів DMARDs та покращення переносимості біологічних препаратів. Проте довготривала терапія ГК може зумовлювати деякі негативні наслідки, зокрема маскування справжньої активності захворювання, розвиток несприятливих реакцій, що призводять до виникнення коморбідності, а також формування фармакорезистентності до їх дії (як істинної, так і внаслідок некоректно встановленого діагнозу чи неправильно визначеного ступеня тяжкості захворювання).
Професор О.П. Борткевич здійснив огляд сучасних рекомендацій Європейської протиревматичної ліги (European League Against Rheumatism – EULAR) щодо призначення системних ГК при лікуванні РХ. Сучасні рекомендації включають питання щодо навчання пацієнтів, профілактики загострень захворювань, дозування ГК з урахуванням результатів оцінки співвідношення користь/ризик, моніторингу хворих.
Експерти EULAR вказують на необхідність надання пояснень пацієнтам та членам їхніх родин щодо цілей лікування ГК та можливих побічних ефектів терапії. Лікар повинен обговорювати з хворим заходи щодо зниження ризиків, пов’язаних із терапією (профілактика остеопорозу, інфекційних захворювань), надавати практичні поради стосовно лікування наслідків супресії гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі.
Перед початком лікування середніми/високими дозами ГК слід враховувати наявність коморбідних станів, що призводять до розвитку побічних ефектів (порушення вуглеводного обміну, захворювання серцево-судинної системи, виразкова хвороба, рецидивуючі інфекції, глаукома, остеопороз тощо). Вибір початкової дози ГК слід здійснювати з урахуванням необхідності досягнення терапевтичної відповіді у конкретного пацієнта. При продовженні терапії ГК необхідно забезпечити постійний нагляд, формуючи таку індивідуальну дозу препарату, яка дозволяє досягати відповіді на терапію без підвищення ризику розвитку побічних ефектів.
ГК-терапія потребує також урахування циркадних ритмів ендогенних гормонів в організмі. Цьому питанню в клінічній практиці приділяється недостатньо уваги, втім, хронотерапія ГК має патогенетичну обґрунтованість та чинить позитивні ефекти на прозапальні медіатори, у тому числі інтерлейкін-6.
Професор О.П. Борткевич зазначив, що в усіх рекомендаціях щодо проведення ГК-терапії, які впроваджуються провідними асоціаціями ревматологів, є вказівки на необхідність профілактики та лікування ГК-індукованого остеопорозу. Пацієнтам, які отримують ГК та мають високий ризик розвитку остеопорозу, слід призначати антиостеопоротичні препарати якомога раніше з продовженням їх прийому протягом усього періоду перевищення порогових значень дози ГК або періоду збереження підвищеного ризику переломів. У цих хворих необхідно здійснювати оцінку комплаєнсу до початку лікування. Щорічна оцінка росту та визначення мінеральної щільності кісткової тканини через однакові проміжки часу є необхідною умовою для адекватного моніторингу пацієнтів, які отримують довготривалу терапію ГК.
Учасники конференції також прослухали лекції, присвячені різноманітним питанням ведення пацієнтів з рідкісними РХ: синдромом Снеддона, хворобою Стілла, хворобою Такаясу; взяли участь у майстер-класі щодо МРТ-діагностики остеоартрозу кульшового суглоба; ознайомилися з клінічними випадками та досвідом українських спеціалістів у лікуванні резистентного люпус-нефриту, ендокринної артропатії, облітеруючого тромбангіїту. Конференція завершилася організаційно-методичною нарадою з питань реформування надання медичної допомоги хворим відповідно до проекту Національної стратегії побудови нової системи охорони здоров’я в Україні на період 2015-2025 рр.
Підготувала Наталя Очеретяна