Диабетическая нефропатия: эпидемиология, патогенез, основные терапевтические направления

09.12.2016

Статья в формате PDF.

В 2000 г. больных сахарным диабетом (СД) во всем мире насчитывалось 171 млн человек, в 2013-м их было уже 382 млн. По прогнозам, к 2035 г. количество пациентов с СД достигнет 592 млн, что составит 8-10% популяции планеты. В 2011 г. только в США 25,8 млн детей и взрослых проходили наблюдение в лечебных учреждениях по поводу СД и примерно 79 млн – в связи с предиабетическим состоянием (Lim A. K., 2014). Глобальное увеличение распространенности СД и метаболических расстройств существенно увеличило риск множества ассоциированных с указанной патологией осложнений, значительно понижающих качество жизни и повышающих уровень смертности пациентов (Reddy M. A. et al., 2013).

Диабетическая нефропатия (ДН), которая проявляется альбуминурией, артериальной гипертензией (АГ) и прогрессивным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), развивается у 10-40% пациентов с СД (Caramori M. L. et al., 2003). L. Li и соавт. (2016) отмечают, что ДН сопровождается более резким, по сравнению с недиабетическими неф­рологическими заболеваниями, ухудшением функции почек. Пандемия СД чаще всего становится причиной возникновения у пациентов терминальной стадии заболеваний почек (ТСЗП) в большинстве стран мира. В 2009-2011 гг. СД привел к ТСЗП примерно у 60% пациентов в Малайзии, Мексике, Сингапуре и 40-50% – в Израиле, Корее, Японии, США, Новой Зеландии (Centers for Disease Control and Prevention, 2011). У 30-40% пациентов, нуждающихся в почечно-заместительной терапии, почечная недостаточность является следствием ДН, распространенность которой продолжает нарастать, частично из-за того, что выживаемость пациентов с СД 2 типа улучшилась вследствие снижения случаев смертности от сердечно-сосудистых событий (Phillips A. O. et al., 2002).

Предрасполагающие факторы
Факторами риска ДН, идентифицированными при проведении перекрестных секционных исследований, стали:
• негроидная раса;
• генетическая склонность;
• АГ;
• гипергликемия;
• гиперфильтрация;
• курение;
• старший возраст;
• мужской пол;
• преобладание в рационе продуктов с высоким содержанием белка (Ayodele O. E. et al., 2004).

Клиника и особенности патогенеза
Наиболее явным клиническим проявлением ДН является микроальбуминурия (МАУ), которая у 20-40% пациентов с ДН прогрессирует до выраженной нефропатии на протяжении 10 лет и у каждого 5-го из этих больных приводит к ТСЗП (Ayodele O. E. et al., 2004). При отсутствии лечения СД 1 типа у приблизительно 80% пациентов с устойчивой МАУ экскреция альбумина возрастает на 10-20% в год – до наступления выраженной нефропатии. Далее СКФ снижается со скоростью 2-20 мл/мин/год (Molitch M. E. et al., 2004). При СД 2 типа ДН обычно наблюдается уже на момент постановки диагноза, поскольку этот тип диабета способен протекать незаметно в течение продолжительного периода времени. Патогенез СД 1 и 2 типа имеет свои отличия, однако ­изменения, которые развиваются вследствие этой болезни в почках (а именно в клубочках, тубулоинтерстициальной ткани и сосудах), мало чем отличаются (Fioretto P. еt al., 2007).

Основными звеньями патогенеза ДН являются гипергликемия, инсулинорезистентность, оксидативный стресс, дис­липидемия и провоспалительный цитокиновый баланс (Caramori M. L. et al., 2003; Ayodele O. E. et al., 2004). Гипер­гликемия повреждает ауторегуляцию клубочка, активируя местную внутрипочечную ренин-ангиотензин-альдостероновую си­сте­­му (РААС), что ведет к увеличению давления в капиллярах клубочка и механическому растяжению мезангия (Hollenberg N. K., 2006; Wolf G., 2006).

Диабетическая нефропатия характеризуется структурными и функциональными изменениями. В частности, в клубочках возникают расширение мезангиального комплекса, утолщение базальной мембраны и нодулярный гломерулосклероз (узелки Киммельстила-Уилсона). На начальных стадиях ДН характеризуется тубулярной гипертрофией, однако позже развиваются интерстициальный фиброз, тубулярная атрофия и гиалиноз артериол. Что касается функции почек, первичной стадией является клубочковая гиперфильтрация, увеличение СКФ и экскреции альбумина с дальнейшим нарастанием протеинурии и снижением СКФ (Klausen K. еt al., 2004). При ухудшении функции почки растет артериальное давление (АД), что, в свою очередь, способствует дальнейшему прогрессированию нефропатии (Klag M. J. et al., 1996).

Диабетическое поражение почек является результатом совокупного вредоносного влияния метаболических и гемодинамических факторов, которые на клеточном уровне ведут к активации внутриклеточных сигнальных путей и факторов транскрипции, вызывая выработку и высвобождение цитокинов, хемокинов и факторов роста, опосредующих и/или усиливающих повреждение почки (Giunti S. et al., 2006).

В патогенезе ДН задействован такой гемодинамический фактор, как дисбаланс между уровнем сопротивления приносящей и выносящей артериол, вследствие которого увеличивается гид­ростатическое давление в клубочках и гиперфильтрация. Активация РААС ведет к вазоконстрикции выносящей артериолы и выработке провоспалительных и профибротических молекул (Lim A. K., 2014).

Основной метаболический фактор – гипергликемия – способствует увеличению выработки конечных продуктов гликозилирования при неферментном связывании глюкозы с белками, липидами и нуклеиновыми кислотами. В результате нарушаются структура и функция белков, развиваются оксидативный стресс, экспрессия провоспалительных цитокинов и факторов роста (фактор некроза опухоли – ФНО, моноцитарный хемоаттрактантный белок – MCP‑1, молекула межклеточной адгезии – ICAM‑1, интерлейкин‑1, -6, -18) (Sheetz M. J. et al., 2002; Lim A. K. et al., 2012).

Терапия ДН: точки приложения
Основными направлениями лечения пациентов с ДН являются:
• модификация образа жизни;
• строгий контроль гликемии;
• нормализация уровней АД и липидов крови;
• противовоспалительная, антиоксидантная и нефропротекторная терапия.

Низкобелковая диета может сдержать прогрессирующее снижение функции почек. Введение в рацион белка в пределах 0,8-1,0 г/кг/день у больных макроальбуминурией и ≤0,8 г/кг/день при ТСЗП способно минимизировать уровень экскреции альбумина (American Diabetes Association, 2013). Однако согласно заключению Кокрановского обзора преимущества диеты с ограничением белковых продуктов точно не установлены (Robertson L. еt al., 2007).

Не вызывает сомнений, что строгий гликемический контроль замедляет развитие микроваскулярных осложнений СД. Это было подтверждено в исследованиях DCCT, UKPDS, ADVANCE, VADT (Holman R. R. et al., 2008; Perkovic V. et al., 2013; Duckworth W. еt al., 2009). Некоторые гипогликемические препараты обладают дополнительными благоприятными эффектами, например тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон) продемонстрировали антифибротические и противовоспалительные свойства в отношении почек (Ko G. J. et al., 2008; Ohga S. et al., 2007; Zhang H. еt al., 2008), а ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 (глиптины) – противовоспалительные и антиапоптотические (Kodera R. еt al., 2014). Ингибиторы натрийзависимого транспортера глюкозы 2 типа (эмпаглифлозин) способны уменьшить гиперфильтрацию, что также положительно влияет на течение ДН (Cherney D. Z. et al., 2014).

Необходимым компонентом снижения риска макро- и микрососудистых осложнений СД является агрессивный подход к лечению дислипидемий. Пациентам с СД присущ особенный тип дислипидемии, заключающийся в повышенном уровне липопротеинов (ЛП) низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов, а также сниженном уровне ЛП высокой плотности, который сопровождается повышенной адгезивностью ­тромбоцитов (Moorhead J. F., 1991 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3884747/ – b28-dic.212249). Статины способны снижать альбуминурию и уменьшать темп снижения СКФ у пациентов с СД 2 типа (Tonolo G. et al., 2006; Abe M. еt al., 2011; Colhoun H. M. et al., 2009). На данный момент статины рекомендованы пациентам с СД и ДН независимо от исходных уровней липидов (Gerstein H. C. et al., 2001). Фенофибраты также обладают нефропротекторными свойствами, способствующими снижению альбуминурии и замедлению падения СКФ (Davis T. M. et al., 2011).

Поскольку и систолическая, и диастолическая АГ ускоряют прогрессирование ДН, необходим также тщательный контроль АД. Американская ассоциация диабета (2013) указывает, что целевое АД у пациентов с СД и АГ должно составлять <140/80 мм рт. ст. Однако некоторые рекомендации включают еще более низкие значения целевого АД для лучшего конт­роля протеинурии, а именно <130/80 мм рт. ст. (USA National Kidney Foundation, 2012; Ruzicka M. еt al., 2014). Для нефропротекции при АГ традиционно используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), нормализующие давление в капиллярах клубочков и снижающие МАУ. В условиях ранней постановки диагноза и адекватного лечения ИАПФ могут замедлить прогрессирование ДН у пациентов с МАУ (USA National Kidney Foundation, 2012; Ahmad J. et al., 1997; Ravid M. еt al., 1998; Fogari R. еt al., 1999). Еще в 1990-х гг. каптоприл продемонстрировал способность замедлять прогрессирование альбуминурии и снижения функции почек при СД 2 типа независимо от уровня снижения АД (Viberti G. et al., 1994; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4206379/ – b80-ijnrd‑7-361 Lewis E. J. et al., 1993). Подобный эффект для других ИАПФ был подтвержден в исследованиях ADVANCE и BENEDICT (Ruggenenti P. еt al., 1994). Независимо от снижения АД риск ТСЗП уменьшают также блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (БРА), что было выявлено в исследованиях IDNT, RENAAL, ROADMAP, IRMA‑2 (Lewis E. J. et al., 2001; Brenner B. M. et al., 2001).

Поскольку альдостерон является конечным звеном РААС, стимулирующим фиброз, воспаление и выработку активных форм кислорода (Wolf G., 2006; Huang W. еt al., 2008), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР) снижают протеинурию и при монотерапии, и в комбинации с БРА или ИАПФ при СД 1 и 2 типа (Schjoedt K. J. et al., 2005; Rossing K. еt al., 2005). Однако комбинация АМР и других ингибиторов РААС увеличивает риск гиперкалиемии.

Исследования Nephrosи REIN‑2 показали, что дигидропиридиновые антагонисты кальция (фелодипин, амлодипин) не обладают дополнительной ценностью в снижении протеинурии или замедлении прогрессирования ДН при добавлении к рамиприлу (Herlitz H. еt al., 2001; Ruggenenti P. еt al., 2005). Однако некоторое снижение протеинурии возникает в результате приема ­недигидропиридиновых антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем) (Bakris G. L. et al., 1996).

Ренин ускоряет выработку ангиотензина II, вследствие чего прямые блокаторы ренина (алискирен) способны снижать альбуминурию и гломерулосклероз, а также минимизировать интерстициальный фиброз (Kelly D. J. et al., 2007).

Кроме вышеперечисленных препаратов в лечении больных ДН применяются также гликозаминогликаны, ингибиторы фосфодиэстеразы (цилостазол, пентоксифиллин), антифибротические агенты (пирфенидон), блокаторы эндотелина (авосентан, атрасентан) и фитотерапевтические медикаменты (Wang X. еt al., 2009; Lim A. K., 2014).

Возможности фитотерапии в коррекции пиелонефрита на фоне СД
Диабетические поражения почек часто сопровождаются инфекционными осложнениями, в частности пиелонефритами. Они развиваются у пациентов с СД в 7-8 раз чаще, чем в общей популяции, что обусловлено ролью глюкозы в моче как питательной среды для размножения бактерий, нейропатии, вследствие которой возможен застой мочи в мочевом пузыре, а также нарушения имунной защиты. Особенностями пиелонефрита при СД являются двусторонний патологический процесс, возникновение септических очагов в почке и тяжелое течение заболевания (Панькив В. И., 2008). В лечении пиелонефритов особое место занимает фитотерапия, назначаемая в добавление к антибиотикотерапии при обострении, на этапе долечивания и на стадии ремиссии с целью профилактики. В составе фитотерапевтических лекарственных средств должны содержаться растения с противовоспалительными, антисептическими и стимулирующими регенерацию свойствами. В приоритете фитопрепараты с доказанной эффективностью и стандартизированным составом.

Канефрон® Н («Бионорика SE», Германия) – лекарственный препарат растительного происхождения, в состав которого входит специальный экстракт (BNO 1040): экстракты травы золототысячника (Centaurium erythraea), корня любистка (Levisticum officinale) и листьев розмарина (Rosmarinus officinalis). ­Канефрон® Н обладает диуретическими, спазмолитическими, противовоспалительными, антиоксидантными, противобактериальными и нефропротекторными свойствами (Naber K. G., 2013).

49

Канефрон® Н: убедительные доказательные данные
Клинические исследования ­Канефрона Н длятся более 40 лет. Д. Д. Иванов и соавт. (2005) обнаружили диуретический, антипротеинурический и антимикробный эффекты Канефрона Н у пациентов с СД 2 типа. Канефрон® Н исключительно хорошо переносится как взрослыми, так и детьми. Л. Мартынюк и соавт. (2014) добавляли Канефрон® Н к стандартной терапии (антидиабетические препараты + ИАПФ) у пациентов с ДН на протяжении 6 мес и обнаружили значительное уменьшение МАУ под его влиянием (у 50% больных была достигнута нормоальбуминурия). Уменьшение МАУ при сравнении ее уровней до и после лечения было отмечено у 75,2% участников из группы Канефрона Н и у 49,4% – из конт­рольной группы. Авторы также ­выявили позитивное влияние Канефрона Н на антиоксидантную систему, выразившееся в снижении уровня малонового диальдегида на 38,6% и повышении уровня антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы – на 26,1%, каталазы – на 56,7%). В группе исследования было обнаружено также достоверное снижение общего холестерина на 11,4%. Препарат не изменял уровни аминотрансфераз и обладал отличной переносимостью. В исследовании Ж. Д. Семидоцкой и соавт. (2012) добавление Канефрона Н к стандартной сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа и нарушением функции почек привело к существенному снижению МАУ у абсолютного большинства пациентов и полному прекращению выделения белка с мочой у 15,6% участников группы исследования. Авторы также отметили уменьшение клубочковой гиперфильтрации при назначении Канефрона Н, что позволяет сделать вывод о торможении прогрессирования ДН под влиянием препарата.

Поскольку ДН является многофакторным патологическим состоянием, терапия данного заболевания должна быть комплексной, т. е. оказывать продолжительное и эффективное воздействие на все звенья патогенеза – гипергликемию, инсулинорезистентность, оксидативный стресс, дис­липидемию и провоспалительный цитокиновый баланс.

Первоочередное значение имеют следующие немедикаментозные и фармакотерапевтические стратегии:
• модификация образа жизни (адекватная физическая активность, диета с низким содержанием белков и др.);
• строгий контроль концентрации глюкозы в крови (предпочтительно назначение некоторых тиазолидиндионов, глиптинов, эмпаглифлозина);
• нормализация уровней артериального давления (нефропротекторные эффекты продемонстрировали ИАПФ, БРА, алискирен) и липидного профиля (путем назначения статинов, фенофибратов);
• использование противовоспалительных, антиоксидантных и нефропротекторных средств.  

В рамках коррекции нарушений со стороны почек у пациентов с СД, в частности инфекционно-воспалительных процессов, заслуживают внимания фитотерапевтические средства, обладающие широким спектром терапевтических свойств, убедительной доказательной базой и хорошей переносимостью (Канефрон® Н).

Подготовила Лариса Стрильчук

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Нефрологія

16.06.2024 Нефрологія Урологія та андрологія Раціональна періопераційна антибіотикопрофілактика в ендохірургії верхніх сечових шляхів

27 лютого за ініціативи ГО «Загальноосвітня платформа урологів і нефрологів України» був проведений майстер-клас із міжнародною участю «Сучасні методи лікування в урології та нефрології – у фокусі пацієнт», метою якого було ознайомлення лікарів різних спеціальностей з актуальними світовими та вітчизняними рекомендаціями щодо менеджменту захворювань сечової системи. У рамках заходу професор кафедри урології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика, доктор медичних наук Андрій Ігорович Сагалевич представив доповідь, у якій висвітлив принципи раціональної періопераційної антибіотикопрофілактики при проведенні ендохірургічних втручань на верхніх сечових шляхах (ВСШ)...

16.06.2024 Нефрологія Урологія та андрологія Ниркова колька: пошук оптимального анальгетика відповідно до сучасних рекомендацій

Ниркова колька є невідкладним станом в урологічній практиці, який потребує надання швидкої та ефективної медичної допомоги. Згідно із сучасними рекомендаціями, ключовим компонентом лікування цієї патології є використання нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Вибір оптимального лікарського засобу серед десятків різних НПЗП може бути складним, адже важливо враховувати його ефективність, швидкість початку та тривалість дії, а також можливі побічні ефекти. У статті розглянуто основні тенденції в купіруванні ниркової кольки з використанням декскетопрофену трометамолу...

04.06.2024 Інфекційні захворювання Нефрологія Терапія та сімейна медицина Урологія та андрологія Антибіотикорезистентність у клінічній практиці: зміна парадигми

Присвячена Всесвітньому дню нирки конференція, яка відбулася 24-25 квітня, зібрала в лавах слухачів багатьох нефрологів, терапевтів і сімейних лікарів України. Помітно зацікавила аудиторію доповідь Флоріана Вагенленера (директор клініки урології, дитячої урології та андрології, м. Гіссен, Німеччина), який привернув увагу учасників до проблеми антибіотикорезистентності (АБР)....

21.04.2024 Нефрологія Ниркові ускладнення сезонних інфекцій

14 березня відзначається Всесвітній день нирки та боротьби із захворюваннями видільної системи. За оцінками експертів, хронічна хвороба нирок (ХХН) уразила >850 млн людей у всьому світі та зумовила >3,1 млн смертей у 2019 році. Протягом останніх трьох десятиліть зусилля з лікування ХХН зосереджувалися на підготовці та проведенні нирковозамісної терапії. На особливу увагу заслуговують захворювання нирок, спричинені інфекційними ураженнями, наприклад перенесеними сезонними інфекціями. На запитання щодо цієї теми надала відповіді в своїй доповіді завідувачка нефрологічного відділення МЦ «Діавіта‑Інститут» (м. Київ), позаштатний експерт Національної служби здоров’я України, лікар-терапевт, нефролог, кандидат медичних наук Анна Сергіївна Петрова....