9 грудня, 2016
Диабетическая нефропатия: эпидемиология, патогенез, основные терапевтические направления
В 2000 г. больных сахарным диабетом (СД) во всем мире насчитывалось 171 млн человек, в 2013-м их было уже 382 млн. По прогнозам, к 2035 г. количество пациентов с СД достигнет 592 млн, что составит 8-10% популяции планеты. В 2011 г. только в США 25,8 млн детей и взрослых проходили наблюдение в лечебных учреждениях по поводу СД и примерно 79 млн – в связи с предиабетическим состоянием (Lim A. K., 2014). Глобальное увеличение распространенности СД и метаболических расстройств существенно увеличило риск множества ассоциированных с указанной патологией осложнений, значительно понижающих качество жизни и повышающих уровень смертности пациентов (Reddy M. A. et al., 2013).
Диабетическая нефропатия (ДН), которая проявляется альбуминурией, артериальной гипертензией (АГ) и прогрессивным снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), развивается у 10-40% пациентов с СД (Caramori M. L. et al., 2003). L. Li и соавт. (2016) отмечают, что ДН сопровождается более резким, по сравнению с недиабетическими нефрологическими заболеваниями, ухудшением функции почек. Пандемия СД чаще всего становится причиной возникновения у пациентов терминальной стадии заболеваний почек (ТСЗП) в большинстве стран мира. В 2009-2011 гг. СД привел к ТСЗП примерно у 60% пациентов в Малайзии, Мексике, Сингапуре и 40-50% – в Израиле, Корее, Японии, США, Новой Зеландии (Centers for Disease Control and Prevention, 2011). У 30-40% пациентов, нуждающихся в почечно-заместительной терапии, почечная недостаточность является следствием ДН, распространенность которой продолжает нарастать, частично из-за того, что выживаемость пациентов с СД 2 типа улучшилась вследствие снижения случаев смертности от сердечно-сосудистых событий (Phillips A. O. et al., 2002).
Предрасполагающие факторы
Факторами риска ДН, идентифицированными при проведении перекрестных секционных исследований, стали:
• негроидная раса;
• генетическая склонность;
• АГ;
• гипергликемия;
• гиперфильтрация;
• курение;
• старший возраст;
• мужской пол;
• преобладание в рационе продуктов с высоким содержанием белка (Ayodele O. E. et al., 2004).
Клиника и особенности патогенеза
Наиболее явным клиническим проявлением ДН является микроальбуминурия (МАУ), которая у 20-40% пациентов с ДН прогрессирует до выраженной нефропатии на протяжении 10 лет и у каждого 5-го из этих больных приводит к ТСЗП (Ayodele O. E. et al., 2004). При отсутствии лечения СД 1 типа у приблизительно 80% пациентов с устойчивой МАУ экскреция альбумина возрастает на 10-20% в год – до наступления выраженной нефропатии. Далее СКФ снижается со скоростью 2-20 мл/мин/год (Molitch M. E. et al., 2004). При СД 2 типа ДН обычно наблюдается уже на момент постановки диагноза, поскольку этот тип диабета способен протекать незаметно в течение продолжительного периода времени. Патогенез СД 1 и 2 типа имеет свои отличия, однако изменения, которые развиваются вследствие этой болезни в почках (а именно в клубочках, тубулоинтерстициальной ткани и сосудах), мало чем отличаются (Fioretto P. еt al., 2007).
Основными звеньями патогенеза ДН являются гипергликемия, инсулинорезистентность, оксидативный стресс, дислипидемия и провоспалительный цитокиновый баланс (Caramori M. L. et al., 2003; Ayodele O. E. et al., 2004). Гипергликемия повреждает ауторегуляцию клубочка, активируя местную внутрипочечную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что ведет к увеличению давления в капиллярах клубочка и механическому растяжению мезангия (Hollenberg N. K., 2006; Wolf G., 2006).
Диабетическая нефропатия характеризуется структурными и функциональными изменениями. В частности, в клубочках возникают расширение мезангиального комплекса, утолщение базальной мембраны и нодулярный гломерулосклероз (узелки Киммельстила-Уилсона). На начальных стадиях ДН характеризуется тубулярной гипертрофией, однако позже развиваются интерстициальный фиброз, тубулярная атрофия и гиалиноз артериол. Что касается функции почек, первичной стадией является клубочковая гиперфильтрация, увеличение СКФ и экскреции альбумина с дальнейшим нарастанием протеинурии и снижением СКФ (Klausen K. еt al., 2004). При ухудшении функции почки растет артериальное давление (АД), что, в свою очередь, способствует дальнейшему прогрессированию нефропатии (Klag M. J. et al., 1996).
Диабетическое поражение почек является результатом совокупного вредоносного влияния метаболических и гемодинамических факторов, которые на клеточном уровне ведут к активации внутриклеточных сигнальных путей и факторов транскрипции, вызывая выработку и высвобождение цитокинов, хемокинов и факторов роста, опосредующих и/или усиливающих повреждение почки (Giunti S. et al., 2006).
В патогенезе ДН задействован такой гемодинамический фактор, как дисбаланс между уровнем сопротивления приносящей и выносящей артериол, вследствие которого увеличивается гидростатическое давление в клубочках и гиперфильтрация. Активация РААС ведет к вазоконстрикции выносящей артериолы и выработке провоспалительных и профибротических молекул (Lim A. K., 2014).
Основной метаболический фактор – гипергликемия – способствует увеличению выработки конечных продуктов гликозилирования при неферментном связывании глюкозы с белками, липидами и нуклеиновыми кислотами. В результате нарушаются структура и функция белков, развиваются оксидативный стресс, экспрессия провоспалительных цитокинов и факторов роста (фактор некроза опухоли – ФНО, моноцитарный хемоаттрактантный белок – MCP‑1, молекула межклеточной адгезии – ICAM‑1, интерлейкин‑1, -6, -18) (Sheetz M. J. et al., 2002; Lim A. K. et al., 2012).
Терапия ДН: точки приложения
Основными направлениями лечения пациентов с ДН являются:
• модификация образа жизни;
• строгий контроль гликемии;
• нормализация уровней АД и липидов крови;
• противовоспалительная, антиоксидантная и нефропротекторная терапия.
Низкобелковая диета может сдержать прогрессирующее снижение функции почек. Введение в рацион белка в пределах 0,8-1,0 г/кг/день у больных макроальбуминурией и ≤0,8 г/кг/день при ТСЗП способно минимизировать уровень экскреции альбумина (American Diabetes Association, 2013). Однако согласно заключению Кокрановского обзора преимущества диеты с ограничением белковых продуктов точно не установлены (Robertson L. еt al., 2007).
Не вызывает сомнений, что строгий гликемический контроль замедляет развитие микроваскулярных осложнений СД. Это было подтверждено в исследованиях DCCT, UKPDS, ADVANCE, VADT (Holman R. R. et al., 2008; Perkovic V. et al., 2013; Duckworth W. еt al., 2009). Некоторые гипогликемические препараты обладают дополнительными благоприятными эффектами, например тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон) продемонстрировали антифибротические и противовоспалительные свойства в отношении почек (Ko G. J. et al., 2008; Ohga S. et al., 2007; Zhang H. еt al., 2008), а ингибиторы дипептидилпептидазы‑4 (глиптины) – противовоспалительные и антиапоптотические (Kodera R. еt al., 2014). Ингибиторы натрийзависимого транспортера глюкозы 2 типа (эмпаглифлозин) способны уменьшить гиперфильтрацию, что также положительно влияет на течение ДН (Cherney D. Z. et al., 2014).
Необходимым компонентом снижения риска макро- и микрососудистых осложнений СД является агрессивный подход к лечению дислипидемий. Пациентам с СД присущ особенный тип дислипидемии, заключающийся в повышенном уровне липопротеинов (ЛП) низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов, а также сниженном уровне ЛП высокой плотности, который сопровождается повышенной адгезивностью тромбоцитов (Moorhead J. F., 1991 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3884747/ – b28-dic.212249). Статины способны снижать альбуминурию и уменьшать темп снижения СКФ у пациентов с СД 2 типа (Tonolo G. et al., 2006; Abe M. еt al., 2011; Colhoun H. M. et al., 2009). На данный момент статины рекомендованы пациентам с СД и ДН независимо от исходных уровней липидов (Gerstein H. C. et al., 2001). Фенофибраты также обладают нефропротекторными свойствами, способствующими снижению альбуминурии и замедлению падения СКФ (Davis T. M. et al., 2011).
Поскольку и систолическая, и диастолическая АГ ускоряют прогрессирование ДН, необходим также тщательный контроль АД. Американская ассоциация диабета (2013) указывает, что целевое АД у пациентов с СД и АГ должно составлять <140/80 мм рт. ст. Однако некоторые рекомендации включают еще более низкие значения целевого АД для лучшего контроля протеинурии, а именно <130/80 мм рт. ст. (USA National Kidney Foundation, 2012; Ruzicka M. еt al., 2014). Для нефропротекции при АГ традиционно используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), нормализующие давление в капиллярах клубочков и снижающие МАУ. В условиях ранней постановки диагноза и адекватного лечения ИАПФ могут замедлить прогрессирование ДН у пациентов с МАУ (USA National Kidney Foundation, 2012; Ahmad J. et al., 1997; Ravid M. еt al., 1998; Fogari R. еt al., 1999). Еще в 1990-х гг. каптоприл продемонстрировал способность замедлять прогрессирование альбуминурии и снижения функции почек при СД 2 типа независимо от уровня снижения АД (Viberti G. et al., 1994; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4206379/ – b80-ijnrd‑7-361 Lewis E. J. et al., 1993). Подобный эффект для других ИАПФ был подтвержден в исследованиях ADVANCE и BENEDICT (Ruggenenti P. еt al., 1994). Независимо от снижения АД риск ТСЗП уменьшают также блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (БРА), что было выявлено в исследованиях IDNT, RENAAL, ROADMAP, IRMA‑2 (Lewis E. J. et al., 2001; Brenner B. M. et al., 2001).
Поскольку альдостерон является конечным звеном РААС, стимулирующим фиброз, воспаление и выработку активных форм кислорода (Wolf G., 2006; Huang W. еt al., 2008), антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР) снижают протеинурию и при монотерапии, и в комбинации с БРА или ИАПФ при СД 1 и 2 типа (Schjoedt K. J. et al., 2005; Rossing K. еt al., 2005). Однако комбинация АМР и других ингибиторов РААС увеличивает риск гиперкалиемии.
Исследования Nephrosи REIN‑2 показали, что дигидропиридиновые антагонисты кальция (фелодипин, амлодипин) не обладают дополнительной ценностью в снижении протеинурии или замедлении прогрессирования ДН при добавлении к рамиприлу (Herlitz H. еt al., 2001; Ruggenenti P. еt al., 2005). Однако некоторое снижение протеинурии возникает в результате приема недигидропиридиновых антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем) (Bakris G. L. et al., 1996).
Ренин ускоряет выработку ангиотензина II, вследствие чего прямые блокаторы ренина (алискирен) способны снижать альбуминурию и гломерулосклероз, а также минимизировать интерстициальный фиброз (Kelly D. J. et al., 2007).
Кроме вышеперечисленных препаратов в лечении больных ДН применяются также гликозаминогликаны, ингибиторы фосфодиэстеразы (цилостазол, пентоксифиллин), антифибротические агенты (пирфенидон), блокаторы эндотелина (авосентан, атрасентан) и фитотерапевтические медикаменты (Wang X. еt al., 2009; Lim A. K., 2014).
Возможности фитотерапии в коррекции пиелонефрита на фоне СД
Диабетические поражения почек часто сопровождаются инфекционными осложнениями, в частности пиелонефритами. Они развиваются у пациентов с СД в 7-8 раз чаще, чем в общей популяции, что обусловлено ролью глюкозы в моче как питательной среды для размножения бактерий, нейропатии, вследствие которой возможен застой мочи в мочевом пузыре, а также нарушения имунной защиты. Особенностями пиелонефрита при СД являются двусторонний патологический процесс, возникновение септических очагов в почке и тяжелое течение заболевания (Панькив В. И., 2008). В лечении пиелонефритов особое место занимает фитотерапия, назначаемая в добавление к антибиотикотерапии при обострении, на этапе долечивания и на стадии ремиссии с целью профилактики. В составе фитотерапевтических лекарственных средств должны содержаться растения с противовоспалительными, антисептическими и стимулирующими регенерацию свойствами. В приоритете фитопрепараты с доказанной эффективностью и стандартизированным составом.
Канефрон® Н («Бионорика SE», Германия) – лекарственный препарат растительного происхождения, в состав которого входит специальный экстракт (BNO 1040): экстракты травы золототысячника (Centaurium erythraea), корня любистка (Levisticum officinale) и листьев розмарина (Rosmarinus officinalis). Канефрон® Н обладает диуретическими, спазмолитическими, противовоспалительными, антиоксидантными, противобактериальными и нефропротекторными свойствами (Naber K. G., 2013).
Канефрон® Н: убедительные доказательные данные
Клинические исследования Канефрона Н длятся более 40 лет. Д. Д. Иванов и соавт. (2005) обнаружили диуретический, антипротеинурический и антимикробный эффекты Канефрона Н у пациентов с СД 2 типа. Канефрон® Н исключительно хорошо переносится как взрослыми, так и детьми. Л. Мартынюк и соавт. (2014) добавляли Канефрон® Н к стандартной терапии (антидиабетические препараты + ИАПФ) у пациентов с ДН на протяжении 6 мес и обнаружили значительное уменьшение МАУ под его влиянием (у 50% больных была достигнута нормоальбуминурия). Уменьшение МАУ при сравнении ее уровней до и после лечения было отмечено у 75,2% участников из группы Канефрона Н и у 49,4% – из контрольной группы. Авторы также выявили позитивное влияние Канефрона Н на антиоксидантную систему, выразившееся в снижении уровня малонового диальдегида на 38,6% и повышении уровня антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы – на 26,1%, каталазы – на 56,7%). В группе исследования было обнаружено также достоверное снижение общего холестерина на 11,4%. Препарат не изменял уровни аминотрансфераз и обладал отличной переносимостью. В исследовании Ж. Д. Семидоцкой и соавт. (2012) добавление Канефрона Н к стандартной сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2 типа и нарушением функции почек привело к существенному снижению МАУ у абсолютного большинства пациентов и полному прекращению выделения белка с мочой у 15,6% участников группы исследования. Авторы также отметили уменьшение клубочковой гиперфильтрации при назначении Канефрона Н, что позволяет сделать вывод о торможении прогрессирования ДН под влиянием препарата.
Поскольку ДН является многофакторным патологическим состоянием, терапия данного заболевания должна быть комплексной, т. е. оказывать продолжительное и эффективное воздействие на все звенья патогенеза – гипергликемию, инсулинорезистентность, оксидативный стресс, дислипидемию и провоспалительный цитокиновый баланс.
Первоочередное значение имеют следующие немедикаментозные и фармакотерапевтические стратегии:
• модификация образа жизни (адекватная физическая активность, диета с низким содержанием белков и др.);
• строгий контроль концентрации глюкозы в крови (предпочтительно назначение некоторых тиазолидиндионов, глиптинов, эмпаглифлозина);
• нормализация уровней артериального давления (нефропротекторные эффекты продемонстрировали ИАПФ, БРА, алискирен) и липидного профиля (путем назначения статинов, фенофибратов);
• использование противовоспалительных, антиоксидантных и нефропротекторных средств.
В рамках коррекции нарушений со стороны почек у пациентов с СД, в частности инфекционно-воспалительных процессов, заслуживают внимания фитотерапевтические средства, обладающие широким спектром терапевтических свойств, убедительной доказательной базой и хорошей переносимостью (Канефрон® Н).
Подготовила Лариса Стрильчук