13 листопада, 2015

Обзор рекомендаций KDIGO 2013 (Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек) по лечению волчаночного нефрита

Предпосылки
ЛОГОБез имени-1 Вовлечение почек в патологический процесс при системной красной волчанке (СКВ), известное как волчаночный нефрит (ВН), чаще всего формируется вследствие отложения в клубочках иммунных комплексов, которое приводит к развитию воспалительной реакции в клубочках и, при прогрессировании, – к вовлечению в процесс почечного интерстиция. Кроме того, повреждение почек может поддерживаться за счет других механизмов, таких как тромботическая микроангиопатия (ТМА). Пациенты с СКВ и ВН имеют худший прогноз в сравнении с больными, страдающими от СКВ без ВН. Плохой прогноз лишь отчасти связан с риском формирования хронической болезни почек (ХБП) и терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН), поскольку само по себе наличие ВН определяет наиболее тяжелый характер течения СКВ.
Согласно накопленным данным частота клинически значимого повреждения почек при СКВ достигает 38%. В частности, у 40-60% пациентов с клиническими проявлениями ВН к моменту верификации диагноза СКВ обнаруживается развернутая картина поражения почек. Частота вовлечения почек в патологический процесс зависит от этнической принадлежности больных. У лиц белой расы (европейцев, американцев европейского происхождения; 12-33%) вероятность возникновения ВН меньше, чем у представителей негроидной расы (афроамериканцев, жителей стран Карибского бассейна; 40-69%), латиноамериканцев (36-61%) или пациентов азиатского происхождения (индейцы, китайцы; 47-53%). Если основываться на информации из базы данных пациентов с заболеваниями почек (США), за период 1996-2004 гг. показатель частоты возникновения тХПН, обусловленной ВН, составил 4,5 случая на 1 млн взрослого населения в общей популяции и был значительно выше у представителей негроидной расы (17-20/млн) и латиноамериканцев (6/млн), чем у лиц европеоидной расы (2,5/млн). Аналогичные данные были получены в ретроспективном когортном исследовании, проведенном в Великобритании: у 12% представителей европеоидной и 62% лиц негроидной рас с ВН в итоге формировалась тХПН. В Саудовской Аравии у 12% больных с ВН развивалась тХПН. Распространенность ХБП у больных с СКВ оценить трудно, однако учитывая тот факт, что современная терапия индуцирует наступление полной ремиссии лишь у половины больных с ВН, частота встречаемости ХБП в данной популяции достаточно высока.
Наличие ВН следует предполагать у любого пациента с СКВ и нарушением функции почек, протеинурией, артериальной гипертензией или активным мочевым осадком. Активный мочевой осадок включает гематурию, особенно при наличии акантоцитов, свидетельствующих о гломерулярной гематурии, а также лейкоцитурию, возникающую на фоне отсутствия мочевой инфекции, присутствие эритроцитарных и лейкоцитарных цилиндров. ВН должен быть подтвержден результатами биопсии почечной ткани. При этом гистологические данные являются основой для терапевтических рекомендаций по лечению ВН.

12.1: Класс I ВН (минимальный мезангиальный ВН)
12.1.1: Мы предлагаем проводить лечение пациентов с ВН класса I в зависимости от выраженности внепочечных проявлений СКВ (2D).

Предпосылки
У пациентов с ВН I класса при световой микроскопии клубочки выглядят нормальными. Класс I ВН определяется по наличию иммунных депозитов, расположенных в рамках мезангия и обнаруживаемых только при помощи иммунофлюоресценции или электронной микроскопии.

Обоснование
– Класс I ВН не вызывает клинических проявлений, свойственных заболеваниям почек.
– Класс I ВН не связан со снижением функции почек в отдаленном периоде.
Анализ образцов почечной ткани, взятых у пациентов с СКВ без клинических признаков болезни почек, показал наличие ВН у 90% больных, что значительно превышало количество пациентов (40%), у которых наблюдались клинические проявления такого заболевания.
У некоторых больных с бессимптомным ВН I класса отмечалась трансформация заболевания в более агрессивные и клинически значимые формы ВН. Тем не менее в настоящее время отсутствуют данные, которые бы указывали на необходимость проведения биопсии почки у каждого больного с СКВ или на то, что лечение ВН I класса является необходимым с клинической точки зрения.

12.2: Класс II ВН (мезангиопролиферативный ВН)
12.2.1: Необходимость проведения лечения пациентов с ВН класса II и протеинурией <1 г/сут диктуется внепочечными проявлениями СКВ (2D).
12.2.2: Мы предлагаем проводить лечение ВН класса II с протеинурией >3 г/сут кортикостероидами или ингибиторами кальциневрина (ИКН), как это описано для болезни минимальных изменений (БМИ) (2D).

Предпосылки
Нефробиопсия при ВН класса II позволяет обнаружить гиперклеточность мезангия и расширение мезангиального матрикса при световой микроскопии, а также мезангиальные иммунные депозиты при иммунофлюоресценции и электронной микроскопии. Клинически при ВН класса II могут наблюдаться протеинурия и/или гематурия, в то время как нефротический синдром и снижение функции почек обычно отсутствуют. Протеинурия нефротического уровня при классе II ВН может быть связана с сопутствующей подоцитопатией.

Обоснование
– В настоящее время нет доказательной базы, касающейся лечения пациентов с ВН класса II.
– В ряде случаев у больных с ВН класса II наблюдалась подоцитопатия, гистологические признаки которой были представлены диффузным исчезновением ножек подоцитов на фоне отсутствия отложения иммунных комплексов в стенке гломерулярных капилляров или эндокапиллярной пролиферации.
Повреждение подоцитов при ВН класса II не связано с выраженностью отложения иммунных комплексов в мезангии. Поскольку проспективные исследования по лечению протеинурии нефротического уровня при ВН класса II не проводились, представляется оправданным лечить таких пациентов как больных с БМИ/фокальным сегментарным гломерулосклерозом (ФСГГ) при наличии нефротического синдрома или если протеинурия не контролируется блокаторами ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

12.3: Класс III ВН (очаговый ВН) и класс IV ВН (диффузный ВН) – инициальная терапия
12.3.1: Мы рекомендуем проводить инициальную терапию с применением кортикостероидов (1A) в сочетании с циклофосфамидом (1B) или мофетила микофенолатом (ММФ) (1B).
12.3.2: При ухудшении течения ВН (повышении уровня сывороточного креатинина, нарастании протеинурии) в течение первых 3 мес лечения мы предлагаем изменить режим инициальной терапии на альтернативный или провести повторную нефробиопсию для определения дальнейшей тактики лечения (2D).

Предпосылки
ВН классов III и IV различается процентным соотношением поврежденных и интактных клубочков (класс III ВН <50%, класс IV ВН ≥50%). Гломерулярные повреждения классифицируются как острые (А) или хронические (С). Активные повреждения при ВН III и IV классов характеризуются эндокапиллярной и обычно мезангиальной гиперклеточностью, полулуниями, некрозом, «проволочными петлями» и гиалиновыми тромбами. Хронические повреждения включают сегментарный и тотальный гломерулосклероз. При иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии выявляются выраженные субэндотелиальные и мезангиальные отложения иммунных комплексов. Наличие распространенных субэпителиальных иммунных депозитов указывает на то, что патологический процесс сочетает в себе черты ВН III, IV и V классов.
Практически у всех больных обнаруживаются микрогематурия и протеинурия. Часто встречается нефротический синдром и снижение функции почек. Однако если гистологические изменения свидетельствуют преимущественно о хроническом процессе, клинические проявления активности могут быть менее выражены, и на первый план выступает прогрессирующая почечная недостаточность. Лечение должно проводиться в соответствии со степенью активности процесса или хронических изменений.
Отсутствие стандартизованного определения положительного ответа на терапию при ВН классов III и IV затрудняет прямое сравнение результатов клинических исследований. Тем не менее цель лечения в различных исследованиях сходная, и определения ответа, базирующиеся на данных опубликованных исследований, позволяют оценивать успешность терапии (табл. 1).

Обоснование
– Пролиферативный ВН (классы III и IV) является агрессивным заболеванием.
– До 1970-х годов почечная выживаемость и общая выживаемость пациентов при диффузном пролиферативном ВН была очень низкой и достигала 20-25%.
– На фоне применения интенсивных режимов иммуносупрессивной терапии выживаемость пациентов и почечная выживаемость при ВН классов III и IV радикально улучшилась.
– Классификация Международного общества нефрологов/Общества почечных патологов предусматривает выделение признаков активности и хронических изменений при ВН классов III и IV. В текущих рекомендациях описаны подходы к лечению активных почечных повреждений или их сочетания с хроническими изменениями. Соблюдение достоверности оценки повреждения почек перед началом терапии требует проведения детального морфологического исследования образца почечной ткани, полученного в ходе нефробиопсии.
– Лечение ВН классов III и IV включает начальную (инициальную) и поддерживающую фазы. Целью терапии является быстрое снижение выраженности воспалительного процесса в почечной ткани, достигаемое за счет назначения больному интенсивной инициальной терапии, после чего полученный эффект закрепляется в ходе продолжительного лечения. Инициальную фазу часто называют индукционной, что подразумевает достижение ремиссии после ее завершения. Однако в период инициальной терапии не всегда удается добиться наступления ремиссии, которая зачастую формируется уже в поддерживающей фазе. В связи с этим предпочтительнее использовать термин «инициальная» терапия.
– Преимущества добавления циклофосфамида к кортикостероидам при проведении инициальной терапии были показаны в контролированных исследованиях. Согласно полученным результатам использование этой комбинации, в сравнении с монотерапией кортикостероидами, приводило к снижению частоты почечных рецидивов, ХБП и тХПН в отдаленном периоде наблюдения.
– Модификация инициальной терапии при пролиферативном ВН была направлена на уменьшение токсичности лечения с сохранением его эффективности. Это повлекло за собой некоторые изменения в дозировании циклофосфамида и открыло возможности для применения ММФ в качестве альтернативы циклофосфамиду.
– Эффективность новейших режимов инициальной терапии должна оцениваться на основании не только первоначального ответа, но и отсроченного воздействия на частоту возникновения рецидивов ВН и развития ХБП.
Широко используемые режимы терапии представлены в таблице 2.
Увеличение активности заболевания при СКВ в целом, и в частности при ВН, может быть охарактеризовано как «вспышка» или «рецидив». В настоящих рекомендациях мы используем термин «рецидив».

Кортикостероиды
Во всех режимах лечения применяются одинаковые принципы дозирования кортикостероидов: начальная доза преднизона составляет 1 мг/кг с постепенным снижением в зависимости от клинического ответа на протяжении 6-12 мес. При наиболее тяжелых формах заболевания в начале лечения широко используется дополнительное назначение метилпреднизолона в/в. Однако дозы кортикостероидов и длительность их применения никогда не оценивались в РКИ.

Циклофосфамид
Циклофосфамид в/в (0,5-1 г/м²), назначаемый ежемесячно в течение 6 мес (режим А, иногда называемый режимом NIH), был первым вариантом иммуносупрессивной терапии, продемонстрировавшим преимущества в сравнении с монотерапией кортикостероидами в РКИ.
Режим с использованием более низких доз циклофосфамида в/в – 500 мг каждые 2 нед в течение 3 мес (режим В, иногда называемый режимом Euro-Lupus) – обладал сопоставимой эффективностью с режимом А, согласно результатам РКИ с участием представителей европеоидной расы. Однако тяжелое поражение почек в виде быстро прогрессирующей почечной недостаточности, характеризующееся распространенным (более 50%) сегментарным некрозом клубочков или полулуниями, встречалось только у небольшого количества участников исследования Euro-Lupus. Таким образом, остается неясным, эквивалентна ли эффективность режимов В и А при тяжелых формах классов III и IV ВН, а также у пациентов, относящихся к другим этническим группам.
Циклофосфамид внутрь в дозе 1,0-1,5 мг/кг/сут (максимальная доза 150 мг/сут) на протяжении 2-4 мес (режим С) использовался в качестве альтернативы циклофосфамиду в/в. Пероральная и в/в формы циклофосфамида продемонстрировали сопоставимую эффективность в проспективных наблюдательных исследованиях. Кроме того, циклофосфамид был эквивалентен ММФ при его назначении китайским пациентам, однако у больных другого этнического происхождения данный факт не был подтвержден. Также в некоторых исследованиях сообщалось о более высокой частоте побочных эффектов в группе больных, принимавших циклофосфамид внутрь, в сравнении с его в/в формой.

ММФ
Эффективность ММФ (максимальная доза 3 г/сут) в течение 6 мес (режим D) оценивалась в РКИ с участием китайских пациентов и оказалась эквивалентной режиму С. Больные с тяжелым ВН были исключены из этого исследования. В РКИ ALMS (Aspreva Lupus Management Study), включавшем 370 больных с ВН классов III, IV и V, сравнивали эффективность применения ММФ и режима А. Согласно полученным результатам, эффективность ММФ оказалась сопоставимой с таковой на фоне применения циклофосфамида в/в по частоте достижения ремиссий к 6 мес лечения, а также частоте побочных явлений, включая серьезные инфекции и смерть пациентов.
Микофенолат натрия, покрытый кишечнорастворимой оболочкой, также может быть эффективен при ВН, как было показано в небольшом исследовании с участием пациентов, демонстрирующих устойчивость к циклофосфамиду.

Другие режимы
Иные режимы инициальной терапии обладают еще более ограниченной доказательной базой. К ним относится использование комбинации кортикостероидов с азатиоприном или циклоспорином, а также сочетания такролимуса и ММФ, которое иногда называется мультитаргетной терапией.

Азатиоприн
В РКИ с участием европейцев сравнивалась инициальная терапия азатиоприном в комбинации с метилпреднизоном в/в с последующим назначением преднизона внутрь и комбинация циклофосфамида в/в и преднизона внутрь. Спустя 2 года различий в частоте ответов на лечение между этими режимами терапии обнаружено не было, тогда как побочные эффекты несколько реже встречались у больных, получавших азатиоприн. Дополнительные исследования данной когорты пациентов показали, что в группе азатиоприна отмечалась большая частота поздних рецидивов и более высокий риск удвоения СКр. Кроме того, выраженность хронических изменений в образцах, полученных при нефробиопсии, была более значительной у пациентов, получавших азатиоприн.

Циклоспорин
В небольшом (40 больных) открытом РКИ сравнивали циклоспорин и циклофосфамид (в комбинации с кортикостероидами) в качестве инициального режима терапии пациентов с пролиферативным ВН. Циклоспорин назначался в дозе 4-5 мг/кг/сут на протяжении 9 мес, после чего доза препарата снижалась в течение последующих 9 мес. В этом исследовании циклофосфамид использовался в режиме, отличном от того, который применялся в большинстве проведенных ранее исследований. На протяжении первых 9 мес больные получили 8 пульсов циклофосфамида в/в (10 мг/кг), а затем 4-5 пульсов препарата внутрь (10 мг/кг) в течение следующих 9 мес. Согласно результатам в группах сравнения отсутствовали различия в частоте ответа на терапию и достижении ремиссий к 9 и 18 мес, а также в частоте рецидивов после 40 мес наблюдения. Частота возникновения инфекций и лейкопений была сопоставима в исследуемых группах.

Комбинация такролимуса и ММФ
В небольшом РКИ, в котором принимали участие пациенты из Китая, имевшие сочетание классов IV и V ВН, сравнивали мультитаргетный режим лечения (комбинация такролимуса 4 мг/сут, ММФ 1 г/сут и кортикостероидов внутрь) и ежемесячные пульсы циклофосфамида в/в (0,75 г/м² на протяжении 6 мес), дополненные назначением кортикостероидов внутрь. К 6 мес 90% пациентов, получавших мультитаргетную терапию, и 45% больных, которым был назначен циклофосфамид, достигли полной или частичной ремиссии (p=0,002). На данный момент описанный режим терапии не был исследован с участием пациентов из других этнических групп.
Циклофосфамид в лечении класса III/IV ВН стал широко использоваться в практике после проспективного РКИ, продемонстрировавшего, что его добавление к кортикостероидам снижало риск развития тХПН. Другие исследования показали, что такое сочетание способствовало уменьшению частоты рецидивов ВН, увеличению вероятности наступления ремиссий и снижало риск развития ХБП. Ретроспективный анализ повторных нефробиопсий у отдельных больных, выбранных из тех, кто принимал участие в исследованиях NIH, показал, что у пациентов, получавших только кортикостероиды, регистрировалось линейное возрастание индекса хронических изменений с течением времени (с медианой 44 мес после лечения). В то же время у участников, принимавших кортикостероиды и циклофосфамид (или другие иммуносупрессивные препараты), индекс хронических изменений не изменялся. Полученные результаты позволяют предположить, что иммуносупрессанты предупреждают прогрессирование процесса сморщивания почек. Недостатком этих исследований является малое количество пациентов, особенно тех, кто подлежал длительному наблюдению.
В оригинальном РКИ не было обнаружено значимых различий в исходах заболевания при использовании циклофосфамида в/в и внутрь, которые смогли бы привести к более широкому применению режима А. Тем не менее, учитывая то, что прием циклофосфамида внутрь сопровождается токсическим действием препарата на слизистую оболочку мочевого пузыря (индуцирует развитие химического цистита), в/в его введение стало стандартом терапии. В этом исследовании пациенты получали большую кумулятивную дозу циклофосфамида. Препарат назначался внутрь в дозе 4 мг/кг/сут с медианой длительности 4 года (что значительно превышает рекомендуемые в настоящее время дозы), и в/в введение циклофосфамида также продолжалось в среднем 4 года. Принимая во внимание потенциальный риск формирования злокачественных гематологических заболеваний у таких больных, больших кумулятивных доз циклофосфамида следует избегать. Мы предлагаем, чтобы суммарная максимальная доза циклофосфамида, получаемая пациентами с СКВ в течение жизни, не превышала 36 г, что соответствует режимам А-С.
Кроме того, большое значение имеет необходимость снижения токсичности циклофосфамида. Доза препарата должна быть снижена на 20 и 30% у пациентов с клиренсом креатинина 25-50 мл/мин и 10-25 мл/мин соответственно. Доза циклофосфамида в/в должна быть подобрана таким образом, чтобы к 10-14-му дню надир количества лейкоцитов в крови составлял ≥3 тыс./мкл. На фоне применения пероральной формы циклофосфамида содержание лейкоцитов в периферической крови следует контролировать еженедельно, а доза препарата должна корректироваться таким образом, чтобы обеспечивать поддержание концентрации лейкоцитов ≥3 тыс./мкл. Лейкопения требует тщательной оценки, поскольку СКВ сама по себе, как и лечение циклофосфамидом, могут приводить к развитию миелосупрессии.
С целью уменьшения токсического действия пероральной формы циклофосфамида на слизистую оболочку мочевого пузыря мы предлагаем информировать пациентов о необходимости принимать препарат в утренние часы, запивая его большим количеством жидкости, а также употреблять дополнительное количество жидкости во время каждого приема пищи и в ночное время. Назначение натрия 2-меркаптоэтансульфоната также может способствовать минимизации риска возникновения геморрагического цистита на фоне использования циклофосфамида в виде в/в пульсов.
Для сохранения фертильности в период лечения циклофосфамидом женщинам должен быть предложен прием лейпролида, а мужчинам – тестостерона. С целью достижения максимального эффекта использование лейпролида должно быть тщательно соотнесено по времени с назначением циклофосфамида. Еще одной, правда, дорогостоящей, опцией является криоконсервация ткани яичников. В настоящее время накоплено недостаточно доказательств эффективности тестостерона в отношении сохранения репродуктивной функции у мужчин, в связи с чем пациентам следует рекомендовать воспользоваться услугами банка спермы.
Принимая во внимание токсичность циклофосфамида, были организованы исследования, направленные на изучение возможности модификации режима дозирования этого препарата. В РКИ исследовали эффективность коротких курсов с использованием малых доз циклофосфамида (режим В) у пациентов европеоидной расы. На фоне применения этого режима регистрировалась более высокая частота ремиссий при меньшей частоте тяжелых инфекций по сравнению с режимом А, хотя различия не были статистически достоверными. Важно то, что отдаленные исходы при использовании низких доз циклофосфамида были сопоставимы с таковыми при применении режима А, согласно результатам длительного наблюдения (в среднем 10 лет). В проведенном исследовании большинство пациентов являлись представителями европеоидной расы и не имели тяжелых клинических проявлений заболевания. Из-за этого остается неясным, насколько эффективным окажется данный режим лечения у больных другого этнического происхождения или при более тяжелом ВН класса III/IV.
Также был предложен к применению терапевтический режим без использования циклофосфамида (режим D). Он предусматривал назначение ММФ в течение первых 6 мес лечения взамен последовательного применения циклофосфамида и ММФ. Основанием для использования данного подхода послужили результаты трех небольших исследований с применением ММФ, проведенных в Азии, и одного крупного исследования (140 пациентов) в США. Опыт исследования в Азии показал, что ММФ по эффективности был эквивалентен циклофосфамиду, в то время как согласно данным наблюдения в США он даже превосходил режим с применением циклофосфамида в/в, хотя многие пациенты и не получили его целевой дозы, а у значительной части больных не было эффекта или они выбыли из исследования. В РКИ ALMS приняли участие 370 больных с ВН классов III, IV и V, которые получали кортикостероиды внутрь в комбинации либо с ММФ ежедневно, либо с пульсами циклофосфамида в/в 1 раз в месяц на протяжении 6 мес (0,5-1 г/м²). Исследование ALMS продемонстрировало, что ММФ был сопоставим с в/в циклофосфамидом по частоте ответов на лечение к 6 мес, частоте побочных эффектов, серьезных инфекционных осложнений и смертельных исходов. Аналогичные результаты были получены в когортном исследовании, проведенном в Египте.
Согласно результатам post hoc анализа исходы при применении циклофосфамида были хуже по сравнению с таковыми при использовании ММФ у представителей негроидной расы, латиноамериканцев и у лиц смешанного происхождения (для которых в целом характерно более резистентное течение ВН). Таким образом, для формирования рекомендаций в отношении эффективности ММФ у пациентов определенного этнического происхождения требуется дополнительная информация из РКИ.
Поскольку частота почечного ответа у больных с ВН классов III и IV при любом из упомянутых режимов инициальной терапии к 6-12 мес составляет лишь около 60%, были организованы РКИ с целью выяснить, сможет ли дополнительное назначение ритуксимаба при инициальной терапии ММФ и кортикостероидами увеличить частоту ремиссий ВН по сравнению с добавлением плацебо. Эти РКИ основывались на данных нескольких небольших открытых неконтролированных исследований, в которых было продемонстрировано, что ритуксимаб может быть эффективен при пролиферативном ВН, в лечении рефрактерных форм заболевания, а также в качестве инициальной терапии. Спустя 12 мес лечения оказалось, что различия в сроках достижения полных и частичных ремиссий между группами ритуксимаба и плацебо отсутствовали. Поэтому ритуксимаб не может быть рекомендован в качестве дополнения к инициальной терапии.

Выбор режима инициальной терапии
Пациенты, включенные в два наиболее крупных исследования, посвященных сравнению ММФ и циклофосфамида, имели менее тяжелый ВН, исходя из уровня протеинурии и состояния функции почек, чем больные в некоторых РКИ с использованием только циклофосфамида. Поэтому у пациентов с тяжелым ВН класса III/IV более предпочтительны режимы лечения, включающие циклофосфамид. Вместе с тем, несмотря на тяжелое течение ВН, часть больных в исследовании ALMS ответили на терапию ММФ, что служит основанием для проведения дальнейших исследований. У пациентов с менее тяжелым пролиферативным ВН предпочтение следует отдавать режимам инициальной терапии без использования циклофосфамида.
Кроме того, преимущества циклофосфамида в отношении сохранения функции почек проявляются только через 3-5 лет наблюдения. Длительность этого периода, необходимая для выявления различий между режимами инициальной терапии в отношении отдаленной почечной выживаемости, должна учитываться при оценивании новых режимов инициальной терапии без циклофосфамида, предназначенных для лечения ВН класса III/IV. Например, Голландская рабочая группа по СКВ обнаружила, что азатиоприн, являющийся, как и ММФ, антиметаболитом, эквивалентен циклофосфамиду при инициальной терапии ВН классов III и IV. Тем не менее спустя длительное время оказалось, что у пациентов, принимавших азатиоприн, развивались более выраженные хронические изменения, что было обнаружено при проведении повторных нефробиопсий, а также регистрировалась более высокая частота рецидивов нефрита и удвоения уровня СКр. В некоторых регионах, где стоимость и доступность лекарственных препаратов играет важную роль, может возникнуть необходимость применять азатиоприн в рамках инициальной терапии ВН классов III и IV.
В исследовании, посвященном длительному применению ММФ в сравнении с инициальной терапией циклофосфамидом и последующим назначением азатиоприна, не было обнаружено значимых различий в состоянии функции почек между группами сравнения при медиане периода наблюдения 64 мес. В то же время в группе ММФ у большего количества больных регистрировались рецидивы, длительная протеинурия >1 г/сут и персистенция уровня СКр >2 мг/дл (>177 мкмоль/л). В других исследованиях подобные клинические признаки ассоциировались с последующим ухудшением функции почек.
После 6 мес инициальной терапии исследование ALMS было продлено на 3 года для того, чтобы оценить возможности поддерживающей терапии ММФ или азатиоприном. Несмотря на то что в задачи исследования не входило сравнение отдаленного влияния инициальной терапии на функцию почек, удалось выявить статистически недостоверную тенденцию к уменьшению частоты неэффективности терапии среди больных, получавших инициальную терапию циклофосфамидом, по сравнению с ММФ. Полученный результат не зависел от того, какой лекарственный препарат использовался в дальнейшем для поддерживающей терапии – азатиоприн или ММФ.
Таким образом, в настоящее время нельзя утверждать, что при пролиферативном ВН инициальная терапия с применением ММФ обладает сопоставимой с циклофосфамидом эффективностью в отношении отдаленного воздействия на почечную функцию.

12.4: Класс III ВН (очаговый ВН) и класс IV ВН (диффузный ВН) – поддерживающая терапия
12.4.1: Мы рекомендуем после завершения инициальной терапии проводить больным с ВН классов III и IV поддерживающую терапию азатиоприном (1,5-2,5 мг/кг/сут) или ММФ (1-2 г/сут в два приема) и низкими дозами кортикостероидов внутрь (эквивалентными ≤10 мг/сут преднизона) (1B).
12.4.2: Мы предлагаем использовать ИКН и низкие дозы кортикостероидов для поддерживающей терапии у пациентов, не переносящих ММФ и азатиоприн (2C).
12.4.3: Мы предлагаем после достижения полной ремиссии продолжать поддерживающую терапию в течение как минимум 1 года, прежде чем рассматривать вопрос о дальнейшем постепенном снижении интенсивности иммуносупрессии (2D).
12.4.4: Если полная ремиссия не достигнута в течение 12 мес поддерживающей терапии, следует решить вопрос о повторной биопсии почки, прежде чем определять показания к изменению терапии.
12.4.5: Если в период уменьшения объема поддерживающей терапии ухудшается функция почек и/или нарастает протеинурия, мы предлагаем усилить терапию до уровня, который позволял бы контролировать проявления ВН (2D).

Обоснование
– В отношении необходимости длительного поддерживающего лечения после инициальной терапии у пациентов с ВН класса III/IV имеется средняя степень доказательств, полученных в ходе РКИ.
– Имеется средняя степень доказательств того, что поддерживающая терапия азатиоприном и ММФ превосходит поддерживающую терапию циклофосфамидом (исходя из риска смерти и развития ХБП).
– Имеется средняя степень доказательств того, что азатиоприн и циклоспорин А в качестве поддерживающей терапии при ВН класса III/IV обладают сопоставимой эффективностью.
– Имеется очень низкая степень доказательств для определения продолжительности поддерживающей терапии после достижения полной ремиссии, но в большинстве РКИ терапия ВН класса III/IV проводилась в течение нескольких лет.
Проводить поддерживающую терапию было предложено после того, как стало известно, что у пациентов, получивших только короткий курс (6 мес) циклофосфамида в/в, чаще возникали почечные рецидивы.

Выбор поддерживающей терапии
В настоящее время доступно несколько вариантов поддерживающей терапии после инициального лечения пролиферативного ВН. Несмотря на то что в когорте больных различного этнического происхождения ММФ был более эффективен, чем азатиоприн, накопленных данных недостаточно для того, чтобы дать определенные рекомендации в отношении выбора препарата для поддерживающей терапии. Факторы, связанные с пациентом, такие как желание иметь ребенка или возникновение побочных эффектов, необходимо учитывать при выборе препарата для поддерживающей терапии.
В когорте пациентов с ВН III/IV класса, состоящей в основном из представителей негроидной расы и латиноамериканцев, сравнивали ежемесячное введение циклофосфамида в/в – до 7 пульсов с последующим назначением ММФ или азатиоприна – и 6-месячную пульс-терапию циклофосфамидом ежемесячно с последующим ежеквартальным введением препарата в течение 1 года после достижения ремиссии. В этом исследовании было показано, что в течение 72 мес пациенты, получавшие азатиоприн или ММФ, реже достигали комбинированной конечной точки (смерти или ХБП), чем получавшие поддерживающую терапию циклофосфамидом, и у них отмечалось меньше побочных эффектов.
В исследовании MAINTAIN Nephritis, проводившемся в популяции, состоявшей преимущественно из лиц европеоидной расы, сравнивали поддерживающую терапию ММФ и азатиоприном после инициального лечения с низкими дозами циклофосфамида (режим В). При этом не у всех больных после инициальной терапии была достигнута ремиссия. Первичной конечной точкой считалось время до возникновения почечного рецидива. После наблюдения, длившегося как минимум 3 года, было установлено, что ММФ и азатиоприн эквивалентны по эффективности.
В продленной фазе исследования ALMS сравнивали ММФ с азатиоприном в рамках поддерживающей терапии после 6 мес инициального лечения (режим D). В этой фазе принимали участие только пациенты, достигшие полной или частичной ремиссии после инициальной терапии. Через 3 года комбинированной конечной точки (смерть, тХПН, почечный рецидив, удвоение уровня СКр или потребность в применении «терапии спасения») достигли 16% пациентов, получавших ММФ, и 32% – азатиоприн (p=0,003). Преимущества ММФ перед азатиоприном не зависели от режима инициальной терапии или расовой принадлежности пациента.
Пилотное РКИ с участием 69 пациентов с ВН класса III/IV продемонстрировало, что поддерживающая терапия в течение 2 лет с применением циклоспорина может быть сопоставима с использованием азатиоприна в отношении предупреждения рецидивов и снижения выраженности протеинурии у больных, получавших инициальную терапию преднизоном и циклофосфамидом внутрь. Другое РКИ показало, что при тяжелой СКВ циклоспорин и азатиоприн сравнимы по эффективности как препараты для постепенного снижения дозы кортикостероидов при тяжелой СКВ, однако только у 29% пациентов в данном исследовании отмечался ВН.

Длительность терапии
Только небольшому числу больных удается достигнуть полной ремиссии к 6 мес. Нефробиопсии, выполненные после 6 мес инициальной терапии, показали, что несмотря на тенденцию к уменьшению выраженности активного воспаления, полное разрешение патологических изменений отмечается редко. Это согласуется с тем, что положительная клиническая динамика при ВН класса III/IV продолжается после 6 мес терапии уже в поддерживающей фазе лечения. Принятие решения об изменении характера терапии не должно основываться только на исследовании мочевого осадка. Прогрессирующее ухудшение функции почек является основанием для проведения повторной нефробиопсии.
В настоящее время отсутствуют данные, позволяющие определить длительность лечения. В семи РКИ средняя продолжительность иммуносупрессии составила 3,5 года. Мы предлагаем проводить постепенное медленное уменьшение объема иммуносупрессии у лиц, находящихся в полной ремиссии не менее года. При наличии рецидивов ВН в анамнезе целесообразно увеличить длительность поддерживающей терапии.
Иммуносупрессивная терапия должна быть продолжена у пациентов, достигших только частичной ремиссии. В то же время попытки добиться полной ремиссии у пациентов с частичной ремиссией за счет увеличения дозы кортикостероидов или использования альтернативных режимов иммуносупрессии не имеют под собой доказательной базы.
Информация о результатах повторных нефробиопсий после проведенного лечения достаточно скудна. В биоптатах, полученных через ≥2 лет после инициальной терапии, нередко обнаруживаются признаки активности, особенно при сохранении выраженной протеинурии или повышении уровня СКр. Кроме того, в одном из исследований было показано, что лишь у 40% больных с ВН класса III/IV через 2 года иммуносупрессивной терапии при повторной биопсии регистрируется регресс морфологических изменений до ВН класса II. При этом уровень СКр и выраженность протеинурии на момент проведения повторной биопсии в группах пациентов с сохраняющимся ВН класса III/IV и с трансформацией в класс II не различались.

Предикторы ответа на лечение при ВН класса III/IV
Частота ответов на терапию зависела от вариабельности определений ремиссии и инициальных режимов лечения. Несмотря на то что целью лечения ВН должна быть полная ремиссия, достижение даже частичной значительно улучшает почечный прогноз и выживаемость пациентов в сравнении с отсутствием ремиссии.
Частота ответов на терапию через 6 и 12 мес (полных и частичных ремиссий), по данным нескольких исследований, в которые вошли представители европеоидной и негроидной рас, латиноамериканцы и пациенты смешанного происхождения, колеблется в пределах от 20 до 85%. В этих наблюдениях частота полных ремиссий через 6 и 12 мес составляла 8-30%. В то же время в клинических исследованиях с участием китайских пациентов регистрировалась значительно более высокая частота ремиссий (около 90%), в которой 60-80% составляли полные ремиссии.
Многофакторный анализ ретроспективных исследований указывает на то, что наиболее значимыми предикторами отсутствия ответа на терапию являются уровень СКр к началу лечения (относительный риск 0,21 на 1 мг/дл [88 мкмоль/л]), степень нарастания данного показателя при рецидиве, отсроченное начало терапии (более чем через 3 мес после установления клинического диагноза ВН) и выраженность протеинурии (отношение рисков 0,86 на 1 г/сут белка [Б/К 1000 мг/г или 100 мг/ммоль]).
В ходе многофакторного анализа результатов одного проспективного исследования не было обнаружено клинических признаков, которые могли бы использоваться в качестве предикторов достижения ремиссии, тогда как другое такое исследование показало, что предиктором полной ремиссии был исходный уровень СКр (относительный риск 0,96 на 1 мкмоль/л [0,0113 мг/дл]).
Многофакторный анализ результатов еще одного проспективного исследования показал, что отсутствие полной ремиссии является основным фактором риска возникновения рецидива, несмотря на то что в других исследованиях независимого предиктора рецидива выявлено не было. Анализ нескольких ретроспективных исследований свидетельствует о том, что общим предиктором риска ХБП, тХПН и смерти является уровень СКр в дебюте заболевания. У детей с ВН отсутствие ответа на терапию и почечный рецидив являлись факторами риска тХПН (отношение рисков 5,5 и 11,8 соответственно).

Мониторинг терапии при ВН III/IV класса
Эффективность лечения ВН контролируется путем повторных определений уровня протеинурии и СКр. На сегодня не существует более чувствительных и клинически значимых биомаркеров почечного ответа при СКВ. При ВН, как и при других протеинурических гломерулонефритах, ликвидация протеинурии является сильнейшим предиктором почечной выживаемости. Таким образом, эффективное лечение предполагает уменьшение выраженности протеинурии со временем.
Кроме того, считается, что эффективное лечение должно привести к снижению повышенного уровня СКр. При этом допускается, что на фоне сопутствующей терапии блокаторами РАС может произойти умеренный прирост уровня СКр. В период лечения ВН необходимо регулярно контролировать мочевой осадок, уделяя особое внимание исчезновению клеточных цилиндров. Тем не менее микрогематурия может персистировать на протяжении нескольких месяцев, даже в тех случаях, когда терапия оказывается относительно успешной в отношении улучшения функции почек и снижения протеинурии. Желательно убедиться в том, что на фоне лечения нормализуются серологические маркеры активности СКВ, такие как уровень комплемента и антител к двуспиральной ДНК. Однако С3, С4 и антитела к двуспиральной ДНК имеют низкую чувствительность (49-79%) и специфичность (51-74%) в отношении активности ВН.

Рекомендации по проведению исследований
– Требуются дополнительные РКИ, направленные на сравнение эффективности ММФ и циклофосфамида в качестве инициальной терапии у пациентов неевропеоидной расы.
– Необходимо проведение РКИ для изучения возможности применения режимов терапии без использования стероидов и с назначением малых доз стероидов.
– Необходимо проведение РКИ для определения оптимальной длительности поддерживающей терапии при пролиферативном ВН после достижения пациентом полной ремиссии.
– Следует провести исследования, которые способны определить, можно ли, исходя из результатов повторной нефробиопсии у больных с частичной ремиссией, рекомендовать модификацию терапии в целях индукции полной ремиссии.
– Необходимо выявить биомаркеры, отражающие эффективность терапии и морфологические изменения в почках, и определить, могут ли они быть использованы для принятия решения о необходимости прекращения лечения, проведения повторной терапии и изменения режима лечения.

12.5: Класс V ВН (мембранозный ВН)
12.5.1: Мы предлагаем проводить лечение пациентов с ВН класса V, нормальной функцией почек и протеинурией субнефротического уровня антипротеинурическими и антигипертензивными средствами, а кортикостероиды и иммуносупрессанты назначать только при наличии показаний со стороны внепочечных проявлений СКВ (2D).
12.5.2: Мы предлагаем использовать в лечении пациентов с ВН чистого класса V и персистирующей протеинурией нефротического уровня кортикостероиды в сочетании с иммуносупрессивными агентами: циклофосфамидом (2C), ИКН (2C), ММФ (2D) или азатиоприном (2D).

Предпосылки
У пациентов с ВН класса V при световой микроскопии обычно обнаруживается утолщение базальной мембраны клубочков. При иммунофлюоресценции и электронной микроскопии иммунные комплексы выявляются только субэпителиально. В тех случаях, когда патологические изменения при ВН класса V сопровождаются эндокапиллярной гиперклеточностью и/или субэндотелиальными иммунными депозитами, гистологический диагноз формулируется как сочетание класса V и класса III/IV ВН. Ведущим клиническим проявлением ВН класса V является протеинурия, часто нефротического уровня, с/без гематурии. Функция почек при этом, как правило, остается нормальной. Если класс V сочетается с классом III или IV ВН, мочевой осадок может быть более активным, а нарушение функции почек более вероятно.

Обоснование
– Несмотря на то что ВН чистого класса V считается менее тяжелым по сравнению с ВН III и IV классов, он также ассоциируется с формированием ХБП и тХПН, особенно при наличии выраженной протеинурии.
– Спонтанного разрешения протеинурии нефротического уровня у пациентов с ВН класса V обычно не происходит.
– Было проведено лишь одно небольшое РКИ, посвященное сравнению эффективности лечения пациентов с ВН класса V кортикостероидами в сочетании с иммуносупрессантами и монотерапии кортикостероидами.
– Применение ММФ и азатиоприна при ВН класса V изучалось лишь в нескольких небольших ретроспективных исследованиях.
– Исследований, посвященных изучению влияния терапии на отдаленную почечную выживаемость при ВН класса V, проведено не было.
– Прогноз у пациентов со смешанными мембранозными и пролиферативными изменениями (сочетанием ВН V класса с III или IV классом) менее благоприятен, чем при ВН чистого класса V, и сопоставим с таковым при ВН III или IV класса. Исходя из этого, лечение больных со смешанными мембранозными и пролиферативными изменениями должно проводиться так же, как при ВН III или IV класса.
В настоящее время нет убедительных данных в пользу лечения ВН класса V с протеинурией субнефротического уровня иммуносупрессантами. Тем не менее, учитывая неблагоприятное влияние протеинурии на почки, в данной группе пациентов применение антипротеинурических и антигипертензивных препаратов является оправданным. Такая терапия при ВН класса V может снизить выраженность протеинурии на 30-50%. Антипротеинурические и антигипертензивные средства также следует назначать в качестве дополнения к иммуносупрессантам при протеинурии нефротического уровня.
Существует несколько причин для назначения иммуносупрессантов пациентам с ВН класса V и протеинурией нефротического уровня. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) наблюдается примерно у 20% больных ВН класса V, а тХПН формируется через 7-12 лет у 8-12% пациентов. Кроме того, в одном исследовании было показано, что через 10 лет частота неблагоприятных исходов (смерть и тХПН) в данной когорте достигала 28%. Спонтанные ремиссии выраженной протеинурии при ВН класса V встречаются очень редко. Побочные эффекты длительно персистирующей выраженной протеинурии представлены гиперлипидемией и атеросклерозом, повышающими уровень кардиоваскулярной заболеваемости и смертности, а также гиперкоагуляцией с артериальными и венозными тромбозами. Тромботические осложнения при ВН класса V наблюдаются в 13-23% случаев и ассоциируются с наличием антифосфолипидных антител и/или нефротическим синдромом.
Проведено только одно небольшое РКИ (по 15 пациентов в каждой группе), посвященное лечению пациентов с ВН класса V. В этом исследовании сравнивали добавление циклофосфамида или циклоспорина к преднизону в группе американских пациентов, включавшей представителей негроидной и европеоидной расы, а также латиноамериканцев. Оба препарата значительно улучшали ответ на терапию (40-50% полных ремиссий против 14% в группе монотерапии преднизоном к 12 мес лечения). При этом рецидивы после прекращения терапии возникали значительно чаще среди тех, кто получал циклоспорин (40% в течение 1 года), в сравнении с циклофосфамидом (в течение 2 лет рецидивов зарегистрировано не было). В этом же исследовании единственным независимым предиктором отсутствия ремиссии (согласно результатам многофакторного анализа) была исходная протеинурия более 5 г/сут, а отсутствие устойчивой ремиссии являлось фактором риска снижения функции почек.
Возможности применения ММФ и азатиоприна в комбинации с кортикостероидами или без них при ВН класса V изучались в ходе небольших неконтролированных или открытых исследований. В целом частота полных ремиссий в этих наблюдениях к 6-12 мес лечения достигала 40-60%. В небольшом открытом исследовании, в котором больным с ВН класса V назначался такролимус, частота полных ремиссий составила 39% к 6 мес. Указанные режимы терапии должны быть изучены в РКИ, перед тем как они смогут быть рекомендованы для применения.
Пациенты с сочетанием класса V и класса III или IV ВН могут иметь менее благоприятный прогноз и должны получать ту же терапию, что и больные с пролиферативным ВН.

Рекомендации по проведению исследований
– Необходимо провести РКИ, направленные на сравнение эффективности ММФ и циклофосфамида или ИКН в индукции ремиссии при ВН чистого класса V.

12.6: Общие принципы лечения ВН
12.6.1: Мы предлагаем всем пациентам с ВН любого класса проводить лечение гидроксихлорохином (в максимальной суточной дозе 6-6,5 мг/кг идеальной массы тела), при условии отсутствия специфических противопоказаний к этому препарату (2C).

Обоснование
– Имеется низкая степень доказательств в отношении того, что гидроксихлорохин может предупреждать развитие ВН, рецидивы ВН, тХПН, сосудистые тромбозы и положительно влиять на липидный профиль.
В одном проспективном исследовании лечение гидроксихлорохином было продолжено или прекращено в группе пациентов, принимавших этот препарат до верификации диагноза ВН. В другом исследовании у больных, получавших гидроксихлорохин до развития ВН, регистрировалась меньшая частота тХПН, кардиоваскулярных и тромботических осложнений в сравнении пациентами, которые никогда не получали гидроксихлорохин (отношение рисков для тХПН 0,29; 95% доверительный интервал 0,026-1,009). В то же время большое ретроспективное исследование (n=1930) показало, что лечение гидроксихлорохином предупреждает формирование сосудистых тромбозов (отношение шансов 0,62; p<0,0005). Наконец, в проспективном наблюдательном когортном исследовании было продемонстрировано, что гидроксихлорохин замедляет темпы прогрессирования повреждения почек при ВН. Кумулятивная вероятность 50% снижения СКФ или формирования тХПН через 10 лет достигала 38% в группе больных, получавших гидроксихлорохин, и 70% – среди пациентов, которым он не был назначен (p<0,0001). Больные, получающие гидроксихлорохин, должны ежегодно обследоваться у окулиста на наличие токсического повреждения сетчатки, особенно если длительность приема препарата составляет более 5 лет.

12.7: Класс VI ВН (склерозирующий ВН)
12.7.1: Мы рекомендуем назначать кортикостероиды и иммуносупрессанты пациентам с ВН класса VI только при наличии показаний со стороны внепочечных проявлений СКВ (2D).

Предпосылки
При ВН класса VI как минимум 90% почечных клубочков подвержены склерозированию, обычно тотальному, регистрируется распространенный интерстициальный фиброз и атрофия почечных канальцев, без признаков иммунологической активности. Материал, полученный в ходе биопсии, должен быть достаточно репрезентативным для того, чтобы можно было оценить состояние всей почечной ткани. Ведущими клиническими проявлениями ВН класса VI являются тяжелое нарушение функции почек, обычно сочетающееся с протеинурией и иногда гематурией.

Обоснование
– ВН класса VI является отражением хронического повреждения почек с утратой функционирующей почечной паренхимы, без наличия активного иммуноопосредованного повреждения. В связи с этим в данной когорте больных проведение иммуносупрессии не показано.
– Несмотря на отсутствие активного ВН, могут сохраняться внепочечные проявления СКВ, требующие назначения иммуносупрессантов.
– Как и при ХБП любой этиологии, пациентам показано назначение антипротеинурических и антигипертензивных препаратов для сохранения остаточной функции почек и максимального удлинения периода до развития тХПН.

12.8: Рецидивы ВН
12.8.1: Мы предлагаем использовать в лечении рецидивов ВН, возникших после полной или частичной ремиссии, ту же схему инициальной и последующей за ней поддерживающей терапии, которая была эффективна для достижения первоначальной ремиссии (2B).
12.8.1.1: Если возобновление ранее проводимой терапии ассоциируется с риском для пациента в отношении накопления высокой кумулятивной дозы циклофосфамида, мы предлагаем использовать режим терапии без циклофосфамида (режим D, табл. 2) (2B).
12.8.2: Если при рецидиве ВН возникают подозрения, что гистологический класс ВН изменился, или существует неясность в вопросе зависимости повышения уровня СКр и/или нарастания протеинурии от характера изменений в почках (активные или хронические), следует рассмотреть возможность проведения повторной нефробиопсии.

Обоснование
– Для ВН характерно рецидивирующее течение.
– Рецидивы ассоциируются с формированием ХБП.
– Гистологические изменения при ВН могут варьировать при обострении. При этом характер этих изменений не может быть спрогнозирован на основании имеющихся клинических данных.
В РКИ почечные рецидивы с медианой срока возникновения 41 мес развивались у 40% пациентов с ВН, достигших полной ремиссии. Среди тех, кто достиг частичной ремиссии, частота обострений составляла 63% (медиана появления рецидива после ремиссии – 11,5 мес).
Важную роль играет своевременность обнаружения и лечения рецидивов, поскольку с каждым очередным обострением нарастает выраженность хронического повреждения почек, которое может привести к формированию ХБП, а в итоге и тХПН. Это подтверждается результатами повторных нефробиопсий, демонстрирующих нарастание индекса хронических изменений даже после успешного лечения.
Кроме того, при ВН может происходить спонтанная межклассовая трансформация заболевания. Чаще всего отмечается трансформация класса III в класс IV ВН. Недавнее ретроспективное исследование показало, что клинически значимая трансформация чаще характеризуется переходом непролиферативного класса ВН в пролиферативный, чем наоборот. Нарастание протеинурии до нефротического уровня и появление активного мочевого осадка может указывать на изменение класса ВН, однако верификация диагноза невозможна без проведения нефробиопсии.
К клиническим критериям, на которых основывается диагностика почечного рецидива, относятся изменения характера мочевого осадка, выраженности протеинурии и динамики уровня СКр по сравнению с исходным показателем у каждого конкретного пациента. В настоящее время единого мнения относительно определения почечного рецидива нет. Критерии, использованные в опубликованных исследованиях, представлены в таблице 3. Снижение уровня компонентов комплемента и повышение титров антител к двуспиральной ДНК в сыворотке также свидетельствуют в пользу наличия рецидива, но наблюдаются не всегда.

Рекомендации по проведению клинических исследований
– Проведение повторных биопсий во время почечного рецидива необходимо для того, чтобы определить, будет ли эффективна модификация терапии, базирующаяся на результатах изучения биоптатов.

12.9: Лечение рефрактерных форм заболевания
12.9.1: При нарастании уровня СКр и/или выраженности протеинурии после завершения одного из рекомендованных режимов инициальной терапии целесообразно проводить повторную нефробиопсию для того, чтобы дифференцировать активный ВН и сморщивание почек.
12.9.2: Лечение больных, у которых выявлено нарастание уровня СКр и/или выраженности протеинурии и сохраняется активность ВН, необходимо проводить в соответствии с альтернативным режимом инициальной терапии.
12.9.3: Пациентам, которые не ответили более чем на один режим инициальной терапии, мы предлагаем назначать ритуксимаб, в/в иммуноглобулин или ИКН (2D).

Обоснование
– У большей части пациентов появления признаков ответа на терапию следует ожидать к концу первого года лечения, хотя полная ремиссия может наступить и в более отдаленные сроки.
– В настоящее время отсутствуют данные проспективных исследований, касающиеся больных, которым не удалось достигнуть хотя бы частичной ремиссии. В связи с этим желательно провести повторную нефробиопсию и определить, имеются ли какие-либо изменения в морфологических характеристиках заболевания, которые могли бы считаться причиной неэффективности терапии.
– Не было проведено проспективных исследований с участием больных, не ответивших на инициальную терапию. Тем не менее таким пациентам целесообразно назначать второй курс инициальной терапии с использованием альтернативных режимов лечения, основывающийся на результатах повторной нефробиопсии.
– Имеются небольшие исследования «терапии спасения» у пациентов, остающихся рефрактерными к многократным курсам лечения.
Несмотря на применение различных протоколов терапии и критериев ремиссии в проспективных и ретроспективных исследованиях, у большинства больных, достигших ремиссии, она развивалась в течение первого года лечения. Согласно данным наблюдений, у 50% пациентов полные и частичные ремиссии возникали в течение 12 мес, и еще у 5-25% – в течение 24 мес. При этом половина полных ремиссий достигалась к 12 мес, а другая половина – к 24 мес лечения.
Нет однозначного мнения о том, какой ВН следует считать рефрактерным. Состояние больного может быть расценено как рефрактерное в том случае, если стандартные режимы терапии с циклофосфамидом и режимы без применения циклофосфамида оказались неэффективными. При этом отсутствие исчерпывающей информации не позволяет сформулировать рекомендации по выбору режима терапии для пациентов, у которых причиной клинических симптомов является активный ВН, подтвержденный результатами повторной нефробиопсии. Оценка возможностей «терапии спасения» проводилась лишь в небольших наблюдательных исследованиях.
В частности, доказательства в пользу применения ритуксимаба при рефрактерном ВН были получены в небольших открытых исследованиях. У многих пациентов, участвовавших в этих исследованиях, многократные предшествующие попытки лечения стандартными режимами терапии были неэффективными. Назначение ритуксимаба может считаться «терапией спасения» тогда, когда возможности стандартных терапевтических режимов исчерпаны. В этих случаях ритуксимаб используется несмотря на то, что он обладает недостаточной эффективностью при назначении в качестве дополнения к стандартным режимам инициальной терапии (режим D) пролиферативного ВН.
Качество доказательств эффективности применения в/в иммуноглобулина при рефрактерном ВН очень низкое. В/в иммуноглобулин использовался в маленькой группе пациентов с пролиферативным ВН, у некоторых из них он продемонстрировал эффект, сопоставимый с действием циклофосфамида. Некоторые препараты в/в иммуноглобулина (содержащие сахарозу) обладают нефротоксичностью, в связи с чем их использования необходимо избегать у больных со сниженной функцией почек.
Кроме того, в одном небольшом проспективном исследовании были получены доказательства в пользу целесообразности применения низких доз циклоспорина (2,5 мг/кг/сут) при рефрактерном ВН. Несмотря на то что на фоне данного лечения функция почек не улучшалась, у большинства пациентов регистрировалось снижение выраженности протеинурии, устранялась микрогематурия и уменьшалась потребность в кортикостероидах. Схожие результаты были получены в ходе проспективного исследования, в котором пациенты с ВН получали такролимус (3 мг/сут). Хотя на фоне назначения такролимуса не удалось снизить дозу кортикостероидов, отмечалась положительная динамика в отношении протеинурии и уровня С3 компонента комплемента.

Рекомендации по проведению исследований
– Необходимо разработать стандартизированное определение отсутствия ответа на терапию.
– Для определения эффективности различных вариантов «терапии спасения» в отношении частоты возникновения ремиссий и почечной выживаемости следует провести дополнительные РКИ.

Список литературы находится в редакции.

Сокращ. перевод с англ. Антона Пройдака

Номер: Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 3 (4) жовтень 2015 р.