Почему фолиевой кислоты недостаточно для предупреждения врожденных пороков развития?

Статья в формате PDF.

Актуальной проблемой современной медицины является эффективная профилактика преждевременных родов и формирования у плода различных аномалий внутриутробного развития, включая пороки сердца и дефекты нервной системы. Согласно данным государственной статистики в 2009 г. врожденные пороки развития (ВПР) занимали первое место среди причин инвалидности детей в Украине, значительно опережая другие заболевания. Распространенность врожденных аномалий у детей в возрасте до 17 лет в нашей стране характеризуется тенденцией к повышению: 19,49% в 1999 г. против 26,7% в 2009 г. (Л.Г. Кирилова и соавт., 2010). Медицинская и социальная значимость этой патологии крайне высока: в Украине ВПР занимают второе место в структуре смертности детей первого года жизни (О.И. Тимченко и соавт., 2010).

Частота врожденных пороков сердца в Украине составляет 6-8 случаев на 1000 родов (Г.С. Сенаторова и соавт., 2013), что приблизительно в 3 раза превышает европейские показатели. Второе место после пороков сердца занимают дефекты нервной трубки (ДНТ): ежегодно в мире рождается 300-400 тыс. детей с подобными аномалиями (A.M. Cordero et al., 2015). Распространенность ДНТ варьирует в зависимости от географической локализации, например, во Франции частота spina bifida составляет 0,7 на 10 тыс. новорожденных (J.E. Tolmie et al., 1996). По данным О.И. Тимченко и соавт. (2010), частота ДНТ в Украине составляет 1,73±0,02%, что значительно превышает этот показатель в странах ­Евросоюза. Распространенность ДНТ в США – ­около 0,1%, а в странах СНГ – ​приблизительно в 4,5 раза выше (В.О. Бицадзе и соавт., 2007).

Врожденный порок развития – это классический пример мультифакторного заболевания, так как возникают в результате комбинированного воздействия генетических факторов и влияния окружающей среды, в том числе нехватки фолиевой кислоты (ФК). Эта кислота является кофактором фермента, задействованного в биосинтезе ДНК и РНК, а также поставщиком метиловых групп в циклах метилирования (J.M. Scott et al., 1994).

С целью исследования влияния ФК на риск преждевременных родов и рождения малого для гестационного возраста плода (МГВП) Q. Zhang и соавт. (2016) проанализировали базы данных MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Library, CINAHL, CBM и выявили достоверную связь применения ФК на ранних сроках беременности и снижения частоты прежде­временных родов (относительный риск – ОР 0,68, 95% доверительный интервал – ДИ 0,52-0,90). ФК также показала выраженный протективный эффект касательно рождения МГВП как при начале применения до зачатия (ОР 0,70; 95% ДИ 0,57-0,85), так и после него (ОР 0,84; 95%ДИ 0,81-0,89).

Незаращение верхней губы и твердого неба также тесно связаны с недостатком ФК. A. Paulos и соавт. (2016) установили, что обогащение муки ФК в Чили за 10 лет привело к уменьшению подобных дефектов на 9%. Это можно объяснить тем, что ткани эмбриона нуждаются в интенсивной выработке ДНК, а угнетение этого процесса при нехватке ФК способно привести к рото-лицевым расщелинам (A. Aydogdu et al., 2014).

Несмотря на широкую доступность природных источников ФК (зеленые ­листовые овощи, бананы, бобовые), ­фолиеводефицитные состояния широко распространены среди женщин репродуктивного возраста во всем мире (J. Hajdar et al., 2010; G.E.A. Elsheikh, 2004).

Не вызывает сомнений тот факт, что периконцепционная профилактика с помощью ФК снижает риск развития врожденных пороков, таких как ДНТ, на 50-70% (A.E. Czeizel et al., 1992; L. Altic et al., 2016; A. Milunsky et al., 1991). Исследования свидетельствуют о том, что достаточное преконцепционное употребление ФК также способно предупредить до 50% врожденных аномалий сердца и черепно-лицевой области, мочевыделительной системы (M.L. Watkins, 1998; R.H. Finnell et al., 2004; M.B. Forrester et al., 2000).

В целом ряде стран (США, Центральной Америке, Канаде, Чили, некоторых странах СНГ, таких как Казахстан и Узбекистан) на государственном уровне принята программа обогащения ФК ­продуктов питания (PanAmerican Health Organization, 2004; Д. Сулейманова, 2009; Л.Р. Кулмурзаева, 2006). Подобное обогащение, проводящееся в США с 1996 г., позволило сократить распро­страненность ДНТ с 10,7 (1995-1996 гг.) до 7,0 (2009-2011 гг.) случаев на 10 тыс. рожденных живыми детей (J. Williams et al., 2015). Вопрос о такой стратегии неоднократно поднимался и в Украине, но до сегодняш­него дня по-прежнему остается нерешенным. Однако имеются данные о неблагоприятном влиянии массового назначения ФК. В частности, это вещество способно стимулировать рост злокачественных клеток или клеток с преканцерогенными повреждениями (J.L. Mills et al., 2009). О.И. Тимченко и соавт. (2010) отмечают, что в отечественных условиях (чрезмерная доля мучных изделий в рационе, высокая заболеваемость злокачественными новообразованиями, значительная часть населения старше 60 лет) фортификация муки ФК нецелесообразна.

Открытие благотворного влияния ФК на формирование плода привело к внедрению во всем мире рекомендаций по приему фолатных добавок для женщин, планирующих зачатие, а также беременных. Недавнее популяционное исследование Z. Li и соавт. (2014) подтвердило, что преконцепци­онный прием ФК в дозе 400 мкг/сут существенно уменьшает риск спонтанных преждевременных родов.

Большинством европейских и американских рекомендаций (U.S. Public Health Service, Centers for Disease Control and Prevention, USA Food and Drug Administration (FDA), Reino Unido Junta de Sanidad y Consumo de Espana, Belgian Superior Health Council и др.) установлена необходимая профилактическая доза в размере 400 мкг ФК минимум за месяц до зачатия и на протяжении первого триместра беременности. Подобные реко­мендации существуют и в Украине (Приказ МОЗ Ук­раины от 15.07.2011 № 417).

Многие исследования указывают на важность применения фолатов в более широкий период: за три месяца до зачатия и на протяжении всей  беременности и периода лактации (L. Leemans, 2012).

Однако синтетическая ФК и пищевые фолаты являются биологически неактивными соединениями. Физиологически соразмерные дозы ФК подлежат биотрансформации во всасывающих клетках верхних отделов тонкого кишечника, превращаясь в 5-метилтетрагидрофолиевую кислоту (5-МТГФК), или L-метилфолат – ​единственную форму витамина В9, обладающую биологической активностью и способную принимать участие в синтезе ДНК, репликации клеток и метилировании (A.J. Wright et al., 2007).

Превращение неактивных форм ФК в активные обеспечивается действием фермента метилен­тет­рагидрофолатредуктазы (МТГФР). Однако при превышении рекомендованных доз ФК нормальный механизм всасывания дополняют другие механизмы транспорта, например пассивная ­диффузия, в результате чего в кровь попадает неизмененная ФК. В исследовании P. Kelly и соавт. (1997) было обнаружено, что назначение ФК в дозе более 800 мкг/сут способно приводить к накоплению неметаболизированной кислоты в сыворотке крови, а R. Obeid и соавт. (2013) указывают на появление этого вещества в циркуляции при наз­начении доз >200 мкг. Неметаболизированная и, соответственно, биологически неактивная ФК ­способна блокировать рецепторы, взаимодей­ствующие с активными формами фолатов (В.Е. Рад­зинский, 2014). Таким образом прием препаратов ФК парадоксально приводит к нарастанию фолатного дефицита.

Обсервационные исследования показали, что прием стандартных препаратов ФК в повышенных дозах ассоциируется с увеличенным риском возникновения ожирения, атопии, аллергии и бронхиальной астмы у детей, а также негативным влиянием на психомоторное развитие (L. Yang et al., 2015; D. Valera-Gran et al., 2014).

В ходе клинических испытаний было установлено, что у части беременных прием ФК не приводил к улучшению фолатного статуса вследствие носительства определенных вариантов гена, локализованного на коротком плече 1-й хромо­сомы и кодирующего активность фермента МТГФР (A. Ebadifar, 2016). В случае носительства С677Т и А1298С полиморфизмов гена МТГФР синтезируется низкоактивная термолабильная форма фермента, что приводит к нарушению метаболизма ФК (S.S. Kang et al., 1991). Низкие концентрации фолатов крови в совокупности со сниженной актив­ностью МТГФР приводят к возрастанию уровня токсичного гомоцистеина и ­снижению уровня метионина плазмы, в результате чего угнетается ДНК-метилтрансфераза и возникает гипо­метилирование ДНК, приводящее к ВПР (S. Melnyk et al., 2000; Y.J. Menezo et al., 2016). Гипергомоцистеинемия является крайне неблагоприятным состоянием, поскольку ассоциируется со снижением когнитивных способностей, увеличе­нием частоты спонтанного прерывания беременности, преждевременных родов, рождения МГВП, преэклампсии (A.D. Smith, 2016; N. Shahbazian et al., 2016; N.E. Bergen et al., 2012; Y.J. Acilmis et al., 2011).

Мутация гена, кодирующего выработку МТГФР, присутствует приблизительно у половины населения европейских стран. Эти данные могут быть экстраполированы и на украинское население (L. Leemans, 2012). Установлено, например, что частота нормального 677СС-генотипа среди жителей Харьковской области составляет только 52,26%, а нормального 1298АА-генотипа – ​52% (Е.Я. Гречанина и соавт., 2008). Женщины с подобным генным полиморфизмом характе­ризуются большим риском спонтанного прерывания беременности или рождения детей с ВПР сердца, нервной и мочевыделительной системы (L. Leemans, 2012).

Вышеуказанные факты стали причиной поиска альтернативной формы ФК, которой оказался ­Метафолин^® – ​стабильная кальциевая соль 5-МТГФК. Это вещество является аналогом 5-МТГФ – ​конечным продуктом преобразований синтетической ФК и других природных фолатов в слизистой оболочке кишечника. После приема внутрь Метафолин^® распадается на 5-МТГФ и ионы кальция, практически полностью всасывается, поступает в плазму крови и накапливается в эритроцитах, а затем непосредственно вступает в обмен фолатов, избегая много­этапного процесса восстановления. Метафолин^® способен полностью метаболизироваться без участия МТГФР. Вследствие этого его биодоступность выше, чем биодоступность эквимолярной дозы ФК и достигает 100% (A. Seremak-Mrozikiewich, 2013). Метафолин^® после приема способен обеспечить повышение уровня фолатов немедленно, поскольку не требует дополнительных химических преобразований, накапливается в эритроцитах в более высоких концентрациях и сохраняется дольше, чем синтетическая ФК (K. Pietrzik, 2006; R. Prinz-Langenohl, 2009). Кроме того, недостаточная активность ферментов, участвующих в каскаде преобразования фолатных соединений (дигидрофолатредуктазы и МТГФР), вследствие полиморфизма генов не влияет на активность ­Метафолина. Также было отмечено, что ­Метафолин^® сильнее снижает уровень гомоцистеина в плазме крови, чем ФК. Побочных эффектов или токсичности этого метаболита ФК ­от­мечено не было. Таким образом, ­Метафолин^® – ​это ­эффективная и без­опасная альтернатива ФК, способная ­предупреждать осложнения беременности и развитие ВПР у плода и новорожденных (A. Seremak-Mrozikiewich, 2013). ­Метафолин^® защищен патентом, владельцем свидетельства является Merck KGaA & Co (Германия), выступая гарантом качества.

Метафолин – ​новое поколение ФК

Преимущества применения Метафолина по сравне­нию с ФК также включают меньший риск лекарственных взаимодействий и отсутствие ­маскировки дефицита витамина B₁₂, то есть пер­нициозной анемии (L. Leemans, 2012; K. Pietrzik et al., 2010).

Для носителей генетических полиморфизмов, связанных с нарушением метаболизма или всасывания фолатов, ­Метафолин^® является более эффективным способом коррекции фолатного статуса, чем ФК. Кроме того, для Метафолина не существует ограничения по переносимости вещества. R. Obeid и соавт. (2013) указывают на то, что ­эффективность Метафолина превышает эффективность ФК в отношении ликвидации фолиодефицита, особенно в странах, где не производится обогащение ФК пищевых продуктов.

Среди представленных на рынке Украины комплексов для беременных особый интерес пред­ставляет Фемибион^® ­Наталкер І и ІІ – ​оригинальный фолатный комплекс из Германии для женщин, планирующих ­беременность, беременных и кормящих. ­Фемибион^® – ​собственная разработка и зарегистрированная торговая марка компании Merck KGaA & Co (Германия).

Фемибион^® Наталкер І со­держит соединения, крайне необходимые организму женщины в преконцеп­ционный период, на протяжении беременности и в период лактации (400 мкг фолатов: ФК – ​200 мкг, L-метилфолат (­Метафолин^®) – ​208 мкг, витамины группы В, С, E, а также йод – ​150 мкг. Наличие в этом комплексе сразу двух форм фолатов обеспечивает эффективное поддержание нормального уровня витамина В9 у женщин как с нормальной, так и со сниженной активностью МТГФР вследствие генетического поли­морфизма. Компоненты комплекса Фемибион^® Наталкер способствуют снижению риска раз­вития не только ДНТ, мочевыделительной системы, но и врожденных пороков сердца новорожденных.

Эффективность Метафолина превышает эффективность ФК касательно ликвидации фолиодефицита, особенно в странах, где не производится обогащение ФК пищевых продуктов.

Комплекс витаминов B₂, B₆, B₁₂, ФК и полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) обладает более выраженным протективным эффектом относительно ДНТ, чем только ФК (K. Li et al., 2016). Одна из основных ПНЖК – ​докозагексаеновая кислота (ДГК), задействованная в формировании и функционировании нервной системы и зрительного анализатора, а также являющаяся нейротрансмиттером (S.L. Elias et al., 2001; E.E. Birch et al., 2007). На протяжении последнего триместра плод накапливает ДГК около ­50-70 мг/сут (S.M. Innis, 2005), а поскольку ДГК является незаменимой ПНЖК, единственным способом поступления этого вещества в кровеносную систему плода является употребление ДГК матерью (S.M. Innis et al., 2008). Важность приема ДГК нельзя переоценить, потому что основным природным источником этой кислоты является морская рыба, редко входящая в стандартный рацион жителей Украины. Дети накапливают ДГК в центральной нервной системе приблизительно до 18 мес, что свидетельствует о важности продолжения приема кормящей матерью соответствующих добавок (J. Denomme et al., 2005; S. Szaejwska et al., 2007). Именно с этой целью был разработан Фемибион^® ­Наталкер ІІ, который содержит ДГК в дозе 200 мг, являющейся оптимальной (E. Oken et al., 2009). Эта доза рекомендована для применения и Международным обществом изучения жирных кислот и липидов (ISSFAL, 2006).

Сбалансированность комплексного состава ­Фемибион^® Наталкер І и ­Фемибион^® Наталкер ІІ и доказанная эффективность его компонентов – ​ФК, Метафолина, йода и ДГК – ​обеспечила обоим продуктам популярность во многих странах мира. По данным неза­висимых исследований, ­Фемибион^® Наталкер – ​это комплекс № 1 для беременных в 20 европейских странах (IMS data MAT 12.2015). Безопасность и эф­фективность фолатного комп­лекса ­Фемибион^® Наталкер была неоднократно подтверждена в ходе исследований, в том числе про­веденных в соот­ветствии с требованиями надлежащей клинической практики (GCP).

Метафолин^®, ФК, йод, ДГК и другие компоненты продукта ­Фемибион^® ­Наталкер способствуют нор­мальному течению беременности и рождению здоро­вого ребенка. С момента планирования беременности и до 12-й недели гестации целесооб­разным является использование комплекса Фемибион^® Наталкер І для создания и поддержания адекватного фолатного статуса и защиты плода от ВПР, а далее, с 13-й недели и до конца периода лактации – ​­Фемибион^® ­Наталкер ІІ для оптимального формирования и развития нервной сис­темы. Фемибион^® – ​сначала защитить, затем раз­вивать!

Подготовила Лариса Стрильчук