27 грудня, 2016
Современные методы диагностики и лечения онкогинекологических заболеваний
По материалам XIII Съезда онкологов и радиологов Украины
В мае на базе НСК «Олимпийский» (г.Киев) под эгидой Министерства здравоохранения Украины, Национальной академии наук Украины, Национальной академии медицинских наук Украины и Национального института рака прошел XIII Съезд онкологов и радиологов Украины. В работе съезда приняли участие в общей сложности более 1500 украинских и зарубежных специалистов.
Секция «Современные методы диагностики и лечения онкогинекологических заболеваний», проходившая 27 мая, привлекла пристальное внимание и многочисленную аудиторию специалистов – не только онкогинекологов, но и врачей общей лечебной сети. Представляем вниманию читателей обзор отдельных докладов.
Работу секции открыл заведующий научно-исследовательским отделением онкогинекологии Национального института рака, доктор медицинских наук Валентин Станиславович Свинцицкий, рассмотревший актуальные вопросы помощи пациенткам со злокачественными стромальными опухолями матки в Украине. Говоря о структуре заболеваемости опухолями матки, он напомнил, что наиболее распространенными являются доброкачественные новообразования (миомы), которые диагностируются у 20-25% женщин репродуктивного возраста. Эндометриальные стромальные опухоли встречаются в основном у женщин 45-50 лет и в 30% случаев – в постменопаузе. К настоящему времени ни один биомаркер не показал надежную эффективность в дифференциальной диагностике злокачественных новообразований от миомы матки, поэтому данная проблема активно исследуется.
Морфологическое заключение должно содержать сведения о размере опухоли, степени ее злокачественности (степень дифференцировки, митотическая активность, наличие некроза), экспрессии гормональных рецепторов, наличии сосудистой инвазии, прорастании опухоли в стенку матки и распространении за ее пределы, наличии метастазов (в большом сальнике, лимфоузлах, поверхности брюшины и других органах). Также обязательно должен указываться статус краев операционного материала, степени лечебного патоморфоза после неоадъювантной химио- или лучевой терапии.
Наиболее распространенным видом опухоли является лейомиосаркома – прогностически неблагоприятное заболевание, на долю которого приходится 60% всех сарком матки. Иммуногистохимический профиль этой опухоли характеризуется диффузной экспрессией гладкомышечных маркеров. Хирургическое лечение включает проведение гистерэктомии; лимфаденэктомия не показана, если лимфоузлы не увеличены (по данным МРТ и пальпаторно). В пери- и постменопаузе больным выполняется двусторонняя аднексэктомия. У пациенток молодого возраста обычно не выполняется овариэктомия, поскольку лейомиосаркома редко метастазирует в яичники. Согласно руководству Национальной онкологической сети США (NCCN) 2016 года, направленная лучевая терапия при лейомиосаркоме показана только в случае высокого риска локорегионарного рецидива (при R1, R2, близком крае резекции).
Эндометриальная стромальная саркома матки – вторая по распространенности после лейомиосаркомы. Хирургическое лечение этого заболевания предполагает проведение гистераднексэктомии, а также удаление яичников (учитывая гормон-рецептор-положительный статус опухоли). Эндометриальная стромальная саркома низкой степени злокачественности – гормонально-зависимая опухоль, поэтому при ее лечении может быть назначена гормональная терапия; лучевая терапия не показана при опухолях низкой степени злокачественности.
Эндометриальная стромальная саркома высокой степени злокачественности характеризуется неблагоприятным прогнозом, большим числом митозов (≥10 в 10 полях зрения). Применяют комбинированное лечение: экстирпацию матки с придатками в сочетании с лучевой и химиотерапией. Гестагены при этой опухоли неэффективны.
При карциносаркоме выполняется гистераднексэктомия с подвздошной лимфаденэктомией. Это связано с тем, что даже при ранних клинических стадиях карциносаркомы часто выявляются метастазы в тазовые лимфоузлы. Примерно у половины больных карциносаркомой матки I стадии имеется глубокая инвазия миометрия, существенно ухудшающая прогноз.
При аденосаркомах стандарт хирургического лечения – гистераднексэктомия. Вопрос о хирургическом лечении локальных рецидивов стромальных опухолей матки остается дискуссионным.
Возможные пути повышения эффективности адъювантной лучевой терапии включают изменение технологии (интраоперационное облучение), использование альтернативных видов излучения (нейтронное, ионы углерода), а также комбинацию облучения с химиотерапией или гипертермией.
Завершая свое выступление, В.С. Свинцицкий подчеркнул, что, по мнению ведущих мировых экспертов, пациентки с саркомами матки должны получать лечение в крупных медицинских центрах, имея возможность принять участие в клинических исследованиях.
Представитель Испании Ignacio Zapardiel (La Paz University Hospital, г. Мадрид) посвятил свой доклад обсуждению возможностей сохранения фертильности при гинекологическом раке. Он отметил, что в последнее время наблюдается тенденция к повышению детородного возраста и более раннему развитию заболевания, т.е. онкогинекологическая патология все чаще развивается у женщин, которые планируют иметь детей.
Увеличение масштабов этой проблемы способно существенно повлиять на дальнейшее формирование подходовк лечению. Наряду с выбором оптимальной терапевтической стратегии онкогинекологи работают над созданием эффективных стратегий сохранения фертильности, которые не ставят под угрозу онкологическую безопасность.
Помимо развития щадящих хирургических методик, осуществляется поиск медикаментозных методов, позволяющих предотвратить гонадотоксичность химиотерапии. В целом возможность сохранения фертильности (как и выбор конкретной техники ее сохранения) зависит от целого ряда факторов: желания женщины иметь детей, возраста, типа опухоли, стадии заболевания, типа хирургического лечения, адъювантной терапии, вероятности метастазирования.
Стандартом лечения раннего рака шейки матки (РШМ) является радикальная трахелектомия или радикальная гистерэктомия с лимфодиссекцией. РШМ – наиболее распространенный гинекологический рак; с увеличением заболеваемости молодых женщин возрастает актуальность проблемы сохранения фертильности, рассматриваются менее радикальные подходы к лечению. Сегодня такие методы лечения РШМ, как конизация шейки матки, простая/радикальная трахелектомия, неоадъювантная химиотерапия, не исключают сохранения фертильности. Выбор метода лечения, позволяющего сохранить фертильность, зависит от таких условий: ранняя стадия РШМ (вплоть до IB1 стадии по классификации FIGO), отсутствие лимфоваскулярной инвазии и распространения заболевания в лимфоузлы, размер опухоли <2 см, а также гистологический тип, не сопряженный с высоким риском.
Затронув тему лечения беременных пациенток с гинекологическим раком, I. Zapardiel отметил, что на ранней стадии РШМ применение консервативного лечения может быть разумным вариантом, когда речь идет о сохранении текущей беременности. Докладчик поделился собственным опытом, когда беременной пациентке с РШМ была проведена простая трахелектомия, а окончательное хирургическое лечение осуществлялось спустя 3 мес после родов (пациентке проведена тотальная гистерэктомия и лапароскопическая двусторонняя сальпингэктомия при сохранении яичников). Лечение прошло успешно, рецидивов не было.
При раке яичника (РЯ) сохраняющим фертильность лечением являются резекции яичника, органосохраняющее хирургическое лечение, адъювантная химиотерапия. Доказано, что органосохраняющее хирургическое лечение представляет собой эффективную альтернативу традиционной радикальной циторедуктивной операции у молодых женщин с ранними стадиями РЯ.
К методам лечения, позволяющим сохранить фертильность при раке эндометрия, относятся гормональная терапия и резекция матки. Естественное наступление беременности после лечения, а также успешное ее разрешение – реальная перспектива для пациенток с раком эндометрия без инвазии в миометрий и отдаленных метастазов. По собственному опыту докладчика, после гормональной терапии (с предшествующей гистероскопической резекцией или без таковой) 50% пациенток смогли забеременеть. После разрешения беременности таким пациенткам настоятельно рекомендована гистерэктомия.
Очевидно, что частота успешно наступивших беременностей (особенно без применения репродуктивных технологий) существенно уменьшается с увеличением возраста пациентки. В перечень методов сохранения фертильности у пациенток с онкогинекологическими заболеваниями входят:
- криоконсервация ооцитов или эмбрионов;
- криоконсервация овариальной ткани с последующей ее трансплантацией женщине после лечения;
- обеспечение созревания ооцитов in vitro;
- культивирование примордиальных и преантральных фолликулов;
- трансплантация матки;
обеспечение овариальной супрессии во время химиотерапии посредством применения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона.
Завершая свое выступление, I. Zapardiel пригласил присутствующих принять участие в воркшопе Fertility sparing in gynecological oncology, который состоится 27-28 января 2017 года в г. Мадриде (Испания).
Доклад «Рак и беременность» представил Michael Halaska (г. Прага, Чехия), один из экспертов в области изучения возможностей лечения беременных женщин с онкологическими заболеваниями, принимавший непосредственное участие в создании соответствующего консенсуса. При участии докладчика проводились исследования, посвященные поиску своевременного и эффективного подхода к оптимизации лечения матери и защиты плода при онкологических заболеваниях и беременности, в том числе способов защиты матери, плода и новорожденного при введении потенциально тератогенных препаратов (F. Amant, M. Halaska, 2012).
В целом исследования показали, что общее состояние здоровья, развитие центральной нервной и сердечно-сосудистой систем у детей, родившихся от матерей, получавших химиотерапию во время беременности, не отличались от таковых в общей популяции. M. Halaska не поддерживает стратегию задержки начала проведения химиотерапии с целью обеспечить безопасность плода, однако подчеркивает значимость дальнейших исследований в этой области – при продолжительном наблюдении за большим количеством детей могут быть выявлены новые закономерности.
По мнению экспертов, рак можно успешно лечить во время беременности в сотрудничестве с многопрофильной группой, обеспечивающей оптимизацию лечения матери с учетом безопасности плода. Для того чтобы максимально увеличить шансы на благополучный исход заболевания, онкологическое лечение должно максимально приближаться к стандартному протоколу лечения, созданному для небеременных пациенток. Все варианты лечения, включая хирургические процедуры, должны обсуждаться индивидуально для каждой пациентки. На протяжении всего периода беременности крайне важно обеспечивать индивидуальный подход и эффективную психологическую поддержку. Диагностические процедуры, в том числе с использованием методов визуализации, таких как магнитно-резонансная томография и сонография, у беременных пациенток являются безопасными и позволяют различать доброкачественные и злокачественные новообразования.
Лучевая терапия верхней части тела может проводиться в первом и втором триместре беременности, но противопоказана в третьем триместре. Для обеспечения максимальной безопасности при облучении используются современные методы моделирования, обеспечивается экранирование нижней части тела. Открытые либо лапароскопические хирургические вмешательства на органах таза как часть протокола онкологического лечения могут быть выполнены у беременных пациенток и привести к хорошим результатам, но должны проводиться опытными специалистами. Большинство стандартных схем химиотерапии могут быть использованы у пациенток начиная со срока гестации 14 нед.
Рассматривая возможности ведения пациенток с РШМ, докладчик обсудил три стратегии терапии: сохранение беременности, ее прерывание и сохранение фертильности. Среди хирургических подходов у беременных с РШМ может быть выполнена конусная биопсия, лимфаденэктомия, трахелектомия. Неоадъювантная химиотерапия при РШМ допустима после первого триместра беременности, при этом используются комбинированные режимы терапии на основе препаратов платины (паклитаксел 175 мг/м2 в сочетании с цисплатином 75 мг/м2 каждые 3 нед, либо цисплатин 75 мг/м2 + ифосфамид 2 г/м2 + доксорубицин 35 мг/м2 каждые 2 нед) (F. Amant, M. Halaska, 2014).
За исключением случаев РШМ и рака вульвы, способ родоразрешения женщин, проходящих онкологическое лечение во время беременности, определяется индивидуально акушером-гинекологом. Если проводится кесарево сечение, сроки рождения ребенка должны быть максимально приближены к естественным. По мнению докладчика, стимуляция преждевременных родов в целом нежелательна и более опасна для ребенка, чем химиотерапия во время беременности. Вопрос о возможности грудного вскармливания следует рассматривать на основе индивидуальной безопасности лекарственных средств, а также с учетом рекомендаций специалиста по грудному вскармливанию.
Завершая свое выступление, M. Halaska подчеркнул необходимость междисциплинарного подхода в ведении беременных пациенток с онкологическими заболеваниями и настоятельно рекомендовал всем пациенткам проходить лечение в крупных медицинских центрах, уже обладающих соответствующим опытом.
Интересные данные о молекулярном профилировании РЯ и его роли в выборе терапии представила профессор кафедры онкологии и радиологии Львовского национального медицинского университета им. Данилы Галицкого (г. Львов), доктор медицинских наук Наталья Антоновна Володько. Она напомнила, что в последние 50 лет РЯ является основной причиной смерти онкогинекологических больных, в том числе в Украине.
Наибольшая заболеваемость отмечена в индустриально развитых странах. Большинство больных выявляется на III-IV стадиях; разработка скрининговых программ не повлияла на эпидемиологическую ситуацию.
Таким образом, лечение распространенных стадий РЯ – актуальная проблема, особенно с учетом того, что доступные опции ограниченны. В последние годы в лечении этой категории больных значимое место заняла таргетная антиангиогенная терапия – показано, что она должна проводиться не только с целью блокирования ангиогенеза, но и для предупреждения имплантации опухолевых клеток на поверхность брюшины.
Анти-VEGF терапия (бевацизумаб) должна применяться в сочетании с химиопрепаратами, начиная с первой линии. После первого прогрессирования заболевания анти-VEGF терапия должна быть продолжена; выбор химиотерапии зависит от наличия у пациентки мутации BRCA, а также чувствительности к препаратам платины (при сохранении чувствительности используются режимы, содержащие препараты платины).
Показано, что только назначение бевацизумаба в первой линии терапии эпителиального РЯ позволяет максимально долго сохранять платиночувствительность опухоли после второго прогрессирования. В исследовании GOG 218, в котором приняли участие 1 873 пациентки с распространенным РЯ, добавление анти-VEGF препарата к химиотерапии увеличивало выживаемость без прогрессирования (ВБП) до 14,1 мес (по сравнению с 10,3 мес в группе, получавшей только химиотерапию). Кроме того, у больных с IV стадией заболевания добавление бевацизумаба к ХТ увеличивало средний показатель общей выживаемости (ОВ) с 32,8 до 40,6 мес. В исследовании ICON7 добавление бевацизумаба к химиотерапии у пациенток с высоким риском прогрессирования увеличивало медиану ОВ на 9,4 мес по сравнению с группой, получавшей только химиотерапию. Наиболее продолжительная терапия бевацизумабом изучалась в исследовании ROSiA, в рамках которого 298 пациенток (29% от всех, включенных в исследование) получали бевацизумаб на протяжении 24 мес и более. В то же время неодинаковая эффективность анти-VEGF терапии у пациенток с РЯ подчеркивает необходимость использования прогностических методов.
NCCN рекомендует назначать бевацизумаб при платинорезистентном эпителиальном РЯ. Известно, что характерной особенностью микроокружения химиорезистентных опухолей яичника является высокий уровень васкуляризации.
Как подчеркнула профессор Н.А. Володько, если ранее все эпителиальные опухоли яичника считались единым заболеванием, сегодня доказано, что это гетерогенная группа опухолей, отличающихся разным уровнем злокачественности, а также разным ответом на антиангиогенную терапию. В частности, в исследовании ICON7 было выявлено, что ответ на терапию бевацизумабом зависел от молекулярных подтипов РЯ, описанных в Cancer Genom Atlas. При дифференцированном и пролиферативном подтипах РЯ антиангиогенная терапия не оказывала достоверного влияния на ВБП, при иммунореактивном даже несколько ухудшала прогноз, тогда как при мезенхимальном достоверно улучшала результаты лечения (увеличивая медиану ВБП до 19,8 мес по сравнению с 12,5 мес в группе сравнения). Прогностическими маркерами эффективности бевацизумаба являются: концентрация VEGF и нейтрофиллина в сыворотке крови, маркер Tie/Ang1, экспрессия рецепторов VEGF-A и VEGF-R, развитие бевацизумаб-индуцированной гипертензии, наличие циркулирующих посредников эндотелиальных клеток.
Для прогнозирования эффективности ответа на бевацизумаб при РЯ может использоваться тест ELISA – сигнатура, включающая перечень биомаркеров. Общий прогностический индекс формируется путем подсчетов cut-points отдельно для каждого маркера, включенного в сигнатуру: мезотелина (0,96 нМ), FLT‑4 (45,45 нг/мл), AGP (1,29 г/л), а также CA‑125 (295 МЕ/л).
В рамках симпозиума «РЯ: современный подход к лечению BRCA-положительных пациенток» обсуждались новые подходы к лечению этой категории больных. Доклад «Синтетическая летальность как новое направление в лечении пациенток с BRCA-положительным рецидивирующим РЯ» представил главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Онкология», заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Алексей Алексеевич Ковалев. Он напомнил, что 10-15% серозных карцином яичника обусловлены герминальной мутацией генов BRCA1 или BRCA2. Кроме того, по некоторым данным, около 20% всех высокозлокачественных серозных карцином яичника содержат не только герминальные, но и соматические мутации BRCA.
Вследствие мутаций эти опухоли имеют дефект системы гомологичной рекомбинации ДНК. В итоге опухолевые клетки приобретают избыточную зависимость от одной из других систем репарации – эксцизионной репарации азотистых оснований, в функционировании которой принимает участие фермент поли-аденозиндифосфат-рибоза-полимераза (PARP). Целенаправленное медикаментозное ингибирование PARP в условиях дефицита системы гомологичной рекомбинации ДНК приводит клетку к апоптозу из-за невозможности репарации всех возникших повреждений ДНК; нарушение репарации ДНК вызывает гибель преимущественно опухолевых клеток. Этот процесс был назван синтетической летальностью.
Именно на явлении синтетической летальности основано действие PARP-ингибиторов, когда они используются в монорежиме. Исследования показали, что ингибирование PARP, приводящее к блокированию ферментов, принимающих участие в восстановлении поврежденной ДНК, может быть эффективным методом лечения пациенток с РЯ и мутацией BRCA. В настоящее время идет поиск маркеров, которые могут быть использованы для идентификации дефицита в системе гомологичной рекомбинации ДНК. Это важно, поскольку получены данные об эффективности PARP-ингибиторов не только среди пациенток с мутацией генов BRCA.
Сегодня применение ингибитора PARP утверждено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в качестве монотерапии для поддерживающего лечения взрослых пациентов с чувствительным к препаратам платины рецидивирующим серозным эпителиальным РЯ, раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком высокой степени злокачественности с мутацией гена BRCA (герминальной и/или соматической), у которых удалось достичь полного или частичного ответа на химиотерапию с применением препаратов платины.
В рамках секции прозвучали многочисленные доклады, обсуждались результаты научно-исследовательских работ, проведенных украинскими учеными, анализировались зарубежные научные данные, касающиеся гинекологического рака всех локализаций. Были рассмотрены актуальные вопросы персонализированного лечения, роль таргетной и химиотерапии. Активно обсуждались возможности оптимизации хирургического лечения, некоторые доклады носили междисциплинарный характер. Наилучшее свидетельство актуальности секции – во время всего заседания в зале не было свободных мест.
Подготовила Катерина Котенко
Фото Валерии Мезенцевой
Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 3 (23), жовтень 2016 р.