13 листопада, 2016
FDA одобрило применение атезолизумаба у пациентов с распространенной формой уротелиального рака мочевого пузыря, ранее не получавших лечения
Атезолизумаб (Тецентрик®, Roche) стал первым препаратом в классе ингибиторов PD-L1, одобренным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для лечения пациентов с распространенным раком мочевого пузыря. FDA предоставило атезолизумабу статус «прорыв в терапии» для приоритетного рассмотрения и ускоренного внедрения препарата в качестве терапии этого заболевания.
Иммунотерапия в настоящее время получила широкое признание как одно из ключевых направлений лечения онкологических заболеваний. Сегодня существуют такие направления иммунотерапии рака:
• противоопухолевые вакцины, способные вызвать иммунный ответ организма против антигенов опухолевых клеток;
• ингибирование сигнальных путей, избыточная активация которых приводит к подавлению активности иммунной системы при онкологических заболеваниях. На данный момент разработаны и активно изучаются ингибиторы PD‑1, PD-L1 и CTLA‑4;
• моноклональные антитела (МАТ), действие которых направлено на детерминированные мишени – онкогенные белки, отвечающие за ангиогенез, дифференцировку клеток, процессы апоптоза. Также МАТ могут действовать в качестве маркера для иммунной системы. Биспецифические МАТ способны соединяться одновременно с двумя онкопротеинами. Радиоизотопные МАТ позволяют комбинировать возможности иммуно- и радиотерапии, обеспечивая снижение повреждения здоровых тканей и целенаправленное воздействие на опухоль. Кроме того, создаются конъюгаты МАТ с химиопрепаратами.
Персонализированная иммунотерапия уротелиального рака и дополняющая ее диагностика являются первым прорывом в лечении этого заболевания более чем за 30 лет. Уротелиальный рак, также известный как уротелиальная (папиллярная) карцинома, рак мочевыводящих путей или уротелиальный рак мочевого пузыря, развивается в мочевыводящих путях и поражает мочевой пузырь и близлежащие органы (почечную лоханку, мочеиспускательный канал, мочеточник). В США среди злокачественных новообразований заболевание находится на 4-м месте по распространенности и составляет 5% от всех новых диагностируемых случаев рака. Уротелиальный рак составляет 90% от всех карцином мочевого пузыря. Ежегодно в Украине диагностируется свыше 5500 новых случаев рака мочевого пузыря. 23% пациентов живут меньше 1 года после постановки диагноза. Мужчины страдают от уротелиального рака в три-четыре раза чаще, чем женщины.
В исследовании II фазы IMvigor 210 у 24% пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, ранее не получавших терапии, под воздействием атезолизумаба наблюдалось сокращение объема опухоли. У 7% пациентов был достигнут полный ответ (ПО), а 75% пациентов продолжали реагировать на лечение. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 14,8 мес.
Как отметил Ричард Паздур, доктор медицинских наук, глава подразделения гематологических и онкологических препаратов Центра по оценке и разработке лекарственных средств FDA, атезолизумаб предоставляет пациентам новые возможности, основанные на прицельном воздействии на сигнальные пути PD-L1. Препараты, блокирующие взаимодействие PD-1/PD-L1, являются частью развивающегося направления терапии, основанного на взаимосвязи между иммунной системой организма и раковыми клетками.
Атезолизумаб представляет собой препарат на основе моноклональных антител, специфичных к белку PD-L1 (лиганд‑1 белка программируемой гибели клеток), который экспрессируется на клетках опухоли и иммунных клетках, инфильтрирующих опухоль. Связываясь с PD-L1, атезолизумаб предотвращает взаимодействие этого белка с PD‑1 и В7.1 на поверхности Т-лимфоцитов (этот сигнальный путь используется опухолевыми клетками для избегания иммунного надзора). Таким образом, за счет ингибирования PD-L1 атезолизумаб активирует Т-лимфоциты, восстанавливая их способность эффективно обнаруживать и атаковать злокачественные клетки.
В ходе открытого мультицентрового несравнительного исследования ІІ фазы IMvigor 210 оценивались безопасность и эффективность применения атезолизумаба у пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой независимо от уровня экспрессии PD-L1. В исследовании приняли участие 310 пациентов, которые были разделены на две группы. В первую группу были включены пациенты, ранее не получавшие терапии, а также пациенты, не имевшие показаний к 1-й линии химиотерапии на основе цисплатина. Вторая группа включала пациентов с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии на основе препарата платины (две и более линии терапии). Основным критерием эффективности в исследовании была частота общего ответа (ЧОО). Также оценивались продолжительность ответа, ОВ, выживаемость без прогрессирования (ВБП) и безопасность лечения. Уровень экспрессии PD-L1 на клетках опухоли и иммунных клетках, проникающих в опухоль, оценивался при помощи иммуногистохимического теста VENTANA PD-L1 (SP142).
По результатам анализа обновленных данных, при медиане наблюдения 14,4 мес ЧОО в первой группе составляла 24%, причем ПО достигли 7% пациентов. У 75% на момент анализа ответ на терапию продолжался. Медиана ОВ составила 14,8 мес. Медиана продолжительности ответа на момент проведения анализа не была достигнута. Побочные эффекты наблюдались в общей сложности у 66% пациентов, из них у 15% пациентов – 3 и 4 класса, которые включали в себя колит, пневмонит, гепатит, повышение уровня ферментов печени – аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, нарушение функции щитовидной железы, артралгию. Зарегистрирован один случай побочных эффектов 5 класса (сепсис). Иммуноопосредованные осложнения 3 и 4 класса развились у 6% пациентов.
Во второй группе были получены следующие результаты: ЧОО составила 16%, ПО достигнут у 7% пациентов. У 71% больных ответ на терапию продолжался на момент проведения анализа. Медиана наблюдения составила 17,5 мес, медиана ОВ – 7,9 мес. Медиана продолжительности ответа на терапию не была достигнута. Побочные эффекты, связанные с приемом атезолизумаба, наблюдались в 70% случаев, побочные эффекты 3 и 4 класса развились у 17% пациентов. В связи с развитием осложнений у 3% пациентов терапия была отменена, 31% пациентов были вынуждены временно прерывать терапию. Зарегистрировано три случая побочных эффектов 5 класса: кишечная непроходимость, сепсис и кровоизлияние в мозг.
Ввиду того что на фоне терапии атезолизумабом у 26% пациентов с выявленным средним или высоким уровнем экспрессии PD-L1 наблюдалось сокращение объема опухоли, FDA одобрило применение диагностического теста VENTANA PD-L1 (SP142). Данный иммуногистохимический тест позволяет определить уровень экспрессии PD-L1 пациентов с метастатическим уротелиальным раком на основе антитела SP142. Целью определения PD-L1 как биомаркера является выявление пациентов, у которых применение атезолизумаба будет эффективно в качестве монотерапии, а также пациентов, у которых лучше применить комбинированное лечение. Возможность комбинирования атезолизумаба с различными химиотерапевтическими препаратами открывает новые горизонты в лечении пациентов с различными онкологическими заболеваниями независимо от имеющегося у них уровня экспрессии PD-L1.
По обновленным рекомендациям NCCN guidelines version 2.2016, атезолизумаб включен в схему 2-й линии терапии местнораспространенного и метастатического рака мочевого пузыря.
www.jitc.biomedcentral.com, www.m.cancer.org, www.roche.com, www.ventana.com
Перевела с англ. Екатерина Марушко