Эффективность и безопасность клотримазола в форме вагинальных таблеток по сравнению с пероральным флуконазолом в лечении тяжелого вульвовагинального кандидоз

Статья в формате PDF.

Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) – ​симптоматический вагинит, который по крайней мере один раз в жизни переносят 75% женщин детородного возраста. Заболевание может быть неосложненным и осложненным. Последняя категория включает рецидивирующий (РВВК) и тяжелый вульвовагинальный кандидоз (ТВВК). Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC, США) для лечения ТВВК предлагают использовать две дозы перорального флуконазола 150 мг. В ряде других руководств для лечения РВВК и ТВВК рекомендуется клотримазол в форме вагинальных таблеток 500 мг. Целью настоящего исследования было сравнить эффективность и безопасность этих двух подходов у пациенток с ТВВК.

Материалы и методы

В открытое проспективное рандо­ми­зированное исследование включали женщин в возрасте 18-50 лет с ТВВК и без сопутствующих заболеваний. В ходе лечения пациентки должны были воздерживаться от половых контактов либо использовать презервативы. Кроме того, не разрешалось применять другие вагинальные средства. Пациенток с неосложненным и реци­ди­вирующим ВВК из исследования исключали. Критериями исключения также были: заболевания, передающиеся половым путем, или другие гинекологические нарушения, требующие терапии; заболевания, предрасполагающие к кандидозам (например, сахарный диабет), лечение антибиотиками или кортикостероидами; применение противогрибкового препарата в пределах 7 дней до включения; ожидаемая менструация в пределах 7 дней от начала лечения; инфицирование ≥1 штаммом Candida.

Пациенток, соответствовавших выше­указанным критериям, рандомизировали для получения клотримазола в форме вагинальных таблеток 500 мг или перорального флуконазола 150 мг. Оба препарата применялись двукратно в 1-й и 4-й день.
Контрольные обследования проводили через 7-14 и 30-35 дней после второй дозы. В ходе обследований у пациенток оценивали симптоматику, расспрашивали их о наличии побочных эффектов и использовании сопутствующих препаратов. Клиническое излечение определяли как разрешение симптомов, присутствовавших до начала терапии, при этом общая тяжесть симптомов не должна была превышать 2 балла. Улучшение определяли как значительное (на ≥50%) уменьшение тяжести исходных симптомов. При отсутствии клинического излечения или улучшения лечение считали неэффективным. Микологическое излечение определяли по отрицательным результатам культурального исследования.

Результаты

В исследование было включено 240 паци­енток с ТВВК (средний возраст – ​29 лет). По исходным клинико-демографическим характеристикам группы терапии статистически не различались (табл. 1). В 90% случаев забо­левание было вызвано C. albicans. Кандиды non-albicans включали C. glabrata (5,4%), С. parapsilosis (2,9%), C. inconspicua (0,8%), C. tropicalis и C. krusei (по 0,4%).

Восемь пациенток (по 4 в каждой группе) ­завершили исследование досрочно из-за нежелания продолжать лечение. Три женщины (все из группы флуконазола) прекратили ­терапию вследствие побочных эффектов или наступившей беременности. Шесть пациенток (2 из группы клотримазола и 4 из группы флуко­назола) не явились на контрольное обследование. В окончательном анализе ­безопасность ­оценивали у 115 пациенток группы клотримазола и у 113 участниц группы флуконазола, эффективность – ​у 114 и 109 женщин соответственно.

Частота клинического излечения при обследовании через 7-15 дней от начала терапии в группах клотримазола и флуконазола составила 88,7 и 89,1%, через 30-35 дней – ​71,9 и 78% соответственно. Частота микологического излечения через 7-15 дней в двух группах терапии составила 78,3 и 73,6%, через 30-35 дней – ​54,4 и 56% соответственно (р>0,05) (табл. 2).

Облегчение симптомов, таких как зуд, жжение, выделения и эритема, в группе клотримазола достигалось значительно быстрее по сравнению с группой флуконазола (рис. 1). Микологическая неэффективность наблю­далась во всех случаях инфицирования C. inconspicua, C. krusei и C. tropicalis, а также у 12 из 13 пациенток, у которых заболевание было вызвано C. glabrata.

В таблице 3 представлены результаты определения in vitro чувствительности 240 изолятов дрожжей к 7 азолам. Значения МПК90 (минимальной концентрации, которая подавляет рост 90% штаммов) для C. albicans, C. glabrata и non-Candida albicans (кроме C. glabrata) составили 0,25-4, 0,25-4 и 0,13-4 мкг/мл соответственно, количество резистентных штаммов – ​0-6,5, 0-46,2 и 0-9,1% соответственно.

До начала лечения нормальная вагинальная микрофлора (оценивалась по шкале Nugent) присутствовала у 30,8% женщин группы клотримазола и у 28,3% пациенток группы флуконазола. На первом контрольном обследовании эти показатели составили 83,5 и 72,7%, на втором – ​79,8 и 80% соответственно (р>0,05). По количеству лактобацилл группы терапии также не различались.

В группе клотримазола побочные эффекты имели преимущественно локальный и легкий характер. В то же время большинство побочных эффектов в группе флуконазола были системными (табл. 4).

У двух пациенток, получавших флуконазол, наблюдались тяжелые кожные аллергические реакции; эти больные завершили исследование досрочно (рис. 2). В одном случае в группе флуконазола потребовалась внутривенная инфузия дексаметазона на протяжении 4 дней и дифенгидрамина в течение 7 дней. Две пациентки в группе флуконазола были беременны; у одной из них произошел спонтанный аборт, у другой было проведено искусственное прерывание беременности.

Обсуждение

Клотримазол – ​антимикотический препарат с широким спектром активности, применяющийся в лечении кандидоза и других грибковых инфекций. Главный механизм действия клотримазола в отношении дрожжей основан на подавлении энзиматического превращения ланостерола в эргостерол (последний является эссенциальным компонентом клеточной мембраны гриба). При лечении ВВК рекомендованные дозы клотримазола составляют 100, 200 или 500 мг 1 р/сут в течение 6-ти, 3-х или 1-го дня соответственно.

Ранее Richter и соавт. (2005) установили, что 3,6 и 16,2% вагинальных изолятов C. albicans были резистентными к флуконазолу и итраконазолу соответственно. В настоящем исследовании азолы демонстрировали сопоставимую активность против изолятов C. albicans, в частности, резистентность к флуконазолу наблюдалась в 2,3% случаев. В то же время показатель МПК90 для клотримазола для всех изолятов дрожжей у пациенток с ТВВК был самым низким из 7 исследованных препаратов, за исключением вориконазола, который в настоящее время не применяется в лечении ВВК. ­Высокая противогрибковая активность и высокие локальные концентрации, достигаемые при лечении клотримазолом в форме вагинальных таблеток, могут обеспечивать лучшую эффективность.

Ross и соавт. (1995) изучали влияние инфекции C. albicans и терапии клотримазолом на вагинальную микрофлору in vitro. Экспозиция C. albicans вызывала нарушения микрофлоры, тогда как клотримазол приводил к полному уничтожению инфекции в течение 48 ч.
Boag и соавт. оценивали влияние клотримазола в форме вагинальных пессариев 500 мг и перорального флуконазола 150 мг на вагинальную микрофлору. В течение 10 дней ­после лечения значимые различия показателей микрофлоры по сравнению с исходными и между группами терапии отсутствовали.

В настоящем исследовании микрофлору оценивали по шкале Nugent и количеству лактобацилл в вагинальных мазках. Процент нормальных мазков до начала лечения на первом и втором контрольном обследовании в группах клотримазола и флуконазола существенно не отличался. После лечения состав вагинальной микрофлоры в обеих группах значительно улучшился.

Ritter и соавт. (1982) установили, что фунгицидные концентрации клотримазола в вагинальной жидкости обнаруживаются в течение 3 дней после применения одной вагинальной таблетки 500 мг. При этом плаз­менные уровни клотримазола были ниже 0,1 мкг/мл, что обеспечивало высокую безопасность и хорошую переносимость лечения. Топические формы клотримазола являются безрецептурными препаратами и ассоциируются с низкой частотой побочных эффектов. При их использовании не повышается риск аномалий развития плода, и эти препараты могут назначаться в период грудного вскармливания. В настоящем исследовании побочные реакции в группе клотримазола были преимущественно локальными, и ни одна пациентка не прервала лечение вследствие тяжелых неблагоприятных эф­фектов.

Назначение пероральных азолов, включая флуконазол, не рекомендуется в I триместре беременности из-за риска врожденных дефектов плода. В частности, в датском исследовании прием флуконазола в этих сроках гестации ассоциировался более чем с трехкратным повышением риска рождения ребенка с тетрадой Фалло. Кроме того, частыми побочными эффектами пероральных азолов являются диарея, тошнота, головная боль, сыпь и аллергические реакции. В настоящем исследовании у двух пациенток из группы флуконазола наблюдалась тяжелая кожная аллергия, и они были вынуждены завершить лечение досрочно. У одной беременной пациентки, получавшей флуконазол, произошел спонтанный аборт, хотя точную причину последнего определить не представлялось возможным.

В целом эти данные свидетельствуют о большей безопасности применения клотримазола в форме вагинальных таблеток по сравнению с пероральным флуконазолом у женщин с ТВВК репродуктивного возраста.

Таким образом, результаты исследования показали, что у пациенток с ТВВК две дозы клотримазола в форме вагинальных таблеток 500 мг и перорального флуконазола 150 мг обеспечивают одинаковые показатели клинического и микологического излечения. Преимуществом клотримазола является более быстрое облегчение симптомов кандидоза и более высокий профиль безопасности.

Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.

Zhou X., Li T., Fan S. et al. The efficacy and safety of clotrimazole vaginal tablet vs. oral fluconazole in treating severe vulvovaginal candidiasis. Mycoses. 2016 Apr 13.

Перевел с англ. Алексей Терещенко