9 липня, 2016
Корекція порушень фолатного обміну у жінок з репродуктивними розладами: у пошуках золотої середини
Той факт, що прийом фолієвої кислоти (ФК) у преконцепційному періоді та в першому триместрі вагітності дає змогу істотно знизити ризик формування такої серйозної вади розвитку, як дефекти нервової трубки плода, переконливо доведений і не викликає у науковців та клініцистів жодних сумнівів. Але сьогодні роль генетично зумовлених порушень фолатного обміну у вагітної жінки розглядається вченими у більш широкому сенсі, оскільки, як свідчать результати досліджень останніх років, дефіцит фолатів може бути пов’язаний з багатьма іншими акушерськими та перинатальними ускладненнями. Водночас у засобах масової інформації зараз активно обговорюють можливі несприятливі наслідки прийому ФК у високих дозах. Про ту роль, яку відіграє корекція генетично зумовлених порушень фолатного обміну в профілактиці репродуктивних розладів, та про значення оптимального дозування препаратів, до складу яких входить ФК, ми говоримо з фахівцем у галузі медичної та лабораторної генетики, директором Державного закладу «Референс-центр з молекулярної діагностики Міністерства охорони здоров’я України», кандидатом медичних наук Зоєю Іванівною Россохою. Сподіваємося, що детальний огляд практичних аспектів зазначеної міждисциплінарної проблеми з точки зору генетика буде цікавим як для акушерів-гінекологів, так і для лікарів інших спеціальностей, які займаються веденням вагітних з тією чи іншою супутньою патологією.
З.І. Россоха– Шановна Зоє Іванівно, розкажіть, будь ласка, про відомі сьогодні генетично зумовлені порушення фолатного обміну. Яку роль вони відіграють в етіопатогенезі розладів репродуктивної функції?
– ФК виконує цілу низку біологічних функцій, найважливішою з яких є забезпечення фізіологічного перебігу вагітності та ембріогенезу. Дослідження, у котрих вивчали застосування ФК як засобу для профілактики вроджених вад розвитку (насамперед дефектів нервової трубки) плода, були розпочаті вченими з Європи та США ще у середині 80-х років минулого століття, і невдовзі необхідність її профілактичного призначення була переконливо доведена. Сьогодні відомо, що дефіцит ФК, який виникає внаслідок генетично зумовлених порушень фолатного обміну, асоційований з цілою низкою захворювань і патологічних станів, серед яких серцево-судинні захворювання та їхні ускладнення, гострі порушення мозкового кровообігу, дефекти нервової трубки та серцево-судинної системи у плода, невиношування вагітності, плацентарна недостатність, прееклампсія, затримка внутрішньоутробного розвитку плода, антенатальна загибель плода, передчасне відшарування нормально розташованої плаценти, передчасні пологи з народженням недоношених дітей, у яких досить часто розвиваються внутрішньошлуночкові крововиливи. Ключову роль у метаболізмі ФК відіграє фермент метилентетрагідрофолатредуктаза (MTHFR) – він каталізує відновлення 5,10-метилентетрагідрофолату до 5-метилтетрагідрофолату, який являє собою активну форму ФК та необхідний для синтезу метіоніну з гомоцистеїну та подальшого утворення S-аденозилметіоніну. Саме зниження активності ферменту MTHFR є одним з основних механізмів накопичення в організмі гомоцистеїну, який має виражений токсичний вплив, що визначається порушенням ендотеліальної функції та тромбофілічним ефектом.
Існують генетичні поліморфізми (мутації) гена MTHFR, за наявності яких нуклеотид цитозин у його структурі замінюється на тимідин, що призводить до зниження активності ферменту і, відповідно, дефіциту активної форми ФК та підвищення рівня гомоцистеїну. Найвідомішими є дві такі мутації гена MTHFR, які успадковуються окремо – у позиції 677 та 1298. При цьому наявність мутантного алеля 677CT за геном MTHFR вважається важливішою з клінічної точки зору, оскільки вона викликає значне зниження активності MTHFR і більш виражений дефіцит фолатів в організмі. Генетичний поліморфізм MTHFR чинить багатогранний вплив на перебіг вагітності та внутрішньоутробний розвиток плода.
Ці мутації призводять до зміни профілю метилювання центромерних ланок хромосом, порушення розходження хромосом в оогенезі та підвищення ризику виникнення таких хромосомних аномалій, як синдроми Дауна й Едвардса. Крім того, дефіцит метильних груп у клітинах плода, які швидко діляться, може викликати розрив ланцюгів ДНК та активацію апоптозу, що, у свою чергу, лежить в основі безпліддя та невиношування вагітності. Нарешті, зумовлене мутаціями гена MTHFR підвищення рівня гомоцистеїну, яке спостерігається протягом усього періоду вагітності, чинить токсичний вплив на судинну стінку, підвищує ризик тромбоутворення та розвитку відповідних ускладнень вагітності.
– Розкажіть, будь ласка, докладніше про негативний вплив гіпергомоцистеїнемії на різних термінах вагітності.
– Гіпергомоцистеїнемія може бути самостійною причиною безпліддя, а у першому триместрі вагітності зумовлювати невиношування вагітності, порушення фетоплацентарного кровообігу та формування вроджених вад розвитку. У другому триместрі це порушення матково-плацентарного кровообігу, розвиток хронічної внутрішньоутробної гіпоксії плода та затримки внутрішньоутробного розвитку. Поліморфізм гена MTHFR асоційований також з передчасними пологами, скороченням гестаційного віку та народженням дітей з низькою масою тіла. При цьому, як було доведено одним із перших європейських дослідників ролі фолатів в організмі людини професором А. Цейзелем (Угорщина), призначення ФК у складі цього полівітамінно-мінерального комплексу сприяє зниженню частоти передчасних пологів (А.Е. Czeizel et al., 2009). Продемонстровано, що передчасні пологи та низька маса тіла при народженні асоційовані з 677СТ та 677ТТ генотипами плода (D. Chen et al., 2004). Аналогічні дані були отримані нами в ході досліджень, проведених під керівництвом завідувача кафедри медичної та лабораторної генетики Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, члена-кореспондента НАМН України, доктора медичних наук, професора Наталії Григорівни Горовенко (2011).
Сьогодні відомі патологічні стани, які асоціюються з генетично зумовленими порушеннями фолатного обміну та гіпергомоцистеїнемією. Це хромосомна патологія, вроджені вади та мікроаномалії розвитку плода, безпліддя, звичне невиношування вагітності, антенатальна загибель плода, передчасні пологи, народження дітей з критичними станами та посилене тромбоутворення. Дефіцит фолатів унаслідок генетично зумовлених порушень фолатного обміну та гіпергомоцистеїнемія лежать в основі спадкових тромбофілій – розладів гемостазу, які залежно від співвідношення компонентів крові можуть сприяти розвитку як тромбоутворення на рівні дрібних судин та капілярів, так і кровотеч.
Виділяють три групи станів, асоційованих зі спадковою тромбофілією:
• стани, що призводять до дефекту чи дефіциту антикоагулянтів-протеїнів – дефіцит антитромбіну, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;
• стани, які є наслідком генетичних мутацій та сприяють спадковій схильності до тромбозів – активація резистентності протеїну С, фактор V (Лейденівська мутація), поліморфізм гена протромбіну, високі рівні факторів VIII, IX та XI;
• порушення фолатного обміну – мутації гена MTHFR та гіпергомоцистеїнемія.
Як свідчать міжнародні дослідження та наш власний досвід, у більшості пацієнток з репродуктивними розладами спостерігаються змішані спадкові тромбофілії, які зумовлені комбінацією чинників 2 та 3 групи, тому їх наявність необхідно діагностувати першочергово. Тромбофілічні стани, які виникають унаслідок дефектів, характерних для 1 групи, реєструють приблизно в 10 разів рідше. Для цього рекомендують застосовувати спеціальні діагностичні тести (імуноферментний аналіз – ІФА, ДНК-тести, коагулограма, рідинна хроматографія). Серед них ми вже широко використовуємо у своїй практиці генетичний тест на наявність лейденівської мутації, мутації гена протромбіну та генетичний тест на мутації гена MTHFR. Хочу підкреслити, що дослідження обміну гомоцистеїну, мутацій MTHFR (які, до речі, досить розповсюджені в українській популяції) і визначення показників фолатного обміну вкрай необхідні для того, щоб вчасно оцінити ризик розвитку тромбофілічних станів у жінок репродуктивного віку та у вагітних.
– Які інші фактори, окрім генетично зумовлених порушень фолатного обміну, можуть впливати на рівень гомоцистеїну?
– Насамперед це особливості раціону – незбалансоване харчування, надмірне споживання м’яса, шоколаду та кави. Також підвищенню рівня гомоцистеїну сприяють зайва вага та ожиріння, малорухомий спосіб життя, куріння, прийом гормональних препаратів, надмірні фізичні та психологічні навантаження й оперативні втручання. Ці фактори виступають у ролі так званих тригерів: у пацієнта без мутацій генів фолатного обміну вони сприяють істотному підвищенню рівня гомоцистеїну та ризику розвитку тромбозів різних локалізацій, а для пацієнта з наявністю цих мутацій їх вплив може бути фатальним, оскільки ризик тромбоутворення різко підвищується. Тому на сьогодні існують рекомендації щодо необхідності контролю показників фолатного обміну та призначення препаратів, які містять ФК, у тих осіб, які курять та/чи приймають гормональні препарати, зокрема оральні контрацептиви.
Перед призначенням звичайних оральних контрацептивів пацієнтку з наявністю додаткових факторів ризику бажано обстежити на наявність мутацій генів фолатного обміну, тому що вона автоматично потрапляє до групи ризику розвитку тромбозів, а також призначити їй препарат, що містить ФК. Перед призначенням звичайних оральних контрацептивів пацієнтку з наявністю додаткових факторів ризику та без них бажано обстежити на наявність мутацій генів фолатного обміну, дослідити показники фолатного обміну та за потреби обов’язково призначити препарати ФК для зниження ризику розвитку тромбозів.
– У яких категорій пацієнтів доцільно проводити поглиблені лабораторні та генетичні дослідження з метою виявлення порушень фолатного обміну та гіпергомоцистеїнемії?
– Аналізуючи світовий досвід, можна виділити декілька груп пацієнтів, у яких обов’язково необхідно проводити дослідження на наявність мутацій генів фолатного обміну та визначення рівня гомоцистеїну в крові:
• пацієнти, у яких сімейний анамнез обтяжений випадками кардіоваскулярних захворювань та їх ускладнень (особливо у молодому віці);
• пацієнти із серцево-судинними захворюваннями чи тромбоемболічними ускладненнями в анамнезі;
• пацієнтки з безпліддям, невиношуванням вагітності, гестозами, прееклампсією та передчасними пологами в анамнезі;
• жінки, у яких під час попередніх вагітностей було діагностовано хронічну внутрішньоутробну гіпоксію плода, затримку внутрішньоутробного розвитку плода чи була антенатальна загибель плода;
• жінки, які народили дітей із хромосомною патологією, вадами розвитку та критичними станами;
• особи з надмірним впливом додаткових факторів ризику.
Сьогодні в Україні доступні дослідження генетичного поліморфізму 3 генів фолатного обміну (MTHFR, MTRR, MTR1) та є можливість визначати рівень гомоцистеїну в плазмі крові, вміст фолатів у сироватці крові та в еритроцитах як до призначення препаратів ФК, так і на тлі їх застосування для того, щоб оцінити стан фолатного обміну у конкретного пацієнта у динаміці.
– Зараз у середовищі науковців широко обговорюється питання щодо оптимального дозування препаратів, що містять ФК. Як клініцисту визначитися з вибором конкретного препарату та дозою ФК?
– Дійсно, негативні наслідки недостатнього споживання та низького рівня ендогенних фолатів, зокрема у сфері репродуктології, добре відомі. Але слід пам’ятати про те, що надлишок екзогенних фолатів в організмі людини також може бути шкідливим, оскільки вони блокують дію ендогенних фолатів, можуть сприяти розвитку ожиріння та когнітивних порушень у майбутніх дітей, а також, на думку деяких учених, виступати як канцерогенний фактор. До того ж різні періоди життя жінки, від народження і до старості, характеризуються різною потребою у фолатах, яка є найвищою під час вагітності та лактації. У розвинених країнах ці рівні визначені в національних рекомендаціях, і ми сподіваємося, що невдовзі вони з’являться і в Україні. Щодо вибору препаратів ФК, то сьогодні в Україні у лікарів є можливість призначати її у вигляді як монопрепаратів, так і полівітамінно-мінеральних комплексів, до складу яких вона входить. Однак слід зазначити, що доза ФК у препаратах, що існують на ринку, варіює в дуже широких межах – від 0,4 до 5 мг в одній таблетці. Остання доза є вкрай високою, і я категорично не рекомендую призначати її жінкам, які планують вагітність чи вже вагітні.
Представлені на ринку полівітамінно-мінеральні комплекси містять ФК в дозі 0,4-0,8 мг в одній таблетці. Як свідчить наш багаторічний досвід, краще призначати саме полівітамінно-мінеральні комплекси з оптимальним (не високим і не низьким) вмістом ФК. Саме таким препаратом є Елевіт Пронаталь®, кожна таблетка якого містить 0,8 мг ФК, який може застосовуватися 1 раз на добу з метою профілактики дефектів нервової трубки у периконцепційному періоді та забезпечує фізіологічну потребу у надходженні фолатів під час вагітності та лактації. Професор А. Цейзель, який брав участь у розробці цієї вдалої та збалансованої вітамінно-мінеральної комбінації, використовував при лікуванні жінок з невиношуванням вагітності цей препарат в дозі 2 таблетки на добу.
В Україні ми провели власне клінічне дослідження за участю 550 пацієнток з різними формами репродуктивних розладів (первинне та вторинне безпліддя, звичне невиношування вагітності, передчасні пологи) і виявили у 55,64% обстежених генотипи 677СТ та 677ТТ. Тобто фактично майже половина з цих жінок потребують ефективної корекції генетично зумовлених порушень фолатного обміну.
Цікаво, що близько 10% жінок з генотипами 677СТ та 677 ТТ, які приймали монопрепарати ФК, мали помірну гіпергомоцистеїнемію, а 15% – надлишок фолатів у сироватці крові та еритроцитах. Водночас у пацієнтів з такими ж генотипами, які отримували полівітамінно-мінеральні комплекси (причому 70% з них приймали саме Елевіт Пронаталь®), що містять ФК, не спостерігалося відхилень у показниках фолатного обміну.
Таким чином, жінкам репродуктивного віку необхідно проводити генетичне тестування та дослідження показників фолатного обміну для індивідуального вибору полівітамінного препарату. Також необхідно посилити контроль за застосуванням цих препаратів під час вагітності та лактації, оскільки оптимальний прийом полівітамінно-мінеральних препаратів з ФК у складі є необхідним для забезпечення плода та новонародженого цими мікронутрієнтами в перинатальному періоді.
Підготувала Олена Терещенко