9 липня, 2016
Дозозависимые эффекты экстракта Cimicifuga racemosa Ze 450* (препарат Симидона) в лечении климактерических расстройств: рандомизированное плацебо-контролированное исследование
Менопауза – естественный биологический процесс, знаменующий переход жизни женщины из репродуктивной фазы в пострепродуктивную. В то же время глубокие физиологические изменения в пери- и постменопаузальном периоде могут вызывать различные жалобы, в частности вазомоторные (приливы, потливость), психовегетативные (бессонница, нервозность, раздражительность, депрессия, приступы сердцебиения), соматические (боли в суставах), мочеполовые и сексуальные симптомы (изменения либидо, диспареуния, вагинальная сухость). Эти проявления варьируют по частоте и тяжести в зависимости от образа жизни, демографических и социально-культурных характеристик [1-3]. Основными симптомами являются приливы и ночная потливость, которые наблюдаются у 24-93% женщин и значительно снижают качество жизни [3-8].
Ключевую роль в появлении приливов играет дефицит эстрогенов, однако точные патофизиологические механизмы не установлены [9-11]. После того как в крупных эпидемиологических исследованиях долгосрочной заместительной гормональной терапии, таких как Women’s Health Initiative и Million Women Study [12-15], был продемонстрирован небольшой, но статистически значимый повышенный риск инвазивного рака грудной железы, наблюдается повышенный интерес к негормональным методам лечения пациенток с климактерическими симптомами.
Cimicifua racemosa L. (цимицифуга ветвистая, клопогон кистевидный) – многолетнее растение родом из Северной Америки, которое на протяжении многих веков применялось для лечения различных патологических состояний. На сегодняшний день одобренными показаниями для назначения препаратов цимицифуги являются нейровегетативные и эмоциональные симптомы, связанные с менопаузой. Экстракты цимицифуги описаны в монографии Европейского научного объединения по фитотерапии (ESCOP, 2003) и монографии Комитета по растительным медицинским продуктам Европейского агентства по лекарственным препаратам (EMA, 2010) [16, 17].
Точный механизм действия цимицифуги остается предметом обсуждений. В одних исследованиях было продемонстрировано отсутствие эстрогеноподобного эффекта, тогда как в других работах указывалось на селективное эстрогенмодулирующее влияние на некоторые ткани, например, костную [18-20]. Кроме того, эффект от приема экстракта цимицифуги частично может объясняться его способностью связывать серотонин в головном мозге [21, 22]. Если экстракт цимицифуги действительно не обладает эффектами эстрогенов, то при его клиническом применении можно ожидать благоприятного влияния на вазомоторные и психологические симптомы климактерия без повышения риска развития рака грудной железы и матки, а также кардиоваскулярного риска.
В ряде рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) были продемонстрированы клинически значимые эффекты цимицифуги [20, 23-26, 31]. Целью настоящего исследования было изучить дозозависимое влияние экстракта цимицифуги Ze 450 на климактерические симптомы.
Материалы и методы
В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролированное исследование, проводившееся в 4 клинических центрах Германии, включили 180 женщин с менопаузальными расстройствами. Пациенток случайным образом распределили на три группы для получения плацебо, 6,5 мг или 13 мг экстракта цимицифуги Ze 450 в течение 12 недель. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом медицинской ассоциации г. Франкфурта. Исследование проводилось в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики (GCP) и Хельсинской декларации. У всех пациенток перед включением было получено письменное информированное согласие.
В исследовании могли участвовать женщины в возрасте от 40 лет, страдающие менопаузальным синдромом с нейровегетативными компонентами (стабильными в последние 2 недели), обратившиеся к врачу для лечения. Диагноз подтверждали с помощью шкалы климакса (Metka & Fischl). Кроме того, до начала лечения и после 12 недель терапии определяли менопаузальный индекс Куппермана.
Критерии исключения: психическое заболевание (текущее или в анамнезе), потенциально влияющее на способность участвовать в исследовании; потребление наркотических средств, злоупотребление алкоголем; сопутствующая терапия психотропными средствами (в частности, бензодиазепинами, антидепрессантами, гипнотиками, нейролептиками) или гормональными препаратами (тамоксифен, кломифен, заместительная гормональная терапия); гипертиреоз; злокачественные опухоли; продолжающееся климактерическое кровотечение и жалобы, связанные с миомой; получение других исследуемых препаратов в последние 4 недели до включения в настоящее исследование; беременность или лактация; тяжелые заболевания внутренних органов; трансплантация органов в анамнезе; пременопауза в отсутствие контрацепции; повышенная чувствительность к любому ингредиенту исследуемого препарата; индекс массы тела >30 кг/м2.
В исследовании применялись таблетки, содержащие 6,5 мг сухого экстракта корневищ и корней Cimicifuga racemosa Ze 450 (экстрагент – этанол (60 об.%) в разведении 4,5-8,5:1 производства Max Zeller Sohne AG, г. Романсхорн, Швейцария), и идентичного вида таблетки плацебо. Препараты назначались по 2 таблетки 1 раз в день утром во время еды. В трех разных группах применялись: плацебо + плацебо; плацебо + 6,5 мг Ze 450 (низкая доза); 6,5 мг Ze 450 + 6,5 мг Ze 450 (высокая доза). Комплайенс оценивали по количеству оставшихся таблеток (показатель ≤25% расценивали как хорошую приверженность к лечению).
Все обследования проводили до начала лечения, через 6 и 12 недель. Тяжесть менопаузальных симптомов определяли с помощью модифицированного менопаузального индекса Куппермана [24, 32‑34] (KMI; суммарная оценка отдельных симптомов – приливов, потливости, бессонницы, нервозности/раздражительности, депрессии/меланхолии, вертиго, трудностей концентрации, боли в суставах, головной боли и приступов сердцебиения; максимальная оценка – 48 баллов; легкие, средней тяжести и ярко выраженные симптомы – соответственно ≤20, 21-35 и >35 баллов) [32]. Качество жизни, связанное со здоровьем, оценивали по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (ВАШ).
Во время каждого визита проводили рутинные клинико-лабораторные исследования. Тиреоидные гормоны (Т3, Т4), тиреотропный, лютеинизирующий, фолликулостимулирующий гормоны и эстрадиол определяли только в начале исследования.
Первичной конечной точкой было сравнение изменения общего KMI в группах активной терапии (в низкой и высокой дозе) и группе плацебо в конце лечения (после 12 недель). Вторичная конечная точка включала оценку отдельных подпунктов KMI; коэффициент отклика (снижение суммарной оценки KMI на ≥50% по сравнению с исходной); качество жизни и безопасность лечения.
Результаты
Из 232 пациенток, прошедших скрининг, 180 соответствовали необходимым критериям и были включены в исследование. Средний возраст участниц составил 51,7 года, средний индекс массы тела – 25,2 кг/м2. Большинство женщин (51,2%) находились в раннем периоде менопаузы (<5 лет с момента последней менструации), 25,9 и 22,9% – в поздней менопаузе и пременопаузе соответственно. Легкие, средней тяжести и тяжелые менопаузальные симптомы отмечались у 17,5; 65,7 и 16,9% пациенток соответственно. По основным клинико-демографическим параметрам группы статистически не различались.
В отношении первичной конечной точки (снижение суммарной оценки KMI) экстракт цимицифуги дозозависимо и статистически значимо превосходил плацебо (рис. 1). Достоверное снижение каждого подпункта KMI наблюдалось только в группе, принимавшей высокую дозу. Клиническая значимость была наибольшей для вазомоторных симптомов (приливы, потливость), в меньшей степени эффект проявлялся для психовегетативных симптомов (бессонница, нервозность/раздражительность, депрессия/меланхолия) и наименьшей (но статистически значимой) – для соматических симптомов (боль в суставах).
Выраженность терапевтического эффекта в конце лечения зависела от исходной тяжести симптомов. У пациенток с легкими и среднетяжелыми симптомами в группе низкой дозы экстракта суммарная оценка снизилась на 5,4±8,3 и 9,6±11,5 балла, в группе высокой дозы экстракта – на 10,5±4,4 и 17,8±8,6 балла, тогда как в группе плацебо она повысилась на 12,2±4,7 и 0,6±7,8 балла соответственно. У женщин с исходно ярко выраженными симптомами суммарная оценка KMI в группах плацебо, низкой и высокой дозы экстракта снизилась на 4,8±8,5, 5,8±12,0 и 20,1±9,5 балла соответственно.
У пременопаузальных пациенток только высокая доза экстракта продемонстрировала статистически значимое преимущество над плацебо (снижение KMI на 20,9±7,6 vs 1,1±7,8 балла). У женщин в ранней и поздней постменопаузе эффективность экстракта была сопоставимой (KMI дозозависимо и статистически значимо снизился при лечении экстрактом цимицифуги и повысился в группе плацебо).
Доля отклика (снижение KMI на ≥50%) в группах плацебо, низкой и высокой дозы экстракта составила 7,4; 40,4 и 69,1% соответственно (р<0,001). Разница между группами низкой и высокой дозы также была достоверной (р=0,002).
Улучшение качества жизни было дозозависимым и коррелировало с уменьшением выраженности симптомов (рис. 2).
Анализ подгрупп показал, что и низкая (6,5 мг), и высокая (13 мг) дозировки Ze 450 продемонстрировали значительное преимущество по сравнению с плацебо у пациенток с легкой и средней степенью выраженности симптомов. Для пациенток с ярко выраженными симптомами была эффективна только высокая доза (13 мг) Ze 450. Только высокая доза достоверно влияет на снижение общей оценки симптомов у пациенток на всех этапах менопаузы; низкая доза превосходит плацебо только в ранней и поздней стадии постменопаузы.
Лечение хорошо переносилось, серьезные неблагоприятные события не зарегистрированы. У 20 пациенток отмечались несерьезные неблагоприятные события (в том числе 9 были потенциально связаны с терапией: 5, 2 и 2 в группах плацебо, низкой и высокой дозы экстракта соответственно).
Обсуждение
Исследование продемонстрировало, что экстракт цимицифуги Ze 450, назначаемый на 12 недель, дозозависимо и статистически значимо уменьшает климактерические симптомы по суммарной оценке KMI. Это уменьшение было наиболее выраженным в отношении вазомоторных и психологических симптомов. Кроме того, назначение экстракта Ze 450 улучшало качество жизни и хорошо переносилось.
Анализ подгрупп показал, что обе дозы экстракта (при большем эффекте высокой дозы) обеспечивают более выраженное терапевтическое воздействие по сравнению с плацебо у пациенток с легкими и среднетяжелыми симптомами. В то же время у пациенток с ярко выраженными симптомами эффективной была только высокая доза (13 мг) экстракта Ze 450. Кроме того, по сравнению с плацебо и низкой дозой только высокая доза достоверно улучшала симптоматику на всех стадиях менопаузы, тогда как низкая доза превосходила плацебо только на ранней и поздней постменопаузальной стадии.
Таким образом, экстракт Cimicifuga racemosa Ze 450 является эффективной и хорошо переносимой негормональной альтернативой заместительной гормональной терапии для облегчения менопаузальных симптомов. В будущих исследованиях целесообразно изучить эффекты Ze 450 при более длительном лечении, например в течение 6-12 мес, поскольку большинство женщин с симптомами менопаузы нуждаются в долгосрочной терапии.
Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.
По материалам статьи:
Schellenberg R., Saller R., Hess L. et al. Dose-Dependent Effects of the Cimicifuga racemosa Extract Ze 450 in the Treatment of Climacteric Complaints: A Randomized, Placebo-Controlled Study. Evid Based Complement Alternat Med. 2012; 2012: 260301.
Перевел с англ. Алексей Терещенко