9 липня, 2016
Современные аспекты гормональной терапии привычного невынашивания беременности
12-13 мая 2016 г. в Виннице при поддержке Винницкого национального медицинского университета им. М.И. Пирогова, ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины» и ОО «Ассоциация акушеров-гинекологов Украины» состоялась научно-практическая конференция с международным участием «Современные аспекты сохранения и восстановления здоровья женщины». В рамках конференции было представлено множество работ, касающихся наиболее актуальных тем современного акушерства, эндокринной гинекологии, репродуктивной медицины, а также оперативной гинекологии. Кроме того, каждый участник мероприятия получил возможность не только представить собственные исследования и разработки, но и принять участие в научных дискуссиях с отечественными и иностранными специалистами, тем самым обобщив накопленный опыт.
Как известно, для женщин фертильного возраста является важным ее репродуктивное здоровье. Распространенность бесплодия и невынашивания беременности в последние годы стала проблемой международного масштаба, и поэтому основная цель акушеров-гинекологов и репродуктологов – не только сберечь и восстановить репродуктивное здоровье женщины, но и по возможности предотвратить развитие таких осложнений.
Открыл работу конференции член совета Королевского колледжа акушерства и гинекологии Великобритании (FRCOG), профессор кафедры акушерства и гинекологии Тель-Авивского университета Говард Карп. В своем докладе профессор Г. Карп рассмотрел такую важную проблему, как привычное невынашивание беременности, и рассказал о роли гестагенов в современных подходах к лечению и диагностике данной патологии.
C эпидемиологической точки зрения привычным невынашиванием беременности (ПНБ) в Европейских странах принято считать 3 и более последовательных спонтанных прерываний беременности, в Соединенных Штатах Америки, Украине и России – от 2-х.
Распространенность невынашивания беременности в мире составляет примерно 1% у женщин детородного возраста, при этом причину в большинстве случаев установить невозможно. Тем временем факт наличия того или иного этиологического фактора (повторная анеуплоидия, материнские хромосомные перестройки, антифосфолипидный синдром, врожденная тромбофилия, аномалии матки, аллоиммунные нарушения, лютеиновая недостаточность, наличие инфекции во время беременности) не может рассматриваться в качестве окончательного подтверждения диагноза.
Единственной доказанной причиной невынашивания беременности на сегодняшний день являются эмбриональные хромосомные аберрации, выявить которые возможно лишь в интервалах между беременностями. Это подтверждается данными и нашего исследования по изучению причин невынашивания беременности проведенного в 2001 г., в котором мы не учитывали эмбриональные факторы – хромосомные аберрации. Как результат, несмотря на нормальные данные инструментальной и лабораторной диагностики, в том числе и уровня прогестерона в лютеиновой фазе, в более 70% случаев причины привычного невынашивания беременности так и не были выяснены. Поэтому при определении причин невынашивания беременности следует не только учитывать возраст пациентки, количество предшествующих случаев невынашивания и сопутствующее бесплодие, но и проводить кариотипирование абортуса и матери.
На сегодняшний день вероятность рождения живого ребенка после 3-х выкидышей составляет 60%, после 4-х – 47%. Исходя из этого, появляется крайняя необходимость в определении наиболее эффективных схем лечения ПНБ. Поскольку каждая из методик имеет свои особенности, рассмотрим, являются ли они эффективными.
• Назначение препаратов ацетилсалициловой кислоты в низких дозах для профилактики выкидыша при ПНБ является неэффективным (Tulppala, 1997; Kaandorp, 2010).
• Назначение антикоагулянтов, в том числе и низкомолекулярных гепаринов, согласно данным множества исследований, не оказывают какого-либо положительного эффекта (Carp, 2006; Clark, 2010).
• Применение вспомогательных репродуктивных технологий, в частности предимплантационной генетической диагностики (ПГД) – целесообразно для верификации диагноза, но малоэффективно для лечения ПНБ, и имеет ряд существенных недостатков. Так, для проведения ПГД ранее использовался метод FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ), основанный на анализе 23-й хромосомы, хотя на самом деле следует анализировать 5, 7 или 9-ю. Кроме того, ПГД следует проводить в очень сжатые сроки, так как эмбрион не может продолжать свое развитие вне организма матери далее стадии бластоцисты (5-е сутки после оплодотворения). Однако, несмотря на отсутствие публикаций, описывающих целесообразность проведения ПГД при ПНБ, на сегодняшний день доказаны определенные вариации хромосом, характерные для выкидышей с нормальным кариотипом (Verlinsky, 2001; Rubio, 2003).
• Назначение гормональной терапии препаратами хорионического гормона человека (ХГЧ) достоверно влияет на снижение частоты случаев невынашивания беременности (Morley, 2013), однако так же имеет ряд недостатков, поскольку для выполнения глубокой внутримышечной инъекции требуется высококвалифицированный персонал. Кроме того, ХГЧ-терапия искажает результаты анализа уровня ХГЧ в сыворотке крови, может затруднить постановку диагноза внематочной беременности, и ее нельзя проводить при синдроме гиперстимуляции яичников.
На рассмотрении такого метода, как терапия препаратами прогестерона, следует остановиться более подробно. Необходимо определить, какой именно прогестерон лучше всего подходит для терапии ПНБ.
Прогестерон является одним из самых важных женских половых гормонов и выполняет огромное количество функций, отвечающих за нормальное течение беременности: связывает интерферон-γ (IFN-γ) и увеличивает содержание интерлейкина‑10 (IL‑10) в эндоцервикальной жидкости (S. Alimohamad, 2013); вызывает повышение экспрессии фактора ингибирующего лейкемию mRNA in vitro (Aisemberg, 2013); ингибирует активность NK-клеток (естественных киллеров) в фетоплацентарном комплексе; ингибирует высвобождение арахидоновой кислоты; способствует образованию антител, «защищающих» беременность; усиливает имплантацию; снижает сократимость миометрия, тем самым препятствуя раскрытию шейки матки.
Таким образом, препарат для лечения ПНБ должен оказывать эффекты, максимально соответствующие таковому у прогестерона женщины. Дидрогестерон, широко применяемый при невынашивании беременности, в значительной степени ингибирует образование IFN-γ (p=0,0001) и фактора некроза опухоли (p=0,005), а также повышает уровень IL‑4 (p=0,03) и IL‑6 (p=0,017). Кроме того, дидрогестерон, как и эндогенный прогестерон, ингибирует активность NK-клеток фетоплацентарного комплекса. Воздействие дидрогестерона способствует образованию прогестерон-индуцированного блокирующего фактора – ПИБФ (Raghupathy, 2005).
Увеличение продукции ПИБФ связано с противоабортивным действием прогестерона: ПИБФ способствует подавлению децидуальной цитотоксичности лимфоцитов (Laskarin, 2002) и увеличивает продуцирование «противовоспалительных» цитокинов Th‑2, IL‑10, IL‑3 и IL‑4 (Szekeres-Bartho, 1996). Кроме того, по данным Ark (2008), у женщин с ПНБ отмечается более низкий уровень ПИБФ, нежели у здоровых женщин, поэтому ПИБФ можно рассматривать в качестве прогностического фактора.
В 2014 г. я и мои коллеги провели метаанализ статей, найденных в базах данных EMBASE и Ovid MEDLINE, с использованием терминов: прогестагены, микронизированный прогестерон, 17-ОН прогестерон, дидрогестерон. Публикации ограничивались клиническими данными. В результате исследований с 17-ОН прогестероном или микронизированным прогестероном не было обнаружено. При этом было найдено 13 публикаций с применением дидрогестерона у 509 пациенток. Из них 2 работы представляли собой двойные слепые исследования, 1– рандомизированное, 1– квази-рандомизированное и 1 – нерандомизированное исследование (Н. Сarp, 2014).
Результаты данного обзора показывают достоверное снижение на 29% шансов частоты выкидышей при применении дидрогестерона по сравнению со стандартной терапией (ДИ 0,13-0,65).
Cогласно данным нескольких исследований, для требуемого эффекта необходимо назначение дидрогестерона в дозе в 10-20 раз меньшей, чем микронизированного прогестерона (Schindler, 2003; Stanezwyk, 2013).
В другом исследовании (El Zibdeh, 2005) было изучено влияние дидрогестерона (10 мг дважды в день) в сравнении с ХГЧ (5000 МЕ каждые 4 дня) и плацебо у 180 женщин с идиопатическим ПНБ. Лечение назначалось после установления факта наступления беременности и продолжалось до 12 недель. Как показали его результаты, применение дидрогестерона достоверно увеличивает (р=0,028) вероятность успешного родоразрешения в сравнении с отсутствием лечения.
В то же время в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании PROMISE было изучено влияние микронизированного прогестерона на увеличение частоты живорождений у 836 женщин с привычным невынашиванием беременности (Coomarasamy, 2015). Пациентки были рандомизированы на две группы: получавшие микронизированный прогестерон (n=404) и получавшие плацебо (n=432). Как показали результаты исследования, частота живорождений в обеих группах не отличалась- 65,8% в группе микронизированного прогестерона против 63,8% – в группе плацебо (РД 1,04; 95% ДИ 0,94-1.15). Следовательно, применение микронизированного прогестерона при привычном невынашивании беременности не дает никаких преимуществ ни в отношении снижения риска прерывания беременности, ни в увеличении вероятности живорождения.
Известно, что одним из основных факторов определяющих вероятность жизнеспособной беременности, является уровень прогестерона. Так, при единичном определении уровня прогестерона ≥25 нг/мл вероятность жизнеспособной беременности составляет 97% (Stovall, 1992). А при его дефиците – низкий уровень прогестерона в плазме (≤12 нг/мл), сниженный индекс массы тела и старший возраст пациентки ассоциируются со значимым увеличением риска прерывания беременности (Ark, 2008).
Однако при определении уровня прогестерона всегда следует учитывать важные особенности. Поскольку секреция прогестерона носит пульсирующий характер, и кровь может быть взята на пике или в нижней точке, результаты могут отличаться в 10 раз (Abraham, 1974).
Кроме того, уровень гормонов может быть в норме, но возможны гистологические нарушения, обусловленные недостаточным количеством прогестероновых рецепторов в эндометрии (например, после искусственного аборта). Аномалии эмбриона ассоциированы с низким уровнем ХГЧ, что также приводит к снижению синтеза прогестерона. Стоит понимать, что недостаточность прогестерона может рассматриваться скорее в качестве механизма, чем причины выкидыша, следовательно, диагноз и лечение должны быть эмпирическими.
Таким образом, определяя тактику лечения ПНБ, целесообразно остановить выбор именно на дидрогестероне (Дуфастон®), который имеет преимущества перед прогестероном в плане фармакокинетики, безопасности, и удобства применения, и, что особо важно, в виде доказанного клинического эффекта. Структурно и фармакологически он подобен эндогенному прогестерону, имеет более высокую биодоступность и аффинность к рецепторам, чем препараты прогестерона. Кроме того, дидрогестерон не оказывает андрогенного воздействия на плод, не подавляет синтез прогестерона в плаценте и имеет высокий профиль безопасности (Schindler 2008). С точки зрения комфорта пациентки, именно пероральный путь введения дидрогестерона является наиболее удобным, поскольку при вагинальном введении существует риск «вымывания» препарата, а при внутримышечном введении препаратов прогестерона, несмотря на более быстрое достижение высокой концентрации в крови, отмечается риск образования абсцессов и сильной боли в месте инъекции.
В своей клинической практике относительно невынашивания мы должны понимать, что:
• нет точного диагноза дефицита прогестерона, а дефекты плода и хромосомные аберрации могут искажать диагноз и результаты проводимых анализов;
• прогестерон выполняет множество функций во время беременности, но может работать только при живой беременности;
• дидрогестерон улучшает прогноз при привычном невынашивании и предотвращает развитие угрозы аборта, в то время как для микронизированного прогестерона нет доказательств его эффективности;
• и, конечно, медикаментозную терапию следует начинать до гибели плодного яйца.
Подготовил Антон Вовчек