9 липня, 2016
Дефицит магния и возможности его коррекции: обзор международных исследований
14 апреля 2016 г. при поддержке Ассоциации акушеров-гинекологов Украины, Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, а также информационной, технической и технологической поддержке компании «Санофи-Авентис Украина» в рамках реализации Национальной программы непрерывного профессионального образования врачей состоялась Международная научно-практическая конференция «Роль дефицита магния в акушерстве и гинекологии».
Мероприятие проводилось в режиме телемоста, благодаря чему в обсуждении такой важной междисциплинарной проблемы современной медицины, как дефицит магния и возможности его коррекции, приняли участие свыше 500 акушеров-гинекологов из разных регионов нашей страны. Открыл конференцию председатель исполнительного комитета Ассоциации акушеров-гинекологов Украины, член-корреспондент НАМН Украины, главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Акушерство и гинекология», заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук, профессор Вячеслав Владимирович Каминский. Он подчеркнул исключительность этого события и особую важность коррекции дефицита магния у беременных женщин.
Особый интерес аудитории вызвали доклады координатора научно-практической конференции – директора Клиники репродуктивных технологий Украинского государственного института репродуктологии, директора Центра научно-доказательной медицины, главного репродуктолога г. Киева, доктора медицинских наук, профессора Елены Николаевны Борис и специально приглашенного зарубежного эксперта – главы Департамента охраны здоровья матери и ребенка Миланского госпиталя им. Луиджи Сакко, директора научно-исследовательского центра по изучению заболеваний в акушерстве и гинекологии им. Джорджио Парди, президента Итальянского общества перинатальной медицины, доктора медицинских наук, профессора Ирен Сетин (Италия).
Дефицит магния (Mg) и его последствия, несмотря на то, что этот химический элемент широко распространен в природе, становятся актуальной проблемой как для медицины, так и общества в целом. Современный образ жизни, характеризующийся высоким уровнем стресса, нерациональным и несбалансированным питанием (в частности, употреблением ненатуральных продуктов питания и напитков), зачастую бесконтрольным приемом различных медикаментов, только усугубляет проблему хронического дефицита Mg. Особенно актуальна эта проблема для женщин, поскольку поддержание нормального уровня Mg крайне важно на всех этапах жизни.
Общеизвестно, что дефицит Mg играет важную роль в развитии предменструального синдрома. Кроме этого, достаточное количество Mg необходимо организму будущей матери для благоприятного течения беременности и родов. Вместе с тем нехватка Mg способна повлиять на тяжесть течения климактерического синдрома. В частности, Mg играет важную роль в функционировании сердечно-сосудистой системы. Не стоит забывать и о взаимосвязи уровня Mg с приемом эстрогенсодержащих препаратов, которые способны ускорять выведение Mg из организма.
По сути, Mg – это «женский минерал», наличие которого в организме важно во все периоды жизни современной женщины. В данном обзоре речь пойдет о самом важном периоде из них – беременности, когда потребность в Mg возрастает в несколько раз.
В ходе конференции обсуждалось множество актуальных вопросов: почему магнийдефицитные состояния характерны для беременных, какие они могут вызывать последствия, как их диагностировать, и, наконец, каковы методы профилактики дефицита магния и как бороться с уже имеющимся дефицитом магния? Исследованию именно этих проблем, важных для каждого практикующего акушера-гинеколога, и был посвящен доклад директора Клиники репродуктивных технологий Украинского государственного института репродуктологии, директора Центра научно-доказательной медицины, главного репродуктолога г. Киева, доктора медицинских наук, профессора Елены Николаевны Борис.
– По состоянию на 2014 год, у 80% здоровых беременных женщин, а также беременных с отягощенным анамнезом и гипертонической болезнью, отмечались признаки дефицита Mg.
Как известно, даже хорошо сбалансированное питание не обеспечивает достаточного поступления Mg в организм с пищей. Стресс, которому подвержены в условиях современной жизни многие беременные женщины, увеличивает потребность организма в Mg, возрастающую пропорционально сроку беременности, усугубляя его дефицит (О.А. Владимиров и соавт., 2000). Нормальное содержание Mg и сбалансированный металлолигандный гомеостаз в организме – обязательные условия гармоничной работы женской половой сферы (регулярность менструального цикла, способность к овуляции, зачатию и нормальному течению беременности).
Повышение потребности в Mg во время беременности обусловлено появлением нового органа – плаценты, которая синтезирует 150 белков и гормонов, из которых около 70% являются Mg-зависимыми. Во время беременности Mg блокирует медленные кальциевые каналы на мембранах клеток, что создает и поддерживает в клетке потенциал покоя – условие для спазмолитического действия, снижения повышенного тонуса матки. Кроме того, Mg также реализует антитромботический эффект за счет активации синтеза простациклина, подавления тромбоксана А2, стабилизации фибринолиза, угнетения выброса катехоламинов из депо. Как следствие – улучшается перфузия тканей, в том числе формирующейся плаценты, улучшается питание плода.
Очень важно, чтобы Mg поступал в организм вместе с витамином В6, поскольку именно такая комбинация значительно лучше усваивается и способствует быстрому проникновению и депонированию Mg в клетке. Кроме того, дефицит витамина В6 не только часто сочетается с дефицитом Mg, но и имеет похожую клиническую симптоматику (B. Rimland, 1998).
Следует подчеркнуть, что из всех представленных на сегодняшний день препаратов Mg, наилучшей биодоступностью обладают те, в состав которых входят соли Mg второго поколения: цитраты, лактаты, пидолаты. Именно поэтому при выборе препаратов для лечения и профилактики патологических состояний, связанных с дефицитом Mg, свое внимание стоит остановить на комплексе витамина В и магния лактата дегидрата (Магне-В6) или магния цитрата (Магне-В6 Антистресс).
С целью оценить эффективность применения препарата Магне-В6 в схеме комплексной терапии при угрозе прерывания беременности я и мои коллеги в 2015 г. провели исследование c участием 68 беременных пациенток в возрасте 29-38 лет (на 13-21-й неделе). Все пациентки обратились за медицинской помощью самостоятельно или были направлены в стационар Киевского городского центра репродуктивной и перинатальной медицины с болью внизу живота (41 пациентка) и с сочетанием боли с кровянистыми выделениями (27 пациенток). В соответствии с дизайном исследования было сформировано две группы: основная (n=38), в которой пациентки получали препараты микронизированного прогестерона, витамин Е и поливитаминный комплекс для беременных, и группа сравнения (n=30), получавшая препараты микронизированного прогестерона, витамин Е и Магне-В6 (2 таблетки 3 р/сут).
Как показали результаты исследования, в группе сравнения достоверно раньше наступало снижение локального гипертонуса, причем начиная с первого контрольного ультразвукового исследования. Данный эффект достигается благодаря синергизму влияния препаратов Mg и микронизированного прогестерона на миометрий. Кроме того, в группе Магне-В6 отмечались значительно лучшие в сравнении с основной группой показатели нормализации клинической симптоматики (нормализация сна, улучшение самочувствия, купирование болевого синдрома, прекращение выделений) уже через 2 недели лечения.
Таким образом, коррекция дефицита Mg препаратом Магне-В6 в комплексной терапии пациенток с угрозой прерывания беременности достоверно приводит к более быстрому снижению локального гипертонуса миометрия и эффективному купированию клинической симптоматики.
В своем докладе глава Департамента охраны здоровья матери и ребенка Миланского госпиталя им. Луиджи Сакко, директора научно-исследовательского центра по изучению заболеваний в акушерстве и гинекологии им. Джорджио Парди, президента Итальянского общества перинатальной медицины, доктора медицинских наук, профессор Ирен Сетин, поделилась с участниками конференции современными данными международных клинических исследований и обзоров, касающихся коррекции дефицита Mg в акушерской практике.
– Тысяча дней, которые начинаются с момента зачатия ребенка, являются самым важным периодом, в ходе которого происходит не просто закладка основных органов и систем человеческого организма, но и их стремительное развитие, которое будет важно в течение всей последующей жизни ребенка. Для каждой системы и органа предназначен свой важный, часто кратковременный, период, большинство из которых относятся к внутриутробному развитию. На данном этапе наиболее важную роль играет среда, окружающая плод, то есть – утроба матери.
Рацион матери является одним из основных факторов внутриутробного программирования, поскольку макро- и микроэлементы являются непосредственными регуляторами стабильности ДНК и фенотипической адаптации, влияя на доступность доноров метильной группы и механизмы, способствующие стабильности ДНК. Вкратце этот механизм можно описать определенной последовательностью событий, когда эпигенетические изменения влияют на экспрессию генов плода и плаценты и таким образом способствуют развитию плода (метаболическому программированию). При этом далеко не последнюю роль в реализации данного механизма принадлежит Mg.
Mg не просто включается в состав более 300 ферментов во всех органах человеческого организма, но и является вторым из наиболее распространенных внутриклеточных катионов. Наибольшее его количество (при общем содержании во всем организме 20-28 г) входит в состав костной ткани в виде комплекса с кальцием и фосфором (60%), меньше (39%) – во внутриклеточном компартменте, и около 1% – в межклеточной жидкости. Концентрация Mg в плазме крови составляет 0,7-1,0 ммоль/л (17-24 мг/л), при этом 30% его количества находится в связанной с белком (альбумином) форме, а остальные 70% – в ионизированной форме (Saris et al., 2000).
Следует отметить, что Mg в организме человека участвует во множестве биологических процессов, начиная от сокращения мышц, контроля сосудистого тонуса, возбудимости сердечной мышцы и заканчивая регуляцией аденилатциклазы и трансмембранного потока ионов, высвобождением нейромедиаторов, блокированием кальциевых каналов, а также транскрипцией ДНК (Saris et al., 2000).
При истощении запасов Mg повышается уровень внутриклеточного кальция. Поскольку кальций играет важную роль в сокращении скелетных и гладких мышц, то состояние истощения запасов Mg ассоциируется с риском развития мышечных спазмов, гипертонии, спазмов коронарных и церебральных сосудов. Истощение запасов Mg наблюдается при заболеваниях сердечно-сосудистой и нервно-мышечной систем, при синдроме мальабсорбции, сахарном диабете, почечных вастинг-синдромах, а также при алкоголизме (Ma et al., 1995).
Регуляция баланса Mg зависит от его всасывания в тонком кишечнике посредством активного транспорта и пассивной диффузии, а также от механизмов фильтрации и реабсорбции в почках. Уровень биодоступности Mg составляет в среднем 30% от количества, потребляемого с пищей (11-70%). Однако в то время как витамин D и паратиреоидный гормон способствуют улучшению абсорбции Mg, соли фитиновой кислоты, кальций, фосфор, длинноцепочечные полинасыщенные жирные кислоты – напротив, значительно уменьшают его всасывание. Выведение Mg из организма осуществляется в основном с калом (60-80%), а также с мочой.
В роли источника Mg может выступать любой пищевой продукт. Тем не менее самое высокое его содержание отмечается в темной листовой зелени, орехах, семенах, рыбе, бобовых, цельных зернах, авокадо, йогурте, бананах, сухофруктах, темном шоколаде и т.д.
Согласно данным Witkowski и соавт. (2008), концентрация Mg в сыворотке/плазме крови является самым распространенным биомаркером его дефицита, однако при нормальных концентрациях в плазме крови внутриклеточный уровень Mg может быть низким.
Исходя из этого, авторы сделали вывод, что уровень Mg в сыворотке/плазме крови не является достоверным биомаркером у пациентов с предельно низким его содержанием. Поэтому особое внимание следует уделять уровню эритроцитарного Mg и результатам анализа содержания Mg в моче, поскольку данные биомаркеры являются потенциально информативными, но возможности их широкого клинического использования требуют дальнейших исследований.
Клинически дефицит Mg, как правило, проявляется в виде хронической усталости, мышечной слабости, сосудистых нарушений, аритмий, электролитного дисбаланса. Тяжелая форма дефицита встречается крайне редко, тогда как пограничный дефицит Mg является гораздо более распространенным в промышленно развитых странах.
Согласно данным Унифицированных европейских рекомендаций по микронутриентам (EURRECA, 2008), распространенность дефицита Mg во всем мире во многом обусловлена достаточно высокой распространенностью почечной недостаточности, заболеваний желудочно-кишечного тракта, алкоголизма и наркомании, и особенно – недостаточным питанием. Так, согласно результатам национального исследования здоровья и питания США (NHANES) и проведенного в рамках этой работы опроса по диетическому питанию (2005-2006), потребление Mg за анализируемый период было существенно ниже рекомендованного. Это означает, что большинство американцев всех возрастов употребляют с пищей меньше Mg, чем рекомендовано. При этом наименьшее количество Mg с пищей употребляют мужчины пожилого возраста и девушки-подростки.
Одной из наиболее актуальных причин дефицита Mg у беременных в настоящее время является нерациональное питание, в частности, употребление богатой жирами и сахаром пищи на фоне низкого содержания в ежедневном рационе цельных злаков, овощей и фруктов.
Как известно, изменение режима питания, пониженное содержание микроэлементов в рационе и повышенная потребность в антиоксидантах во время беременности приводят к значительному ухудшению нутритивного статуса женщин репродуктивного возраста. Согласно руководствам Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) США и Национальной академии наук США, рекомендованная суточная норма потребления (Recommended Dietary Allowance – RDI) Mg с пищей для беременных в возрасте 14-18 лет составляет 400 мг/сут, 19-30 лет – 350 мг/сут, 31-50 лет – 360 мг/сут.
Следует отметить, что нутритивный статус беременной женщины имеет динамический характер, поскольку метаболизм питательных веществ постоянно меняется. Это объясняется переходом организма матери из анаболического состояния на ранних сроках беременности в катаболическое – на поздних. Кроме того, при анализе нутритивного статуса нужно учитывать и так называемую трехкамерную модель, при которой каждый компонент системы мать/плацента/плод имеет свои показатели метаболизма – рост плода регулируется посредством соотношения потребности в питательных веществах и способностью организма будущей матери и плаценты обеспечить доставку этих веществ.
Наличие дефицита Mg характерно не только для высокоразвитых государств, но и для развивающихся стран. Так, в статистическом исследовании, проведенном по территориальному принципу среди беременных женщин в сельскохозяйственном районе штата Харьяна (Индия) с участием 283 беременных женщин на сроке >28 недель беременности, у 43,6% из них был выявлен дефицит Mg. Кроме того, результаты исследования указывают на наличие обратно пропорциональной связи дефицита Mg с количеством родов в анамнезе (P. Pathak et al., 2003).
В другом западно-австралийском когортном исследовании, выполненном Carole E. Parker и соавт. (2012) с целью изучения уровня потребления Mg подростками в возрасте 14-17 лет, использовали утвержденный опросник частоты потребления различных пищевых продуктов (Food Frequency Questionnaires – FFQ). Как показали результаты исследования, большая часть девочек-подростков не достигают RDI Mg, необходимого для возраста 14 лет, и по достижению 17 лет этот уровень снижается (с 31,7 до 14,8%). Основываясь на этих данных, авторы пришли к выводу, что низкий уровень потребления Mg у молодых женщин репродуктивного возраста является весьма распространенной проблемой.
Дефицит Mg может способствовать развитию плацентарной недостаточности (вызывает спазм маточных сосудов) и задержке внутриутробного развития плода, а также играет важную роль в регуляции синтеза простагландинов. Кроме того, недостаточное количество Mg значительно повышает риск развития преэклампсии и преждевременных родов, а также может являться причиной малой массы плода (для определенного срока беременности) и привести к самопроизвольному аборту.
При нормальном течении беременности отмечается постепенное, небольшое снижение артериального давления в первые 30 недель с дальнейшим повышением уровней систолического и диастолического давления до более высоких значений (по сравнению с исходными) в конце беременности. Артериальное давление в течении всей беременности связанно с выведением Mg с мочой – при высокой экскреции Mg систолическое и диастолическое давление значительно выше. Кроме того, существуют данные об обратной зависимости между экспрессией гена TRPM6 (регулирующего всасывание Mg) и выведением Mg с мочой на 37-й неделе беременности (T.F. Nielsen et al., 2011).
На сегодняшний день проведено множество исследований, подтверждающих наличие более низкого уровня Mg у беременных с преэклампсией, по сравнению с таковым у женщин с нормальным течением беременности (K. Kisters et al., 1998; B. Borekei et al., 2009; M. Kollsek et al., 2013).
В исследовании L.M. Resnick и соавт. (2004) было проанализировано истощение запасов свободного Mg в головном мозге и мышцах при нормальном течении беременности и при беременности, осложненной преэклампсией. На основании полученных результатов авторы пришли к выводу, что истощение запасов Mg имеет сходные с преэклампсией характеристики: способствует развитию вазоконстрикции, повышенной нервно-мышечной возбудимости и чувствительности сосудов к сосудосуживающим веществам, а также повышению артериального давления. Также было отмечено, что беременность сама по себе характеризуется более низкими значениями содержания Mg как в головном мозге, так и в мышечной ткани. В случае преэклампсии уровень Mg в головном мозге в дальнейшем продолжает снижаться до более низких показателей. Систолическое и диастолическое давление обратно пропорционально уровню Mg в головном мозге. Вероятно, истощение запасов Mg во время беременности разным образом проявляется в головном мозге и мышцах. Таким образом, концентрация Mg, будучи эквивалентной у небеременных женщин, во время беременности уменьшается в большей мере в головном мозге, чем в мышечной ткани.
В исследовании типа «случай-контроль», проведенном S. Khani и соавт. (2010) в Больнице Имам Кхомейни в Сари (Иран), была доказана связь уровня Mg в сыворотке крови беременных женщин с преждевременными родами (OР 4,75; 95% ДИ 0,48-46,91).
Еще в начале 1960-х годов при применении препаратов Mg, в частности сульфата Mg, была отмечена их способность подавлять родовую деятельность (Kumar et al., 1963). Этот же эффект, а именно способность сульфата Mg подавлять сократительную активность матки и уменьшать внутриклеточное содержание кальция в миометрии, был отмечен и в более поздних исследованиях (Simhan et al., 2007).
На сегодняшний день эффективность применения сульфата Mg при лечении и профилактике преэклампсии и эклампсии имеет большую доказательную базу. В 1984 г. появились первые сообщения о том, что нутритивная поддержка препаратами Mg во время беременности ассоциируется со снижением риска задержки внутриутробного развития плода и преэклампсии (Conradt et al., 1984). В более позднем поперечном исследовании употребления Mg с пищей к концу I триместра беременности было доказано, что прием препаратов Mg влияет на увеличение массы тела ребенка при рождении (Doyle, 1989).
В ходе метаанализа современных баз данных, в частности базы данных Кокрановского сотрудничества (The Cochrane Collaboration), Makrides и соавт. (2014) проанализировали результаты 10 исследований с использованием препаратов Mg в качестве нутритивной поддержки при беременности у 9090 женщин. Состав магнийсодержащих лекарственных средств, гестационный возраст на момент рандомизации и введенные дозы отличались во всех исследованиях. Фоновая диета не учитывалась. Результаты анализа показали, что женщинам, получавшим Mg, гораздо реже требовалась госпитализация во время беременности (ОР 0,65; 95% ДИ 0,48-0,86; три исследования, 1158 женщин). Частота случаев низкой массы тела плода для данного гестационного возраста также снижалась, хотя и не существенно (ОР 0,76; 95% ДИ 0,54-1,07; три исследования, 1291 новорожденный).
Эффективность нутритивной поддержки препаратами Mg во время беременности также проявлялась и в снижении числа случаев следующих неблагоприятных состояний:
• балл по шкале Апгар <7 через 5 минут после рождения (ОР 0,34; 95% ДИ 0,15-0,80);
• околоплодные воды, окрашенные меконием (ОР 0,79; 95% ДИ 0,63-0,99);
• позднее замедление сердцебиения плода (ОР 0,68; 95% ДИ 0,53-0,88);
• гипоксическо-ишемическая энцефалопатия легкой формы (ОР 0,38; 95% ДИ 0,15-0,98).
К одной из самых масштабных современных работ по оценке эффективности применения пероральных препаратов Mg у беременных женщин в качестве профилактики преждевременных родов и заболеваний у плода следует отнести бразильское исследование BRAMAG (The BRAzil MAGnesium trial, 2014). В соответствии с многоцентровым рандомизированным двойным слепым дизайном исследования, пациентки были поделены на 2 группы: получавшие Mg цитрат перорально в дозе 150 мг 2 р/сут (n=2000) и получавшие плацебо (n=1000). Прием препаратов Mg и плацебо начинался с 12-20 недели беременности и продолжался до родоразрешения.
Основным критерием включения в исследование было наличие высокого риска развития плацентарной дисфункции на основании клинических факторов предыдущей (предшествующие преждевременные роды, мертворождение или преэклампсия) и данной беременности (хроническая гипертензия, сахарный диабет до беременности, возраст матери >35 лет, индекс массы тела матери до беременности >30 кг/м2). Результаты оценивались с учетом:
• первичного комплексного перинатального результата: преждевременные роды на сроке <37 недель беременности, мертворождение на сроке >20 недель гестации, смерть новорожденного в возрасте <28 дней или низкая масса тела при рождении <3 перцентилей.
• первичного комплексного результата для матери: возникновение преэклампсии на сроке <37 недель беременности, возникновение тяжелой непротеинурической гипертензии на сроке <37 недель гестации, отслойка плаценты, инсульт у матери во время беременности или в течение ≤7 дней после родов, смерть матери во время беременности или в течение ≤7 дней после родов.
В итоге авторы пришли к выводу, что пероральный прием препаратов магния цитрата позволяет снизить риск преждевременных родов, перинатальной смертности и частоту патологии новорожденных (в том числе – низкой массы тела при рождении), а также достоверно снижают риск материнской заболеваемости и смертности. Следовательно, магния цитрат в качестве средства профилактики может не только спасти жизнь, но и предупредить развитие материнской и ранней детской инвалидности (Alves et al., 2014).
Таким образом, Mg – это незаменимый минерал, необходимый для регуляции температуры тела, синтеза нуклеиновых кислот и белков, а также для поддержания электрических потенциалов нервных и мышечных клеток. Генетические, клеточные и клинические исследования убедительно свидетельствуют о том, что Mg играет важную роль при беременности, а его дефицит может быть основным фактором патогенеза при осложненном течении беременности. Данные множества современных клинических исследований подтверждают целесообразность и эффективность назначения препаратов Mg в качестве профилактики патологии беременности (преэклампсии, задержки внутриутробного роста и развития плода) и преждевременных родов в определенных группах беременных.
Нутритивная поддержка Mg во время беременности (в частности, осуществляемая посредством назначения современных, высокоэффективных и безопасных безрецептурных препаратов Mg) может уменьшить вероятность преэклампсии, снизить риск развития задержки внутриутробного развития плода и рождения ребенка с низкой массой тела, а также предупредить развитие материнской и ранней детской инвалидности.
Подготовил Антон Вовчек