26 травня, 2020
Saccharomyces boulardii – пробіотик, якому можна довіряти
Аналізуючи останні напрацювання науковців у сферах мікробіології та медицини, вчення про кишковий мікробіом і його значення у забезпеченні здоров’я людини, без сумніву, можна вважати головним досягненням медичної науки ХХ-ХХІ ст. Якщо на початку дослідницького шляху вчені зосереджували увагу на загальних характеристиках мікробіому кишечнику в нормі та при патології, можливостях різних пробіотиків при тих чи інших захворюваннях, то сьогодні акцент роблять не лише на ефективності, а й на безпечності окремих штамів мікроорганізмів.
Кишковий мікробіом і пробіотики
Здоров’я людини тримається на «трьох китах»: геном, вплив зовнішнього середовища (екологія, харчування, фізична активність) і мікробіом. Кількісні та якісні характеристики останнього є своєрідним індикатором стану здоров’я. Мікробіом людини включає кілька біотопів, найбільшим із яких є мікробіом кишечнику. Його склад у кожної людини є унікальним та залежить від багатьох факторів (особливостей харчування, складу сім’ї, наявності захворювань і їх лікування, регіональних відмінностей тощо). Основними функціями мікробіоти кишечнику є метаболічна, захисна, імуногенна, генетична, детоксикаційна, синтетична (синтез нутрієнтів, вітамінів групи В, К, С, фолієвої та нікотинової кислот; В.В. Бережний і співавт., 2019). Тобто значення нормальної мікробіоти кишечнику виходить далеко за межі травного тракту.
Мікрофлора є динамічною системою, яка реагує на дію внутрішніх і зовнішніх факторів. Сьогодні доступні результати багатьох досліджень, котрі демонструють різний мікробний пейзаж кишечнику у нормі та при патології (не лише гастроентерологічній). Таким чином, підвищується інтерес до методів корекції мікробіому кишечнику як перспективного напряму комплексного лікування та профілактики багатьох захворювань, зокрема за допомогою пробіотиків.
Умовним початком «ери пробіотиків» можна вважати 1904 р., коли Ілля Мечников запропонував гіпотезу, згідно з якою молочнокислі бактерії сприяють покращенню здоров’я та довголіттю. Вчений вважав, що аутоінтоксикацію та утворення токсичних речовин у кишечнику (які лежать в основі процесу старіння) можна інгібувати за допомогою модифікації кишкової мікрофлори. Сам же І. Мечников систематично вживав кисломолочні продукти та чисту культуру болгарської молочнокислої палички. «Хвилю пробіотиків» пізніше підхопили Анрі Тісьє з Інституту Пастера (встановив, що значна колонізація кишечнику біфідобактеріями асоційована зі зниженням ризику діареї у дітей, вперше виділив Bacillus bifidus communis), Альфред Ніссле (виділив непатогенний штам кишкової палички у випорожненнях здорового солдата під час епідемії шигельозу). Поняття «пробіотик» увійшло у медичну термінологію у 1965 р. з ініціативи Ліллі та Стіллуелл. Ним позначали мікробні фактори, що сприяють росту інших мікроорганізмів.
Сучасний пробіотик – який він?
Згідно з сучасним визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, пробіотик – це живі мікроорганізми, які у разі їх призначення в адекватних кількостях зумовлюють позитивний вплив на макроорганізм. Важливо наголосити на тому, що пробіотиком може називатися лише той продукт, котрий містить достатню кількість мікроорганізмів (від 2×107 до 3,2×1012 колонієутворювальних одиниць у дозі). Ефективність пробіотика має бути підтверджена результатами клінічних досліджень.
Сьогодні фармацевтичний ринок переповнений засобами, які позиціонуються як пробіотики. Проте накопичені більше ніж за 100 років дані демонструють, що не всі пробіотики є корисними та безпечними. Сучасний пробіотик має відповідати таким вимогам: чинити позитивну дію на організм людини, не зумовлювати побічних ефектів при тривалому застосуванні, зберігати свої властивості в шлунково-кишковому тракті, володіти клінічною ефективністю та мати просту технологію виробництва.
Найбільш вивченим пробіотиком є Saccharomyces boulardii (S. boulardii) – вид непатогенних одноклітинних дріжджових грибів роду Saccharomyces. В Україні цей пробіотик відомий за комерційною назвою Нормагут (виробник – «Ардейфарм ГмбХ», Німеччина). Незважаючи на те що ця бактерія не є типовим представником мікрофлори кишечнику людини, вона сприяє нормалізації мікробіому, володіє прямим антагонізмом до низки патогенних та умовно-патогенних мікроорганізмів. S. boulardii (Нормагут) також забезпечує антитоксичний, антисекреторний, трофічний ефекти, проявляє ферментативну активність, покращує неспецифічний імунний захист. Після прийому пробіотика максимальна його концентрація в кишечнику досягається на 3-тю добу, а через 2-5 днів після припинення вживання пробіотик повністю елімінується з організму.
Пробіотики – це група засобів, які, з одного боку, викликають значний інтерес у науковців та активно досліджуються у всьому світі, з іншого – не завжди вшановуються належною увагою українських клініцистів. Проте рекомендації авторитетних міжнародних організацій, результати клінічних досліджень і метааналізів підтверджують ефективність лише обмеженого переліку пробіотичних штамів у лікуванні деяких захворювань у дітей.
Гострий гастроентерит у дітей
Незважаючи на швидкий темп розвитку медичної науки, гостра діарея зберігає своє «почесне» 2-ге місце серед причин смерті дітей до 5 років. У рамках програмної доповіді 25-го Європейського гастроентерологічного тижня (2017) прозвучали такі статистичні дані: у структурі дитячої смертності частка гострих гастроентеритів склала 15%, причому 98% цих випадків припадає на країни, що розвиваються. Звичайно, назвати гостру діарею смертельно небезпечним захворюванням складно, проте представлені статистичні дані змушують світову медичну спільноту активно вивчати нові можливості терапії гострої діареї у дітей.
За визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я, діарея – це наявність 3 чи більше епізодів неоформлених або рідких випорожнень порівняно з такими за попередні 24 год; при цьому епізодом вважаються рідкі випорожнення протягом 1 дня і більше, а його закінченням – принаймні 2 дні після нормалізації випорожнень. Розрізняють гостру діарею тривалістю до 7 днів, тривалу (затяжну) – довше 7, але менше 14 днів, хронічну (постійну, стійку) – понад 14 днів.
У 2014 р. були опубліковані оновлені рекомендації Європейського товариства гастроентерології, гепатології та нутриціології (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN) та Європейського товариства дитячих інфекційних хвороб (European Society of Pediatric Infectious Diseases, ESPID) щодо лікування дітей з гострим гастроентеритом. Згідно з цим документом, лікування таких пацієнтів включає регідратацію, дієтотерапію, ентеросорбенти (діосмектит), рацекадотрил та деякі пробіотики. Робоча група ESPGHAN виділила три категорії пробіотиків, які значно відрізняються за своїми клінічними ефектами: пробіотики з позитивною рекомендацією, пробіотики з недостатніми доказами щодо їх ефективності та пробіотики з негативною рекомендацією. До першої категорії пробіотиків, які володіють достатньою доказовою базою, належать лише 4 штами: S. boulardii, L. rhamnosus GG, Lactobacillus reuteri DSM 17938, термічно оброблені Lactobacillus acidophilus; при цьому найвищий рівень доказовості – IA – стосується лише перших двох штамів (А. Guarino et al., 2014).
На початку 2020 р. H. Szajewska та співавт. опублікували систематичний огляд з метааналізом 29 РДК, у яких ефективність пробіотика S. boulardii у лікуванні гострого гастроентериту у дітей порівнювали з плацебо чи відсутністю терапії. Систематичний огляд загалом охопив 4217 пацієнтів, котрі були рандомізовані на досліджувану (n=2152) та контрольну (n=2065) групи. Вік дітей коливався від 1 міс до 15 років, проте у більшості досліджень взяли участь діти віком 60 міс і менше. У 18 РДК пацієнти приймали S. boulardii у добовій дозі 500 мг, проте у 6 дослідженнях застосовували дозу <300 мг, а в одному – 4000 мг. Тривалість прийому пробіотика у 20 РДК становила 5 днів, у решті РДК – від 3 до 10 днів.
Метааналіз 23 РДК із загальною кількістю учасників 3450 дітей показав, що прийом S. boulardii сприяє зменшенню тривалості діареї (середня різниця – СР – 1,06 дня; 95% довірчий інтервал – ДІ – від -1,32 до -0,79). Метааналіз 8 РДК із загальною кількістю учасників 999 дітей виявив зменшення тривалості госпіталізації (СР – 0,85 дня; 95% ДІ від -1,35 до -0,34). У пацієнтів, які отримували пробіотик S. boulardii, відмічали зниження частоти дефекації, яке було статистично значущим на 3-й (СР – 1,30 дня; 95% ДІ від -2,16 до -0,44) та 4-й (СР – 1,35 дня; 95% ДІ від -2,33 до -0,38) дні хвороби. У 6 РДК повідомлялося про зменшення тривалості блювання на тлі прийому пробіотика (СР – 0,42 дня; 95% ДІ від -0,72 до -0,12).
Дані про побічні явища, пов’язані з терапією, були зібрані з 9 РДК. У 8 з них повідомили про відсутність побічних ефектів при прийомі пробіотика, і лише в одного пацієнта при вживанні S. boulardii виник метеоризм.
Таким чином, на підставі доказів пробіотик S. boulardii зменшує тривалість діареї та терміну госпіталізації дітей із гострим гастроентеритом (H. Szajewska et al., 2020).
Розглянемо кілька РДК, у яких вивчали вплив пробіотика S. boulardii на перебіг діареї у дітей, більш детально.
У дослідження A. Javeed та співавт. (2018) було включено 314 дітей віком від 6 міс до 5 років, госпіталізованих з приводу гострої водянистої діареї, розподілених на 2 групи: групу А (n=157; отримували регідратаційну терапію та пробіотик S. boulardii) та групу В (n=157; отримували лише регідратаційну терапію). У 89,17% дітей, включених у РДК, тривалість діареї до моменту госпіталізації коливалась у межах 1-2 днів.
Під час дослідження було виявлено, що включення у терапію пробіотика S. boulardii сприяє швидшому одужанню пацієнта та усуненню діареї (табл. 1). СР тривалості діареї в обох групах склала 22 год.
Користь S. boulardii доведена в РДК за участю 120 дітей віком від 5 міс до 6 років з гострою водянистою діареєю (S. Bhat еt al., 2018). На відміну від попереднього дослідження, учасники були розподілені на 3 групи: 1-ша група (контрольна) отримувала пероральну регідратаційну терапію (ОРТ) та препарати цинку, 2-га – ОРТ + препарат цинку + пробіотик Bacillus clausii, 3-тя група – ОРТ + препарат цинку + S. boulardii по 250 мг 2 рази на добу. У всіх групах тривалість діареї до госпіталізації становила приблизно 30 год. У групах також оцінювали тривалість блювання та лихоманки. Після лікування найкраща динаміка перебігу захворювання спостерігалася у пацієнтів, що вживали S. boulardii (табл. 2).
Частота випорожнень істотно зменшилась у групах, що вживали пробіотики, на 4-й день захворювання, нормалізація консистенції випорожнень відбулася на 3-й день, що значно швидше, ніж у контрольній групі.
Таким чином, застосування пробіотика S. boulardii у складі комплексної терапії у дітей з гострою водянистою діареєю сприяє зменшенню тривалості останньої (майже на 16 год порівняно з контрольною групою, у той час коли тривалість діареї у контрольній групі та групі Bacillus clausii відрізнялася лише на 4,32 год), терміну перебування в стаціонарі.
K. Azim та співавт. (2014) продемонстрували щоденну динаміку перебігу гострої водянистої діареї при різних тактиках лікування. У дослідження включено 90 дітей з гострою водянистою діареєю, які бути розподілені на 2 групи: контрольну (n=45), що отримувала стандартну терапію (пероральна або парентеральна регідратація, корекція електролітів при потребі), та досліджувану (n=45), пацієнти якої крім стандартної терапії приймали пробіотик S. boulardii. Результати РДК продемонстрували кращу динаміку редукції симптомів (блювання, лихоманки, ознак дегідратації) при включенні до стандартної терапії пробітика S. boulardii та меншу тривалість перебування дитини в стаціонарі (табл. 3-4).
Найчастішим збудником гострої водянистої діареї є ротавірус (C.L. Walker et al., 2013). Згідно з епідеміологічними дослідженнями, кожна дитина віком до 5 років, незалежно від її соціально-економічного статусу, щонайменше 1 раз мала ротавірусну діарею (I. Wilhelmi et al., 2009). У РДК S. Das та співавт. (2016) порівнювали ефективність і безпечність пробіотика S. boulardii у дітей з ротавірусною діареєю віком від 3 міс до 5 років. У дітей, котрі крім основної терапії отримували S. boulardii 500 мг/добу (n=30), середня тривалість діареї була значно меншою, ніж у групі контролю (n=30): 60 та 89 год відповідно (95% ДІ від -41,2 до -16,8), як і тривалість госпіталізації (74 та 91 год відповідно; 95% ДІ -33,46 до -0,54). За час дослідження жодних побічних явищ не виявлено.
Антибіотикасоційована діарея
Не менш актуальною проблемою в педіатрії є антибіотикасоційована діарея (ААД). Робоча група ESPGHAN у 2016 р. опублікувала рекомендації щодо застосування пробіотиків для профілактики ААД у дітей на підставі результатів систематичних оглядів і рандомізованих клінічних досліджень (РДК). У цьому документі виділені лише два пробіотичних штами (S. boulardii та L. rhamnosus GG), які володіють достатньою доказовою базою та рекомендовані для профілактики ААД у дітей. Для профілактики Clostridium difficile-асоційованої діареї робоча група ESPGHAN рекомендує лише один пробіотик – S. boulardii. Щодо решти штамів немає достатньо доказів, щоб рекомендувати їх для профілактики ААД у дітей (H. Szajewska et al., 2016).
ААД – це ще одна ніша для застосування пробіотиків з доведеною ефективністю. ААД розвивається у 5-39% хворих у часовому проміжку від старту антибіотикотерапії до 2 міс після її закінчення (L.V. McFarland, 1998). Нещодавно був проведений масштабний систематичний огляд та метааналіз 17 досліджень із загальною кількістю учасників 3631, котрі амбулаторно приймали пероральні антибіотики (найчастіше амоксицилін і кларитроміцин у складі ерадикаційної терапії H. pylori). Для профілактики ААД використовували такі пробіотики: Lactobacilli spp., Lactococcus spp., Bacillus spp., Bifidobacterium spp., Saccharomyces spp., Leuconostoc cremoris, Clostridium spp. та Streptococcus spp. У 8 дослідженнях застосовували два чи більше пробіотичних штамів.
Метааналіз даних показав, що пробіотики знижують ризик розвитку ААД на 51% (відносний ризик – ВР – 0,49; 95% ДІ 0,36-0,67). Цей результат був підтверджений для двох штамів – Saccharomyces boulardii та Lactobacillus rhamnosus GG (S. Blaabjerg et al., 2017).
Згідно з метааналізом L. McFarland (2010), що включав 31 РДК (n=5029), яке проводилося у дорослих, одночасне призначення S. boulardii та антибіотикотерапії достовірно знижувало ризик розвитку ААД (ВР 0,47; 95% ДІ 0,35-0,63; р<0,001). Метааналіз показав, що застосування S. boulardii є ефективним та безпечним у 84% випадків.
Вивчення можливості пробіотика S. boulardii для профілактики та лікування ААД у дітей стало метою ще одного РДК, проведеного L.-S. Shan та співавт. (2013) у Китаї. Всього залучено 333 дитини з гострим інфекційним захворюванням нижніх дихальних шляхів, з приводу чого була призначена парентеральна антибіотикотерапія. Усі пацієнти були розподілені на дві групи: групу А (n=167) – отримувала антибіотик та S. boulardii 500 мг/день та групу В (n=166) – лише антибіотик. Через 2 тижні проаналізовано результати лікування 283 пацієнтів: частота діареї була нижчою у групі А, ніж у групі B (6/139 (4,3%) проти 28/144 (19,4%); ВР 0,22; 95% ДІ 0,1-0,5).
Другим етапом РДК було вивчення ефективності S. boulardii для лікування ААД. Учасників групи В з ААД (n=42) було розділено на 2 підгрупи: В1 (отримували S. boulardii) та В2. Уже через 5 днів застосування S. boulardii сприяло зниженню частоти випорожнень порівняно з такою у контрольній підгрупі (у 91,3% хворих підгрупи B1 порівняно з 21,1% підгрупи B2; P<0,001). Середня тривалість діареї також була меншою у підгрупі В1 (2,31±0,95 та 8,97±1,07 дня; P<0,001).
Отже, пробіотик S. boulardii можна рекомендувати як ефективний засіб для профілактики ААД, а також діареї мандрівника. Результати деяких досліджень, які увійшли до систематичного огляду, також свідчать про ефективність S. boulardii у профілактиці діареї, асоційованої з ентеральним харчуванням та ерадикацією H. pylori.
Таким чином, результати дослідження показують, що одночасне застосування S. boulardii та антибіотика характеризується меншою частотою розвитку ААД, а застосування пробітика у хворих з ААД сприяє зниженню частоти випорожнень і зменшенню тривалості діареї.
Підготувала Ілона Цюпа
Тематичний номер «Педіатрія» №2 (53) 2020 р.