8 травня, 2016

Комплексна терапія вульвовагінального кандидозу у вагітних

Автори:

В.Ф. Нагорна, Н.В. Байло

Проведено порівняльне дослідження застосування антимікотика, вагінального пробіотика та імунобіотика Екобіол у вагітних з кандидозним вульвовагінітом (КВВ). За показниками клінічного й мікологічного одужання, перинатальними показниками вагітних та новонароджених доведено порівняно більш високу ефективність при застосуванні разом з комплексною терапією імунобіотика Екобіол.

Мікози з потенційних «хвороб майбутнього» перетворилися на актуальну «хворобу сьогодення» [1]. За даними ВООЗ, 1/5 населення земної кулі страждає на грибкові захворювання, з яких кандидоз, зумовлений умовно-патогенними грибами роду Candida, є найпоширенішим. КВВ складає до 75% у структурі всіх форм кандидозу [2] та вважається хворобою цивілізації. За останнє десятиріччя КВВ діагностують більш ніж удвічі частіше, він становить до 70% від усіх випадків урогенітальних інфекцій у жінок [2]. Як і для всіх інфекцій піхви, для КВВ типовим є рецидивування, зростаюча стійкість до антимікотиків, кількість яких дуже велика, торпідність перебігу.

Хронічний КВВ часто призводить до зниження якості життя, невротизації, спричиняє виникнення дизімунних станів, ендокринопатій, погіршення сімейних стосунків [3].

Особливо важливого значення грибкове ураження піхви набуває в акушерській практиці. Значне зростання частоти КВВ та особливість його клінічного перебігу під час вагітності автори трактують як результат властивих вагітності змін гормонального та імунологічного статусу. У сучасній літературі активно обговорюються питання щодо взаємозв’язку кандидозної інфекції вагітних та інфікування новонароджених.

Неправильно вважати кандидозну інфекцію виключно інфекцією слизової оболонки піхви, бо у її розвитку існують певні, і не тільки місцеві, етапи: адгезія до поверхні слизової оболонки, колонізація, інвазія в епітелій, подолання епітеліального бар’єру слизової оболонки, проникнення в сполучну тканину власної пластинки, подолання тканинних клітинних механізмів захисту, проникнення в судинне русло з подальшою дисемінацією та ураження різних органів [3, 4]. Але найчастіше процес локалізується у поверхневих шарах епітелію піхви. Інвазія в середину клітин разом із цілісною монопротеїновою оболонкою дозволяє грибам протистояти природним чинникам захисту макроорганізму. На такому рівні інфекція може персистувати дуже тривалий час, коли відбувається боротьба між патогенними властивостями збудника та імунними чинниками макроорганізму. Якщо існуюча рівновага порушується, виникає рецидив з клінічними проявами.

Існує ціла низка факторів, що захищають макроорганізм від кандидозної інфекції. Перш за все це мікрофлора піхви як сукупність біоценозів із певними екологічними нішами на слизовій оболонці, що забезпечують її резистентність до колонізації у взаємодії з імунною системою організму. У мікробіоценозі жінок репродуктивного віку переважають (до 95%) пероксидпродукувальні лактобацили, що забезпечують резистентність вагінального біотопу, утворюючи молочну кислоту та рН 3,8-4,5. Кисле середовище різко пригнічує розмноження та ріст патогенних мікроорганізмів.

Слизова оболонка піхви є гормонально контрольованою системою, тому зміни гормонального стану, зокрема естрогенів, а саме – вагінотропного естріолу (Е3), або провокують виникнення чи рецидив КВВ, або підтримують тривалу персистенцію збудника.

Без сумніву, велика роль належить імунній системі, зрушення при КВВ спостерігаються в усіх ланках імунітету [9]. Особливе значення надається захисній ролі секреторного IgА, який є продуктом функціонування найбільшої ендокринної залози в організмі людини – кишечнику. У зв’язку з цим слід наголосити на особливій ролі кишечнику у виникненні та персистуванні КВВ. Травний тракт – єдина складна система, імунна функція якої забезпечується не лише специфічною імунокомпетентною тканиною, але і її мікробіоценозом. Так, імунокомпетентна тканина кишечнику представлена як організованими структурами (пеєрові бляшки, апендикс, мезентеріальні лімфатичні вузли), так і окремими клітинами – лімфоцитами, що розташовані поза лімфоїдною тканиною. Пеєрові бляшки є головним місцем розпізнавання антигенів та активації специфічних Т-клітин. При цьому розташовані у бляшках Т-лімфоцити не мають кілерних властивостей, а В-лімфоцити неспроможні синтезувати антитіла. В-лімфоцити пеєрових бляшок у 80% є носіями IgG і в активованому стані здатні імігрувати до lamina propria, де здебільшого секретується IgА [10]. У lamina propria сконцентровані СД⁴⁺-клітини, В-лімфоцити та плазматичні клітини, що здатні синтезувати IgА, IgМ, ІgG у співвідношенні 20:3:1. Секреторний ІgА є домінувальним ізотопом антитіл у кишковому тракті. Він містить 4 або 8 антигенів зв’язувальних центрів і має мультивалентний ефект. Через лімфоїдні системи ІgА потрапляє до слизових оболонок, в тому числі до слизової оболонки піхви, де і проявляє свій захисний ефект.

Щодо Т-лімфоцитів кишкової lamina propria, то постійна антигенна стимуляція забезпечує їх проліферацію, дозрівання та міграцію у віддалені тканини, де вони виконують роль ефекторних клітин імунної відповіді [11, 13].

У свою чергу імунна функція нормальної мікрофлори кишечнику полягає у запобіганні проникненню патогенних чинників крізь слизовий шар шляхом конкуренції за поживні речовини та місця адгезії, синтезі специфічних антитіл та підвищенні кількості ентероендокринних клітин, які продукують секреторний ІgА. Порушення динамічної рівноваги кишкового біоценозу призводить до зміни якісного та кількісного складу нормальної мікрофлори, внаслідок чого суттєво знижується спроможність мікробіоценозу кишечнику виконувати притаманні йому численні захисні функції, наслідками чого завжди будуть порушення гомеостазу організму в цілому.

У таких умовах пригнічується імунологічна реактивність макроорганізму, сапрофітні форми мікроорганізмів набувають патогенних властивостей і різко збільшується ймовірність розвитку інфекційних захворювань. Так, поєднане мікотичне ураження статевих органів і травного тракту спостерігається у 45,8% жінок із КВВ [11].

На сьогодні джерелом інфікування статевих органів кандидами вважається кишечник.

Існує велика кількість препаратів, які прямо або опосередковано діють на збудник КВВ. Крім препаратів, без сумніву, правомірними та ефективними є гігієнічні заходи, відмова від використання дуже тісної та синтетичної білизни. Але всі, особливо медикаментозні, антимікотичні засоби на фоні зниженого імунного захисту, зміненої функції кишечнику, зміненої функції яєчників мають дуже нетривалу дію: від одного до трьох, рідко – шести місяців. Тому пошук нових препаратів, нових патогенетично обґрунтованих схем, які повинні бути більш схожими на лікування хворої з КВВ, а не на нетривалу санацію піхви, продовжується.

Усе зазначене робить зрозумілим логічність застосування препаратів, що регулюють біоценоз слизових оболонок піхви, кишечнику, підвищуючи їхню імунну здатність, заселяючи їх лактобацилами. Саме таким продуктом є пробіотики, симбіотики, що мають мультивалентні властивості і впливають на численні функції майже всіх систем і органів [14].

Пробіотичні препарати представлені трьома групами:

пробіотики – живі мікроорганізми, речовини мікробного походження, що стабілізують та поліпшують функції нормальної мікрофлори організму людини;
пребіотики – препарати немікробного походження, що стимулюють ріст та розвиток нормальної мікрофлори кишечнику;
симбіотики – комбінація про- та пребіотиків.

Більшість дослідників вважають, що механізмами дії пробіотичних препаратів є:

пригнічення росту патогенних та умовно-патогенних мікроорганізмів шляхом конкуренції за рецептори адгезії і поживні речовини та стимулювання продукції бактеріями нормальної мікрофлори антимікробних сполук, таких як перекис водню, лізоцим, бактеріоцини;
продукування лакто- та біфідобактеріями факторів, які стимулюють ріст ендогенної нормальної мікрофлори;
зниження рН кишкового вмісту;
імуномодулювальна дія, пов’язана з посиленням фагоцитарної активності макрофагів та нейтрофільних гранулоцитів зі стимуляцією Т-клітинного імунітету, посиленням продукції ІgА та g-ІФН, В-лімфоцитів, стимуляцією гуморального імунітету до різних антигенів;
детоксикація організму за рахунок зв’язування та руйнації токсинів, що надходять з їжею, регуляції детоксикаційної функції печінки;
нормалізація обміну речовин – таких як холестерин, гомоцистеїн та інші.

На сьогодні пробіотики набули широкого застосування в різних галузях медицини при захворюваннях, які, на перший погляд, не пов’язані з порушенням мікрофлори слизових оболонок, а там, де захворювання спричинене пригніченням своєї захисної флори, їх інколи застосовують з добрим ефектом як терапію, альтернативну хімічним антисептикам та антибіотикам. Сумна перспектива застосування антибіотиків спонукає дослідників та клініцистів до цього пошуку.

Мета дослідження: визначити можливість застосування імунобіотика [15] Екобіол при вагітності, асоційованій з КВВ, для зменшення частоти ускладнень вагітності.

Матеріали та методи

Дослідження виконане в 2 етапи:

1-й етап – ретроспективний аналіз 150 індивідуальних карт та історій пологів пацієнток з КВВ. Група сформована шляхом випадкового вибору жінок з верифікованим діагнозом КВВ;

2-й етап – проспективний рандомізований, проведено обстеження та лікування 180 вагітних із КВВ, спричиненим Candida у ІІ триместрі вагітності. Діагноз КВВ встановлювали в разі концентрації Candida >10³ КУО/мл та за клінічними проявами. Залежно від методик лікування усі пацієнтки були розподілені на 3 групи.

І група – 60 вагітних із КВВ та їхні діти, які отримували монотерапію антимікотиком. Супозиторій антимікотика застосовували одноразово інтравагінально (тривалість дії активного компонента в слизовій оболонці піхви – 7 діб).

ІІ група – 60 вагітних із КВВ (та їхні діти), які отримали комплексну терапію: антимікотик, як в І групі, та пробіотик для інтравагінального застосування.

Після одноразового інтравагінального використання антимікотика з 8-го дня проводили щоденне інтравагінальне введення пробіотика по 1 капсулі на добу протягом 10 діб. Зазвичай на 3-4-ту добу відновлювались клінічні прояви КВВ, в такому разі призначали повторне використання антимікотика, застосування пробіотика припиняли.

В даному дослідженні вагінальний пробіотик використовувався як індикатор виліковності КВВ.

ІІІ група – 60 вагітних із КВВ, що отримали антимікотик і пробіотик вагінально за схемою ІІ групи та додатково Екобіол з 1-го дня (1 капсула 1 раз на добу протягом 30 днів). Екобіол – 1 капсула містить 2,5 млрд живих бактерій Lactobacillus plantarum LP01 і 2,5 млрд Bifidobacterium breve BR03, фруктоолігосахариди.

Бактерії, що входять до складу імунобіотика Екобіол, продукують бактеріоцини спрямованої дії, які активні відносно кандид та іншої умовно-патогенної флори; відновлюється власний мікробний склад, бар’єрна функція кишечнику, що створює умови, за яких представники умовно-патогенної флори не можуть адгезуватися до стінки кишечнику. Важливо, що Lactobacillus plantarum LP01 та Bifidobacterium breve BR03 стимулюють секрецію IgA та сприяють відновленню його концентрації на слизових оболонках, зокрема піхви, відновлюється функція її імунокомпетентних клітин, що запобігає розмноженню та адгезії збудників, зокрема кандид.

Контрольну групу склали 40 практично здорових вагітних із фізіологічним перебігом вагітності та необтяженим акушерсько-гінекологічним анамнезом.

У дослідженні застосовані загальноклінічні, мікроскопічні та культуральні стандартні методи оцінювання стану фетоплацентарного комплексу, гістологічні методи.

Результати дослідження та їх обговорення

Ретроспективний аналіз клінічного перебігу вагітності виявив у 99 (66,3%) жінок наявність захворювання кишечнику, пієлонефриту, що вперше виник під час вагітності у 92 (62%) вагітних, анемію легкого та середнього ступеня у 72 (48%) вагітних, прееклампсію легкого та середнього ступеня у 42 (28,8%). Клінічні прояви невиношування відзначені у І триместрі у 96 (64%), у ІІ триместрі – 78 (52%), у ІІІ триместрі – у 105 (70%) вагітних, плацентарна дисфункція діагностована у 69 (46,0%) жінок.

Питома вага передчасних пологів сягала 16% (24 випадки) і була вищою за середньопопуляційний показник майже в 4 рази (4,4%). Серед ускладнень перебігу пологів аномалії пологової діяльності відзначено у 108 (72%), передчасний розрив плодових оболонок (ПРПО) – у 87 (58%), дистрес плода – у 27 (18%), передчасне відшарування нормально розташованої плаценти – у 9 (6%). У пологах констатовано травми м’яких тканин у 61 (40%), затримку частин посліду – у 24 (16%), оперативне розродження – у 42 (28%) з превалюванням екстреного кесаревого розтину – у 27 (18%), де в структурі показників превалювали аномалії пологової діяльності.

У післяпологовий період діагностована субінволюція матки – у 24 (16%), інфільтрація швів на промежині – у 17 (11,3%), серед новонароджених відзначений дистрес-синдром – у 3 (2%), респіраторний дистрес-синдром, пов’язаний з недоношеністю, – у 15 (10%), постнатальна інфекція – у 3 (2%), вроджених вад розвитку не було.

Вивчення перебігу КВВ серед обстежених вагітних показало, що клінічні прояви реєструвалися у 136 (75,5%), безсимптомний перебіг – у 52,2%.

Основні клінічні прояви були типовими для КВВ. У 72,2% КВВ мав рецидивний характер.

За результатами мікроскопічного та культурального методів дослідження до лікування Candida виявлена у концентраціях >10³ КУО/мл у всіх досліджених, у поєднанні з умовно-патогенною флорою – у 78,3-85% в різних групах, як монозбудник – у 18,3-21,7%.

На тлі використання запропонованих антимікотичних схем терапевтичний ефект (зникнення симптомів: свербіж, сирнисті виділення, гіперемія та набряк слизової оболонки) наставав протягом 3-5 діб.

Під час мікробіологічного контролю на 8-му добу було встановлено відсутність Candida у 39 (65,0%) вагітних І групи, у 42 (70%) жінок ІІ групи та у 44 (73,3%) жінок ІІІ групи.

Після провокувального застосування вагінального пробіотика симптоми відновились у багатьох із тих, у кого при мікроскопії Candida не були виявлені. На 2-3-тю добу від початку застосування пробіотика клінічні прояви КВВ спостерігалися у 42 (70%) в І групі, у 40 (66,6%) в ІІ групі та у 16 (20,6%) вагітних ІІІ групи. Це, в свою чергу, супроводжувалось достовірним погіршенням бактеріологічних показників у групах дослідження.

Так, кількість Candida зросла з 10⁴-10⁶ КУО/мл до 10⁷-10⁹ КУО/мл – у 9 (15%) вагітних ІІ групи, паралельно з тим відзначено зростання Enterococcus з 10³-10⁴ до 10⁵-10⁶ КУО/мл у 12 (20%) досліджуваних ІІ групи. У ІІІ групі, де застосовано Екобіол, Candida виявлено в мінімальній кількості до 10³ у 18 (30%) жінок, S. haemolyticus до 10³ КУО/мл у 8 (13,3%) та Enterococcus 10²-10⁴ КУО/мл у 2 (3,3%) обстежених.

Після повторного застосування антимікотика Candida виявлено у 8 (13,3%) в І групі (10²-10⁴ КУО/мл) та у 2 (3,3%) в ІІІ групі (10²-10³ КУО/мл).

Контрольні дослідження проведені через 30 діб після завершення антимікотичної терапії. Повне клінічне та етіологічне одужання констатоване у 39 (65%) жінок І групи, кандидоносійство в кількості 10³-10⁴ КУО/мл констатовано у 16 (26,7%). У 5 (8,3%) жінок мали місце клінічні прояви (помірні сирнисті виділення з піхви). У ІІ клінічній групі у 100% спостерігали клінічне одужання, але елімінація збудника відбулась тільки у 44 (73,3%). У ІІІ групі на тлі 100% клінічного одужання мікологічна санація відбулась у 57 (95%) вагітних, збудник у 3 (5%) виділявся у мінімальній кількості – 10² КУО/мл. При цьому всі три жінки зазначали прояви ГРВІ протягом останніх 2 тижнів до обстеження.

Результати бактеріологічних досліджень матеріалу з кишечнику свідчать, що зникнення наявних порушень мікрофлори відбулось тільки в ІІІ групі, де в схемі лікування застосовували Екобіол, в І та ІІ групах залишилась значна кількість форм E. сoli зі зниженою ферментативною активністю, збільшені концентрації (>10⁵ КУО/мл) умовно-патогенної флори (S. haemolyticus >10³ КУО/мл; S. aureus >10³), Candida виявлена у 52 (86,7%) в І групі, у 42 (70%) в ІІ групі, в ІІІ групі Candida не виявлена.

Вивчення складу біотопу ротової порожнини новонароджених показало, що найбільш сприятливі кількісні характеристики мікрофлори ротової порожнини демонстрували діти пацієнток ІІІ групи, які отримали комплексну терапію з імунобіотиком Екобіол. Так, характеристика мікрофлори ротової порожнини в І, ІІ, ІІІ та контрольній групах була відповідно такою:

Lactobacillus > 10⁶: 71,7% – 91,7% – 100% – 100%;

St. salivarius (10⁵-10⁸): 56,7% – 66,7% – 95% – 87,5%;

St. mitis (10⁵-10⁸): 45% – 61,7% – 90% – 92,5%;

Candida (>10³): 11,7% – 5% – 0% – 0%;

Candida з середовища накопичення: 15% – 8,3% – 3,3% – 2,5%.

Серед ускладнень післяпологового періоду зареєстровано у 3 жінок пієлонефрит, інфільтрацію швів на промежині у 3 жінок І групи. Ускладнень в ІІ та ІІІ групі не було.

У 132 (88%) послідах при морфологічному дослідженні визначено структурні зміни, притаманні плацентарній дисфункції: запальні зміни в І, ІІ, ІІІ та контрольній групах: 27 (45%) – 17 (28,3%) – 3 (5%) – 2(3,3%). У 3 (5%) діагностований гнійно-некротичний плацентит в І групі. Зміни інволютивно-дистрофічного характеру констатовано у 14 (23,3%) – 12 (20%) – 4 (6,7%) – 2 (3,3%).

Мікроскопічні дослідження виділень з піхви у післяпологовий період (через 3-5 міс після проведеного лікування) свідчать про таке: в І групі (антимікотик ізольовано) Candida не виявлена у 32 (53,3%), з середовища накопичення збудник виявлений у 20 (33,3%), в концентрації 10³-10⁵ КУО/мл – у 8 (18,3%); в ІІ групі (антимікотик з пробіотиком вагінально) мікологічне одужання констатовано у 49 (81,6%), з середовища накопичення – у 8 (13,3%), в концентрації 10³-10⁵ КУО/мл – 3 (5%). У ІІІ групі (антимікотик, вагінальний пробіотик та імунобіотик Екобіол) одужання констатовано у 56 (93,3%), з середовища накопичення Candida виявлено у 4 (6,7%) породілей, тобто найбільш тривалі результати отримані в клінічній групі, де в комплексній терапії застосовано Екобіол.

Вагітність ускладнилась симптомами загрози переривання після 22-го тижня у 31,7% І групи, 23,3% ІІ групи та 6,7% ІІІ групи, в контрольній групі у 7,5%. У 11,7% жінок І групи, 6,7% ІІ групи, 3,3% в ІІІ групи, 0% в контрольній групі діагностовано багатоводдя. ПРПО мав місце тільки в І групі у 5%.

Синдром затримки розвитку плода діагностований у 7% в І групі, 4,1% – в ІІ і не спостерігався в ІІІ та контрольній групах. Передчасні пологи спостерігалися у 8,3% І групи та 1,7% ІІ групи, жінки ІІІ та контрольної груп народили своєчасно. Найменший відсоток оперативного розродження був в ІІІ групі (8,3%), в контрольній – 5%, в І – 28,3%, ІІ групі – 18,3%. Травм м’яких тканин не було.

Усі жінки народили живих дітей з масою тіла 2985±79 г, в ІІ групі – 3563±43 г, в ІІІ групі – 3614±47 г, в контрольній групі – 3505±51 г.

Висновки

Проведене дослідження дає підстави вважати, що вагітність на фоні КВВ, де Candida рідше виступає як монозбудник та частіше – у сукупності з умовно-патогенною флорою, супроводжується цілою низкою ускладнень гестації, небезпечних для вагітної та новонародженого. Існує неоднозначна думка щодо необхідності лікування КВВ під час вагітності. Проведене дослідження дає підставу стверджувати, що профілактичні курси комплексної антимікотичної терапії значно поліпшують перебіг вагітності та результат пологів. Під час вагітності стандартні схеми із застосуванням одноразового введення антимікотиків дають частковий ефект (через місяць елімінація збудника у 65%). Поліпшуються результати до 73,3% при застосуванні антимікотика та пробіотика вагінально, і досить високий результат (100% клінічного та 95% мікологічного одужання) отримано при додаванні до комплексної терапії імунобіотика Екобіол. Можна допустити, що повне етіологічне видужання під час вагітності неможливе внаслідок дуже високого вмісту естрогенів та особливих змін в імунній системі під час усього періоду гестації.

Проведена комплексна терапія та додаткове застосування імунобіотика Екобіол значно поліпшують наслідки вагітності та пологів.

Література

Айзятулов Р.Ф. Современные аспекты клиники и лечения урогенитальной инфекции у женщин / Р.Ф. Айзятулов // Здоровье женщины. – 2010. – № 5. – С. 132-134.
Вагинальный кандидоз / В.Н. Прилепская, А.С. Анкирская, Г.Р. Байрамова, В.В. Муравьева. – М., 1997. – 40 с.
Татарчук Т.Ф. Хронический рецидивирующий кандидоз: причины и последствия с позиции гинеколога-эндокринолога / Т.Ф. Татарчук, Т.В. Шевчук, Е.И. Сухоребрая // Международный эндокринологический журнал. – 2007. – № 4 (10). – С. 12-16.
Желтикова Т.М. Фунгицидное действие различных системных антимикотиков на грибы рода Candida in vitro / Т.М. Желтикова, А.М. Глущакова // Акушерство и гинекология. – 2010. – № 4. – С. 79-81.
Байрамова Г.Р. Хронический рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз: этиопатогенез, диагностика, лечение /Г.Р. Байрамова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2007. – Т. 6, № 3. – С. 82-86.
Сергеев А.Ю. Иммунитет при кандидозе / А.Ю. Сергеев // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 1999. – № 1. – С. 81-86.
Тютюнник В.Л. Вагинальный кандидоз и беременность / В.Л. Тютюнник, Н.В. Орджоникидзе // Русский медицинский журнал. – 2001. – Т. 9, № 19. – С. 833-835.
Candida albicans forms biofilms on the vaginal mucosa / M.M. Harriot, E.A. Lilly, T.E. Rodriguez et al. // Microbiology. – 2010. – Vol. 156, № 12. – Р. 3635-3644.
Савченко Т.Н. Цитокиновый статус и активность нейтрофильной эластазы у женщин с невынашиванием беременности и генитальным кандидозом в ранние сроки гестации / Т.Н. Савченко, М.Х. Точиева, Л.О. Протопопова // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2007. – Т. 7, № 4. – С. 4-6.
Коновалова Т.С. Кандидозний вульвовагініт і кандидоз кишечнику – спільні аспекти етіопатогенезу та кореляційний взаємозв’язок / Т.С. Коновалова, В.І. Степаненко // Український журнал дерматології, венерології, косметології. – 2003. – № 4. – С. 83-94.
Блудова Н.Г. Лактобактерии, пробиотики и имунная система кишечника / Н.Г. Блудова // Сучасна гастроентерологія. – 2005. – № 4. – С. 115-120.
Recommendations for probiotic use / Floch M.H., Madsen K.K., Jenkins Dj. et al. // Y. Clin Gastroenterol. – 2006. – № 40. – Р. 275-278.
Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта. – М., 2006. – 416 с.
Шевяков М.А. Грибы рода Candida в кишечнике: клинические аспекты / М.А. Шевяков, Е.Б. Авалуева, Н.В. Барышникова // Грибы рода Candida в кишечнике: клинические аспекты // Проблемы медикаментозной микологии. – 2007. – Т. 9, № 4. – С. 4-11.
Clancy R. Immunobiotics and the probiotic evolution (MiniReview) // FEMS Immunology and Medical Microbiology. – 2003. – № 38. – P. 9-12.

Здоровье женщины, № 7 (103), 2015 г.

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (21) березень 2016 р.

Номер: Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (21) березень 2016 р.