8 травня, 2016
Возможности гестагенной терапии в современной репродуктивной медицине и гинекологии
Беременность, благополучно завершающаяся появлением на свет здорового ребенка, – это мечта миллионов женщин и главная цель работы специалистов в области репродуктивной медицины. К сожалению, успешному зачатию и вынашиванию беременности зачастую препятствует множество факторов, связанных с наличием у женщины как гинекологических заболеваний и разнообразных дисгормональных нарушений, так и экстрагенитальной патологии. Однако сегодня современные достижения в области репродуктивной медицины и новые научные открытия в области эндокринной гинекологии позволяют значительно уменьшить репродуктивные потери и дать возможность ощутить радость материнства гораздо большему количеству женщин. Современным подходам к лечению заболеваний, способных привести к снижению фертильности и бесплодию, а также стратегии профилактики репродуктивных потерь было посвящено большое количество выступлений, прозвучавших в рамках научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы репродуктивной медицины в Украине», которая состоялась 24-25 марта этого года в г. Днепропетровск.
С подробным и очень интересным докладом, посвященным менеджменту рисков ранних сроков беременности и контроверсиям, выступила заведующая кафедрой клинической фармакологии ИПКСФ Национального фармацевтического университета (г. Харьков), доктор медицинских наук, профессор Анна Владимировна Зайченко:
– Особо актуальной проблемой в акушерско-гинекологической практике традиционно является привычное невынашивание беременности. К наиболее частым причинам невынашивания беременности относят аномалии развития плода, аномалии матки и хронические заболевания у беременной, тромбофилические нарушения, внутриутробное инфицирование плода, стресс и различные эндокринные нарушения, в первую очередь, сопровождающиеся дефицитом прогестерона (недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла (НЛФ), которая сопровождает гипо- и гипертиреоз, гиперпролактинемию, гиперандрогению, поликистоз яичников и др.).
Критическая значимость достаточной гестагенной «насыщенности» организма женщины для успешного вынашивания беременности обусловлена тем, что именно от прогестерона напрямую зависят те процессы, которые обеспечивают физиологическое функционирование плаценты: адекватное состояние эндометрия перед имплантацией, полноценность пиноподий в период «имплантационного окна», успешная имплантация эмбриона и ангиогенез в первую и вторую волну инвазии трофобласта и формирования полноценного маточно-плацентарного кровотока. Дефицит эндогенного прогестерона на ранних сроках беременности сопряжен с риском неуспешной имплантации, формирования первичной плацентарной дисфункции, угрозы самопроизвольного аборта, задержки внутриутробного развития плода и преждевременных родов.
В ходе ряда исследований было установлено, что повышенное сопротивление маточно-плацентарных сосудов может быть предиктором невынашивания беременности (N. Lazzarin et al., 2007; T. Habara et al., 2002). Показано, что сопротивление маточных артерий ослабевает во время фазы желтого тела менструального цикла и достигает самого низкого значения во время «имплантационного окна», а у женщин с привычным выкидышем в анамнезе наблюдается значительно более высокое значение индекса пульсации (ИП) по данным трансвагинального УЗИ по сравнению со здоровыми женщинами детородного возраста.
В 2012 г. было проведено рандомизированное пилотное клиническое исследование, в котором изучалось влияние на кровоснабжение эндометрия у пациенток с привычным невынашиванием беременности терапии пероральным дидрогестероном в дозе 10 мг 2 р/сут и микронизированным интравагинальным прогестероном в дозе 100 мг 3 р/сут (B.N. Chakravarty, 2012). Через 4 недели терапии в группе дидрогестерона при проведении трансвагинального УЗИ наблюдалось достоверное снижение индекса сопротивления (ИС, p<0,0001) и ИП (р=0,0076), в то время как в группе микронизированного интравагинального прогестерона такого эффекта не наблюдалось. При этом данное благоприятное влияние дидрогестерона на отражающие кровоснабжение эндометрия допплерометрические индексы преобразовывалось в совершенно очевидное клиническое преимущество: в конечном итоге частота пролонгирования беременности на фоне его приема составила 91%, тогда как в группе микронизированного интравагинального прогестерона – только 76%.
В настоящее время позиция ведущих экспертов в области репродуктологии, основанная на данных доказательной медицины, заключается в том, что в акушерской практике можно применять только 2 гестагенных препарата – дидрогестерон и микронизированный прогестерон.
Следует заметить, что ни один фармацевтический аналог прогестерона не в состоянии полностью заменить эндокринную функцию плаценты, которая после 12 недель беременности становится основным источником продукции эндогенного прогестерона, физиологическая потребность в котором возрастает с каждой неделей гестации. Поэтому у пациенток с угрозой прерывания беременности и дефицитом прогестерона крайне важно как можно раньше помочь полноценному формированию плаценты и способствовать последующей выработке ею собственного прогестерона для поддержки более поздних сроков гестации.
При выборе конкретного гестагенного препарата для применения с целью профилактики невынашивания беременности акушер-гинеколог учитывает множество различных факторов, среди которых приоритетное значение имеет наличие у пациентки соответствующих показаний, обосновывающих необходимость назначения такой терапии. Безусловно, не менее важными факторами являются эффективность и безопасность препарата, подтвержденные данными доказательной медицины.
Что же говорят данные доказательной медицины об эффективности различных гестагенов в снижении риска самопроизвольного прерывания беременности? Систематический Кокрановский обзор, выполненный Н.А. Wahabi et al. в 2007 г., включал только два исследования (84 участницы), соответствующих критериям доказательной медицины, в ходе которых прогестерон вводился пациенткам с угрозой выкидыша интравагинально. Авторы сделали вывод об отсутствии доказательств эффективности интравагинального прогестерона в снижении риска выкидыша по сравнению с плацебо. Однако в 2011 г. тот же автор обновил обзор, включив в него 2 дополнительных клинических исследования с применением дидрогестерона (M.Y. El-Zibdeh et al., 2009 и R.U. Pandian et al., 2009), в результате чего количество участниц увеличилось с 84 до 421. После этого расширения выборки удалось продемонстрировать снижение частоты самопроизвольных выкидышей при использовании гестагенов по сравнению с плацебо или отсутствием лечения (отношение шансов [ОШ] 0,53; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,35-0,79). Авторами систематического обзора был сделан вывод об эффективности использования гестагенов в лечении пациенток с угрозой выкидыша. В рекомендациях Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) Великобритании по диагностике и ведению угрозы прерывания беременности на ранних сроках, опубликованных в декабре 2012 г., сказано, что данные метаанализа вышеупомянутых исследований свидетельствуют о том, что при угрозе выкидыша «прогестины лучше, чем плацебо». Однако необходимость получения дополнительных доказательств делает данное направление исследований одним из приоритетных.
В ходе другого систематического обзора данных Кокрановской библиотеки, выполненного D.M. Haas и P.S. Ramsey в 2013 г., было проанализировано использование гестагенов для предотвращения привычных выкидышей на сроке до 20 недель беременности по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. В целом результаты обзора, увы, не выявили свидетельств снижения частоты выкидышей за счет применения гестагенов. Однако при подгрупповом анализе, включавшем четыре исследования с участием женщин с привычным выкидышем (три или более выкидыша подряд, n=225), было продемонстрировано статистически значимое снижение частоты выкидышей на фоне применения гестагенов (дидрогестерон перорально, гидроксипрогестерона капроат в/м; медроксипрогестерона ацетат и прогестерон в гранулах, вводимый в ягодичную мышцу) по сравнению с использованием плацебо или отсутствием лечения (отношение шансов по Пето [ОШ] 0,39; 95% ДИ 0,21-0,72). Ни в одном из исследований не отмечалось отрицательного влияния перечисленных гестагенов на организм матери.
Эффективность приема дидрогестерона на ранних сроках беременности у пациенток с привычным невынашиванием беременности была также изучена А. Kumar et al. (2014) в проспективном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Участие в нем принимали пациентки в возрасте от 18 до 35 лет с привычным идиопатическим невынашиванием беременности (три и более выкидыша подряд в I триместре беременности) в анамнезе, которые на момент включения в исследование находились на сроке беременности до 12 недель. Из 360 пациенток, включенных в исследование, 180 – получали дидрогестерон (10 мг 2 р/сут), а 180 – плацебо. Лечение проводилось от момента подтверждения беременности (на сроке 4-8 недель) до 20-й недели. Контрольную группу составили здоровые беременные женщины без выкидышей в анамнезе (n=180), которые не получали лечения. Как показал анализ полученных результатов, пероральный прием дидрогестерона позволил значительно снизить частоту выкидыша у пациенток с идиопатическим привычным невынашиванием беременности. Если к 20-й неделе в группе плацебо частота выкидыша составила 16,8% (29 из 173), то в группе, получавшей дидрогестерон – только 6,9% (12 из 175) (р=0,0001). Таким образом, у женщин с привычным невынашиванием беременности прием дидрогестерона обеспечил снижение риска выкидыша в 2,4 раза по сравнению с плацебо. Кроме того, срок беременности на момент родов был достоверно большим при приеме дидрогестерона (38,0±2,0 недель) по сравнению с плацебо (37,2±2,4 недели; р=0,002). При приеме дидрогестерона также отмечалась тенденция к уменьшению количества преждевременных родов, кесаревых сечений, рождения детей с низкой массой тела, хотя это изменение не было статистически значимым (р>0,05).
Интересно, что с данными вышеупомянутого исследования А. Kumar et al. (2014) существенно диссонируют (табл.) результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследовании PROMISE (A. Coomarasamy et al.), которые были совсем недавно (в марте 2016 г.) представлены на Всемирном конгрессе по гинекологической эндокринологии в Италии. Исследование PROMISE было посвящено оценке эффективности применения микронизированного вагинального прогестерона 400 мг 2 р/день в I триместре у пациенток с привычным невынашиванием беременности. Участие в исследовании приняли 836 пациенток: 404 получали микронизированный прогестерон интравагинально, 432 – плацебо. Критерием оценки эффективности терапии являлась частота рождения живого ребенка после 24-й недели гестации, которая согласно полученным результатам составила 65,8% (262 из 398 женщин) в группе прогестерона и 63,3% (271 из 428 женщин) в группе плацебо. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что терапия микронизированным вагинальным прогестероном в I триместре беременности не привела к значимому повышению частоты живорождения у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе.
Согласно данным систематического обзора 5 РКИ (n=660), выполненного H. Carp в 2012 г., в котором оценивалась эффективность применения дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности, назначение этого гестагена обеспечивало достоверное снижение риска выкидышей (на 47%). При этом применение дидрогестерона было ассоциировано рождением детей с большей массой тела и более высокой оценкой по шкале Апгар через 1 мин и низкой частотой задержки внутриутробного развития. Посвященный оценке эффективности дидрогестерона при привычном невынашивании беременности систематический обзор, выполненный этим же автором три года спустя, продемонстрировал снижение частоты выкидышей на 29% на фоне применения этого препарата у данной категории пациенток в сравнении с контрольной группой стандартного лечения (n=509).
На основании данных всех имеющихся на сегодня метаанализов Европейский клуб гестагенов под руководством профессора A.E. Schindler в 2015 г. издал рекомендации по ведению пациенток с угрозой выкидыша и привычным невынашиванием беременности, которым рекомендовано назначать именно дидрогестерон на основании консенсуса о том, что при применении этого препарата наблюдается снижение частоты самопроизвольных выкидышей у женщин с угрозой прерывания беременности, а также у пациенток с привычным невынашиванием беременности. Дидрогестерон способствует успешному течению беременности, влияет на гестационную перестройку маточно-плацентарных сосудов и обеспечивает полноценную плацентацию, поэтому при своевременном раннем назначении он может не только снизить риск выкидыша, но и предупредить гестационные осложнения, в том числе преэклампсию и преждевременные роды (A.E. Schindler, 2015).
Таким образом, сегодня селективный гестаген дидрогестерон (Дуфастон®) по праву может считаться препаратом первого выбора в лечении угрожающего аборта и привычного невынашивания беременности, который может применяться с самых ранних сроков гестации. Он характеризуется в 1,5 раза более мощным связыванием с прогестероновыми рецепторами, чем препараты прогестерона, и доказанно улучшает маточно-плацентарный кровоток, способствуя адекватному кровоснабжению плода и оптимизации выработки плацентой эндогенного прогестерона. Дуфастон® применяется в мире свыше 50 лет, и за это время его успели назначить при более чем 20 млн беременностей. Накопленная за эти годы солидная доказательная база убедительно свидетельствует об эффективности и высоком профиле безопасности дидрогестерона как для организма матери, так и для плода, что позволяет акушерам-гинекологам всего мира уверенно применять Дуфастон® как наиболее широко изученный прогестин при лечении угрожающего аборта и в комплексной профилактике привычного идиопатического невынашивания беременности.
Тему невынашивания беременности продолжил в своем выступлении доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1 Винницкого национального медицинского университета им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук Дмитрий Геннадьевич Коньков, который рассказал о современных стратегиях эффективного клинического ведения пациенток с данной патологией:
– Этиологические факторы, приводящие к привычному невынашиванию беременности, чрезвычайно многогранны. К основным из них относятся хромосомные аберрации у плода, анатомические аномалии матки и разнообразные эндокринные нарушения у женщины, иммунологические причины (ауто- и аллоиммунные), тромбофилические нарушения, инфекции и воспалительные процессы, а также «отцовские факторы». Однако, несмотря на значительный прогресс в понимании причин привычного невынашивания беременности, в 60-85% случаев точную причину этого явления у конкретной пациентки так и не удается выяснить. В таких случаях принято говорить об идиопатическом привычном невынашивании беременности.
Согласно современным представлениям, важная роль в патогенезе привычного невынашивания беременности отводится нарушениям процесса полноценной гестационной перестройки спиральных артерий в маточно-плацентарные сосуды и развитию так называемой гестационной эндотелиопатии, под которой подразумевается возникающее во время беременности нарушение вазодилатирующих, ангиопротективных и антипролиферативных функций эндотелия. Неполноценная конверсия спиральных артерий в маточно-плацентарные сосуды, одной из важнейших причин которой являются прогестерон-дефицитные состояния, закономерно приводит к плацентарной дисфункции и к последующему нарушению продукции плацентой эндогенного прогестерона, что в свою очередь повышает риск репродуктивных потерь.
Что же касается практических аспектов ведения пациентки с наличием в анамнезе привычного невынашивания беременности и угрожающим прерыванием беременности, то в каждом конкретном случае акушеру-гинекологу предстоит принимать очень ответственное и непростое решение о том, стоит ли проводить активную терапию, направленную на сохранение данной беременности, или же целесообразно ее прервать. Ключевым аргументом при принятии такого решения является определение жизнеспособности плода при проведении УЗИ. К критериям жизнеспособной маточной беременности относят четкую визуализацию плодного яйца и плодного полюса, а также определение сердцебиения плода (СБП). Жизнеспособность плода считается неопределенной, если при четкой визуализации плодного яйца его средний диаметр (СДПЯ) составляет ≤20 мм в сочетании с отсутствием визуализации плодного полюса либо ≥20 мм при визуализации плодного полюса ≤7 мм и невозможности определения СБП. О несостоявшемся выкидыше, при котором плодное яйцо погибает на ранних сроках беременности, но несмотря на кровотечение его изгнания все же не происходит, свидетельствуют следующие УЗ-признаки: плодное яйцо без наличия структур плода со средним диаметром ≥25 мм (среднее арифметическое 3-х диаметров) или отсутствие сердцебиения у плода с КТР ≥7 мм.
С целью выяснения вопроса о жизнеспособности плода также целесообразно проводить определение хорионического гонадотропина плода (ХГЧ) в динамике (с интервалом 48 ч). При наличии возможности также прибегают к неинвазивному пренатальному скринингу для выявления риска трисомий (по 21, 18 и 13 хромосоме).
Современная стратегия ведения пациенток с угрожающим спонтанным абортом и профилактики привычного невынашивания беременности опирается на данные доказательной медицины, прежде всего систематических обзоров и метаанализов РКИ, оценивавших эффективность тех или иных терапевтических вмешательств. Так, в выполненном в 2013 г. экспертами Кокрановского сотрудничества (L.C. Morley et al.) метаанализе 5 РКИ было продемонстрировано статистически достоверное уменьшение количества выкидышей при применении препаратов ХГЧ. Метаанализ 13 РКИ с участием 849 женщин с привычным невынашиванием беременности (M.B. Empson et al., 2012) подтвердил статистически достоверное снижение частоты выкидышей (на 54%) при комбинированном использовании нефракционного гепарина и ацетилсалициловой кислоты (АСК). В то же время профилактическое применение любых витаминов и их комплексов (как до наступления беременности, так и на ранних сроках) не приводит к статистически значимому снижению частоты выкидышей, что было убедительно продемонстрировано в метаанализе 28 клинических исследований (A. Rumbold et al., 2011).
Поскольку с точки зрения патофизиологии для профилактики привычного невынашивания беременности может быть обоснованным применение прогестинов, рассмотрение доказательной базы в отношении их эффективности представляет значительный интерес. В распоряжении врача есть несколько гестагенных препаратов. Однако при выборе оптимального гестагена специалистам в первую очередь следует ориентироваться на данные доказательной медицины. С этой точки зрения особого внимания заслуживает селективный прогестин дидрогестерон, который обладает таким важным свойством, как способность стимулировать выработку NO и тем самым улучшать маточно-плацентарное кровообращение. В изданном в 2011 г. руководстве NICE по диагностике и лечению эктопической беременности и невынашиванию беременности указывается, что терапия дидрогестероном была достоверно связана с меньшим количеством выкидышей, уменьшением болевого синдрома и успехом вынашивания беременности до 20 недель у женщин с угрозой выкидыша.
В 2012 г. в авторитетном международном издании Gynecological endocrinology был опубликован систематический обзор H. Carp, посвященный оценке эффективности и безопасности применения дидрогестерона при угрозе прерывания беременности. В ходе его проведения было идентифицировано 21 сообщение о применении дидрогестерона в общей сложности у 1380 пациенток; в метаанализ было включено 5 РКИ, соответствующих критериям отбора (n=660). Результаты показали статистически достоверное снижение частоты выкидышей после лечения дидрогестероном.
Значительный интерес представляют результаты опубликованного в 2014 г. РКИ (J.Y.S. Siew et al.), в ходе которого сравнивали эффективность применения дидрогестерона и микронизированного прогестерона для лечения угрожающего самопроизвольного аборта. В нем принимали участие 40 женщин с угрожающим абортом и кровянистыми выделениями из влагалища;18 пациенток получали дидрогестерон, 22 пациентки – микронизированный интравагинальный прогестерон. Исследователи оценивали уровни прогестерона в сыворотке крови до и через 4-6 дней после терапии гестагенами, а также прекращение кровотечения к 4-6 дню терапии. К указанному сроку кровотечение прекратилось у 83% пациенток, получавших дидрогестерон, и лишь у 50% пациенток, применявших микронизированный прогестерон интравагинально. При этом не было выявлено связи между уровнями прогестерона в сыворотке и эффективностью гестагена, которая должна выражаться в виде купирования симптомов угрозы прерывания беременности.
Цель систематического обзора, проведенного Н. Carp в 2015 г., заключалась в том, чтобы оценить способность дидрогестерона снижать частоту выкидышей у пациенток с привычным невынашиванием беременности. В него было включено 2 РКИ и одно нерандомизированное сравнительное исследование с участием в общем 509 женщин. После приема дидрогестерона частота выкидышей составила 10,5% (29/275) в сравнении с 23,5% (55/234) в группах плацебо или стандартного постельного режима (ОР 0,29; ДИ 0,13-0,65), что свидетельствует о снижении частоты невынашивания на 13%.
Таким образом, в настоящее время дидрогестерон (Дуфастон®) является наиболее изученным гестагеном, применяемым для терапии и профилактики невынашивания беременности. Следует отметить, что на сегодня дидрогестерон представляет собой единственный гестаген, рекомендованный Европейским клубом гестагенов (2015) для терапии и профилактики угрозы прерывания беременности. Дидрогестерон является эффективным средством для лечения угрозы выкидыша и привычного невынашивания беременности, что было доказано значительным улучшением исходов беременности по сравнению с плацебо или отсутствием лечения. Дидрогестерон был столь же эффективен, как и интравагинальный микронизированный прогестерон, в терапии НЛФ при применении ВРТ. Однако, согласно последним систематическим обзорам и метаанализам, дидрогестерон превосходит вагинальный микронизированный прогестерон при применении для лечения угрозы выкидыша и профилактики привычного невынашивания беременности (F.G. Mirza et al., 2016).
Современные подходы к диагностике и консервативной терапии эндометриоза при наличии у пациентки репродуктивных планов осветила в своем выступлении доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии ГЗ «Запорожская медицинская академия последипломного образования МЗ Украины» Галина Ивановна Резниченко:
– Эндометриоз представляет собой достаточно распространенное гинекологическое заболевание, которым страдает от 2 до 10% женщин репродуктивного возраста (Rogers et al., 2009). По современным оценкам, эндометриозом болеет около 176 млн женщин во всем мире. При этом 84% пациенток с данной патологией страдают синдромом хронической тазовой боли в сочетании с бесплодием.
Локализация очагов эндометриоза крайне разнообразна: они могут обнаруживаться в фаллопиевых трубах, яичниках, мочевом пузыре, тонком и толстом кишечнике, связочном аппарате матки, ректовагинальной и утеровезикальной складках. Основными клиническими симптомами, позволяющими заподозрить эндометриоз, являются бесплодие/снижение фертильности, дисменорея, диспареуния/кровянистые выделения после полового акта, абдоминальная и тазовая боль, тяжелые менструальные кровотечения и нарушения со стороны мочевыводящих путей.
Согласно рекомендациям Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE, 2014), золотым стандартом диагностики эндометриоза является выполнение лапароскопии с гистологическим подтверждением диагноза и исключением злокачественных процессов. Важнейшим и экономически целесообразным диагностическим методом также является трансвагинальное УЗИ, в диагностически сложных случаях – ядерно-магнитный резонанс.
О высокой актуальности проблемы внедрения современных стратегий диагностики и лечения эндометриоза свидетельствует тот факт, что в 2013 г. была создана рабочая группа Всемирного общества эндометриоза (World Endometriosis Society) из 56 представителей 34 международных организаций для системной оценки наилучшего имеющегося клинического опыта и создания Международного консенсуса по современному ведению пациенток с эндометриозом на основании наиболее достоверных научных данных. В настоящее время экспертами группы уже разработано 69 консенсусных заявлений, касающихся широкого круга вопросов, связанных с эндометриозом.
В лечении эндометриоза широко используются как хирургические методики, так и консервативная терапия. При этом медикаментозное лечение может рутинно использоваться в качестве адъювантной терапии по отношению к хирургическому лечению (до или после операции) и в качестве отдаленного курса лечения после хирургического вмешательства, а также может входить в состав разработанной долгосрочной стратегии лечения в целях профилактики рецидивов эндометриоза или эндометриоидных кист яичников (Vercellini et al., 2013). Основными целями медикаментозного лечения эндометриоза являются:
- замедление прогрессирования заболевания и предупреждение инвалидизации, связанной с рубцово-спаечным процессом;
- восстановление репродуктивной функции;
- улучшение качества жизни пациенток.
При лапароскопически подтвержденном эндометриозе в качестве лекарственных средств первой линии используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и другие аналгетики, а также комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Показано, что КОК эффективны в уменьшении риска рецидива эндометриомы после хирургического удаления кисты (Seracchioli et al., 2010). В качестве одного из вариантов лечения, направленного на уменьшение интенсивности ассоциированного с эндометриозом болевого синдрома, эксперты ESHRE (G.A.J. Dunselman et al., 2014) рекомендуют использовать гестагены с доказанным в РКИ эффектом; при этом следует обязательно учитывать профиль безопасности и побочные эффекты данных препаратов. У пациенток с эндометриозом гестагены могут использоваться как в монотерапии, так и в комбинации с эстрогенами. Механизм терапевтического эффекта гестагенов при эндометриозе заключается прежде всего в антигонадотропном действии – они подавляют функцию яичников и создают стабильное гипоэстрогенное состояние (I. Streuli et al., 2013).
Одним из наиболее изученных в лечении эндометриоза гестагенов является дидрогестерон (Дуфастон®), который назначается в дозе до 30 мг/сут с 5-го по 25-й день менструального цикла или непрерывно. В ходе многочисленных контролируемых клинических исследований по оценке эффективности дидрогестерона у пациенток с хирургически подтвержденным эндометриозом было установлено, что его применение приводит к купированию или значимому ослаблению клинической симптоматики (прежде всего тазовой боли, дисменореи и диспареунии), а также к улучшению течения заболевания по данным лапароскопии (W.I. Johnston et al., 1976; S.M. Walker, 1983; F.J. Cornillie et al., 1987; E. Kaiser, T. Wagner, 1989; P. Trivedi et al., 2007). Последнее исследование (P. Trivedi et al., 2007) с участием 90 пациенток с эндометриозом, получавших дидрогестерон в дозе 10 или 20 мг/день (при тяжелой степени эндометриоза) с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 3-6 мес, показало, что оптимальный результат в виде исчезновения или значительного ослабления симптомов отмечался при применении препарата в течение 6 мес, хотя даже после 1 мес терапии у каждой пятой пациентки уже не было симптомов, а еще в 67% случаев отмечалось клиническое улучшение. При этом результаты терапии препаратом Дуфастон® были положительно оценены как пациентками, так и врачами.
В качестве терапии второй линии при эндометриозе могут применяться антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (в сочетании с ЗГТ в качестве терапии прикрытия), внутриматочная система с левоноргестрелом (Farmer et al., 2009, Brown et al., 2010), депо-прогестины (Bayoglu et al., 2011), опиоидные аналгетики и комбинированные гормональные контрацептивы в форме трансдермальных пластырей и вагинальных колец (Vercellini et al., 2010). В клинических исследованиях также была продемонстрирована определенная перспективность терапии эндометриоза с помощью ингибиторов ароматазы (Ferrero et al., 2011), селективных модуляторов рецепторов прогестерона (Guo et al., 2011) и активных при пероральном приеме антагонистов ГнРГ.
О постмаркетинговой международной программе, посвященной подбору оптимального режима терапии дидрогестероном для нормализации менструального цикла в рутинной клинической практике, участникам конференции рассказала заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета последипломного образования ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины» Зинаида Михайловна Дубоссарская:
– Необходимость нормализации менструального цикла – одна из наиболее типичных задач, которую приходится решать врачам-гинекологам в повседневной клинической практике. Поскольку одним из наиболее часто назначаемых с этой целью препаратов является дидрогестерон (Дуфастон®), значительный интерес представляют результаты масштабного проспективного многоцентрового постмаркетингового исследования, проведенного в 64 центрах в России, Украине, Казахстане и Узбекистане с целью оценки его влияния на регуляцию менструального цикла и устойчивость эффекта после прекращения терапии. В данное исследование было включено 955 женщин (средний возраст – 28,3 лет) с нерегулярным менструальным циклом на протяжении как минимум 3-х месяцев, которым назначали дидрогестерон с целью коррекции прогестероновой недостаточности. Длительность периода лечения дидрогестероном составляла 6 менструальных циклов, периода наблюдения (без лечения) – еще 6 месяцев. Пациентки были разделены на три подгруппы на основе типа нарушений менструального цикла: с полименореей и менструальным циклом продолжительностью не менее 21 дня; с олигоменореей и менструальным циклом более 35 дней; а также пациентки с неустойчивым циклом.
Как показал анализ полученных результатов, дидрогестерон был эффективен в достижении и поддержании регулярного менструального цикла – 99,1% пациенток достигли по меньшей мере одного регулярного менструального цикла к концу лечения. И что очень важно, регулярные менструальные циклы сохранялись у 79% пациенток на протяжении по меньшей мере шести циклов в конце 6-месячного последующего наблюдения. Эти данные в целом согласуются с результатами предыдущих исследований, в которых нормализация менструального цикла наблюдалась у 87-97% всех пациенток (J.L. Tabaste et al., 1984; E.F. Saldanha, 1997; B. Anklesaria et al., 1999). Лечение дидрогестероном ассоциировалось с нормализацией средней продолжительности менструального цикла во всех трех указанных подгруппах пациенток (с полименореей, олигоменореей и неустойчивым менструальным циклом). В конце лечения средняя продолжительность менструального цикла составляла 28 дней у пациенток с полименореей и нарушениями неопределенного характера и 29 дней – у пациенток с олигоменореей.
Также было показано, что более длительная терапия дидрогестероном может способствовать большей устойчивости регулярных менструальных циклов – у большинства пациенток регулярные менструации наблюдались в течение 6 циклов после лечения.
Профиль безопасности дидрогестерона, продемонстрированный в данном исследовании, согласуется с данными предыдущих клинических испытаний в этих странах. Лечение дидрогестероном хорошо переносилось, нежелательные явления были зарегистрированы всего у 1,6% пациенток, и ни одно из них не было тяжелым. Всего три пациентки прервали лечение из-за несерьезных нежелательных реакций. В 5,6% случаев на фоне лечения дидрогестероном наступила беременность.
Подводя итоги, необходимо отметить, что в ходе этого масштабного постмаркетингового исследования были получены важные данные об эффективности дидрогестерона с целью нормализации нерегулярного менструального цикла. Лечение дидрогестероном позволило значительно уменьшить выраженность болевого синдрома и тревожности, ассоциированных с патологическим менструальным циклом. При этом достигнутый эффект нормализации менструального цикла у большинства пациенток сохранялся в течение 6 мес последующего наблюдения. Лечение дидрогестероном ассоциировалось с высокой удовлетворенностью пациенток проводимой терапией (89,6%) и хорошим клиническим ответом по оценке большинства врачей (85,8%). Наконец, результаты данного масштабного исследования в очередной раз подтвердили хорошую переносимость и высокий профиль безопасности дидрогестерона при применении в рутинной клинической практике.
Подготовила Елена Терещенко