Профилактика и лечение венозной тромбоэмболии во время беременности и в послеродовом периоде

Статья в формате PDF.

Рекомендации Королевской коллегии акушеров и гинекологов (Великобритания), 2015 г.

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) остается ведущей непосредственной причиной материнской смертности. По данным Национального института качества медицинской помощи (NICE), низкомолекулярные гепарины (НМГ) снижают риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов терапевтического и хирургического профиля на 60 и 70% соответственно. Не менее значимым является профилактический эффект НМГ и в акушерско-гинекологической практике. Например, в скандинавском исследовании назначение НМГ беременным с одним тромботическим событием в анамнезе снижало относительный риск ВТЭ на 88%.

Относительный риск ВТЭ в период беременности повышается в 4-6 раз и еще больше в ближайшем послеродовом периоде. В таких странах, как Великобритания, Дания и Канада, абсолютная частота ВТЭ во время беременности и в послеродовом периоде составляет 107-175 на 100 тыс. беременностей в год. Значительная часть антенатальных тромботических событий происходят в I триместре, что обусловливает необходимость раннего начала тромбопрофилактики, особенно у женщин с ВТЭ в анамнезе. Риск ВТЭ повышается с гестационным возрастом, достигая максимума непосредственно после родов. Значимым фактором риска является кесарево сечение, однако вагинальные роды также ассоциируются с повышенным риском ВТЭ. Относительный риск ВТЭ в послеродовом периоде примерно в 5 раз выше такового во время беременности. Систематический обзор (E. Jackson et al., 2011) показал, что по сравнению с контролем (небеременными и не рожавшими недавно женщинами) у беременных и родильниц риск ВТЭ повышен в 21-84 раза, при этом абсолютный пик риска приходится на первые 3 недели после родов (421 на 100 тыс. пациенток в год).

Профилактика (www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg-37a.pdf)

Оценка риска при планировании беременности и в антенатальном периоде (табл. 1, рис.)

• У всех женщин, начиная с ранних сроков беременности или еще до беременности, необходимо проводить документированную оценку факторов риска ВТЭ.
• Риск следует оценить повторно: в случае госпитализации по любым причинам; при значительном изменении состояния; в родах и непосредственно после родов.
• Всем женщинам с ≥4 факторами риска (кроме ВТЭ и тромбофилии в анамнезе) рекомендуется профилактика НМГ на протяжении всего антенатального периода и, как правило, в течение 6 недель после родов (необходима повторная оценка факторов риска) (новая рекомендация 2015 г.).
• Всем женщинам с 3 факторами риска (кроме ВТЭ и тромбофилии в анамнезе) рекомендуется профилактика НМГ, начиная с 28-й недели гестации и, как правило, в течение 6 недель после родов (необходима повторная оценка факторов риска) (новая рекомендация 2015 г.).
• Всем женщинам с 2 факторами риска (кроме ВТЭ и тромбофилии в анамнезе) рекомендуется профилактика НМГ на протяжении не менее 10 дней после родов (новая рекомендация 2015 г.).
• Женщинам, госпитализированным во время беременности (в том числе в гинекологическое отделение с hyperemesis gravidarum или синдромом гиперстимуляции яичников), рекомендуется тромбопрофилактика НМГ при отсутствии специфических противопоказаний, таких как роды или активное кровотечение (новая рекомендация 2015 г.).
• Женщинам с ВТЭ в анамнезе (кроме единичной ВТЭ, связанной с большим хирургическим вмешательством, при отсутствии других факторов риска) рекомендуется тромбопрофилактика НМГ на протяжении всего антенатального периода (новая рекомендация 2015 г.).

ВТЭ, ассоциированная с тромбофилией

• Женщинам с ВТЭ в анамнезе, связанной с дефицитом антитромбина (часто находятся на длительной терапии оральными антикоагулянтами), рекомендуется тромбопрофилактика более высокими дозами НМГ (50 или 75% от полной терапевтической дозы) антенатально и затем в течение 6 недель после родов или до возобновления оральной антикоагулянтной терапии.
• При измерении уровня анти-Ха необходимо использовать тест без экзогенного антитромбина. Целевой уровень анти-Ха составляет 0,5-1,0 МЕ/мл через 4 ч после введения (новая рекомендация 2015 г.).
• Женщинам с ВТЭ, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом (АФС) (обычно находятся на терапии оральными антикоагулянтами), рекомендуется тромбопрофилактика более высокими дозами НМГ (50%, 75% или полная терапевтическая доза) антенатально и до 6 недель после родов либо до возобновления терапии оральными антикоагулянтами после родов (новая рекомендация 2015 г.).

Беременные с ВТЭ в анамнезе

• Выбор дозировок НМГ во время беременности должен осуществлять врач, имеющий соответствующие знания и навыки в гемостазиологии и ведении беременных (новая рекомендация 2015 г.).
• Некоторые женщины с повторной ВТЭ в анамнезе нуждаются в назначении более высоких доз НМГ (новая рекомендация 2015 г.).
• Женщинам, находящимся на долгосрочной терапии варфарином или другими оральными антикоагулянтами, следует разъяснить риски для плода, связанные с приемом этих препаратов. Кроме того, таким пациенткам рекомендуется прекратить терапию оральными антикоагулянтами и перейти на НМГ сразу после подтверждения беременности, в идеале – в пределах 2 недель после отсутствия менструации и до 6-й недели беременности (новая рекомендация 2015 г.).
• Женщинам, не получающим варфарин и другие оральные антикоагулянты, рекомендуется начинать профилактику НМГ сразу после получения положительных результатов теста на беременность (новая рекомендация 2015 г.).
• Женщинам, у которых предыдущий случай ВТЭ был неспровоцированным/идиопатическим либо был связан с эстрогенами (эстрогенсодержащие контрацептивы, беременность), или большими хирургическими вмешательствами (новая рекомендация 2015 г.), а также при сочетании ВТЭ с другими факторами риска, рекомендуется тромбопрофилактика НМГ в течение всего антенатального периода.

Когда начинать тромбопрофилактику?

• Антенатальная профилактика у пациенток с ВТЭ в анамнезе должна начинаться как можно раньше после верификации беременности (новая рекомендация 2015 г.).
• Пациенткам без ВТЭ в анамнезе, без специфических для I триместра факторов риска и без госпитализаций, но имеющим 4 других фактора риска, рекомендуется антенатальная профилактика на протяжении всей беременности (новая рекомендация 2015 г.).
• Пациенткам без ВТЭ в анамнезе, без специфических для I триместра факторов риска и без госпитализаций, но имеющим 3 других фактора риска, рекомендуется антенатальная профилактика, начиная с 28-й недели гестации (новая рекомендация 2015 г.).

Специфические для I триместра факторы риска

• Женщинам с hyperemesis gravidarum рекомендуется тромбопрофилактика НМГ; при разрешении hyperemesis gravidarum НМГ можно отменить (новая рекомендация 2015 г.).
• Женщинам с синдромом гиперстимуляции яичников рекомендуется тромбопрофилактика НМГ в течение I триместра (новая рекомендация 2015 г.).
• Женщинам, забеременевшим после оплодотворения in vitro, при наличии не менее 3 других факторов риска рекомендуется тромбопрофилактика НМГ, начиная с I триместра (новая рекомендация 2015 г.).

Когда перед родами следует приостановить тромбопрофилактику?

• Женщин, получающих НМГ антенатально, следует информировать о том, что при любом вагинальном кровотечении или при появлении схваток введение НМГ необходимо прекратить. Последующие дозы НМГ назначает врач после госпитализации и повторной оценки тромботического риска.
• Регионарную анестезию по возможности следует использовать не ранее чем через 12 ч после введения последней профилактической дозы НМГ (не ранее чем через 24 ч, если пациентка получала полную терапевтическую дозу НМГ).
• НМГ нельзя вводить в течение 4 ч после использования спинальной анестезии или после удаления эпидурального катетера. Катетер можно удалять не ранее чем через 12 ч после введения последней дозы НМГ.
• Женщины, получающие антенатально НМГ, которым планируется кесарево сечение, должны получить тромбопрофилактическую дозу НМГ за день до родов. В день родов утреннюю дозу не назначают, операцию рекомендуется провести утром.

Тромбопрофилактика во время схваток и родов

• Первая профилактическая доза НМГ должна быть назначена как можно скорее после родов при условии отсутствия послеродового кровотечения и неиспользования регионарной анестезии (новая рекомендация 2015 г.).
• У женщин с высоким риском кровотечений и наличием факторов риска, таких как обильное дородовое кровотечение, коагулопатия, прогрессирующая гематома раны, подозреваемое внутрибрюшное и послеродовое кровотечение, рекомендуется использовать антиэмболические чулки и/или устройства для интермиттирующей компрессии.
• При развитии геморрагических осложнений на фоне терапии НМГ следует отменить лечение и проконсультироваться с гематологом. При снижении ближайшего риска кровотечений тромбопрофилактику рекомендуется начать или возобновить как можно скорее.

Тромбопрофилактика после родов

• Всем женщинам с ожирением 3 степени (ИМТ ≥40 кг/м²) рекомендуется профилактика НМГ в дозах, скорригированных по массе тела, в течение 10 дней после родов (новая рекомендация 2015 г.).
• Женщинам с ≥2 персистирующими факторами риска рекомендуется назначение НМГ в профилактических дозах, скорригированных по массе тела, в течение 10 дней после родов (новая рекомендация 2015 г.).
• Всем женщинам с верифицированной ВТЭ в анамнезе рекомендуется тромбопрофилактика НМГ или варфарином в течение не менее 6 недель после родов независимо от способа родоразрешения.
• Всем женщинам, родоразрешаемым путем кесарева сечения, рекомендуется тромбопрофилактика НМГ в течение 10 дней после родов (кроме пациенток, у которых кесарево сечение было плановым; в таких случаях 10-дневная тромбопрофилактика НМГ рекомендуется при наличии дополнительных факторов риска) (новая рекомендация 2015 г.).

Какие препараты рекомендуется использовать для тромбопрофилактики?

• НМГ – препараты выбора для антенатальной и постнатальной тромбопрофилактики.

В профилактике ВТЭ во время беременности НМГ обеспечивают такую же эффективность, как и нефракционированный гепарин (НФГ), но значительно безопасней последнего. Систематический обзор, включивший 2777 беременностей, не выявил ни одного случая гепарин-индуцированной тромбоцитопении при использовании НМГ (I.A. Greer, C. Nelson-Piercy, 2005). Кроме того, пролонгированное применение НФГ во время беременности может приводить к остеопорозу и переломам. В исследовании P.J. Galambosi и соавт. (2012) были получены новые доказательства эффективности и безопасности эноксапарина в тромбопрофилактике в период беременности. В таблице 2 представлены рекомендованные дозы эноксапарина, назначаемого с целью профилактики ВТЭ во время беременности и в послеродовом периоде.

• Дозировка НМГ основывается на массе тела. Дозу для тромбропрофилактики можно рассчитывать на основании массы тела пациентки на момент постановки на учет или результатов последнего взвешивания (новая рекомендация 2015 г.).
• Содержание тромбоцитов в крови необходимо мониторить только у женщин, ранее получавших НФГ.
• При использовании НМГ для тромбопрофилактики мониторинг уровня анти-Ха не требуется.
• НМГ безопасны в период грудного вскармливания.
• У женщин с очень высоким риском тромбоза вместо НМГ в околородовом периоде может применяться НФГ в случаях, когда повышен геморрагический риск или необходимо использование регионарной анестезии.
• Если после кесарева сечения или другого хирургического вмешательства вводился НФГ, содержание тромбоцитов в крови следует контролировать каждые 2-3 дня, начиная с 4-го по 14-й день или до прекращения введения гепарина.
• Фондапаринукс может использоваться только у женщин с непереносимостью гепаринов (новая рекомендация 2015 г.).
• Аспирин не рекомендуется для тромбопрофилактики в акушерстве (новая рекомендация 2015 г.).
• Использование варфарина во время беременности ограничено редкими случаями, когда гепарины не рекомендуются (например, у пациенток с механическими клапанами сердца). Женщин, находящихся на долгосрочной антикоагуляции варфарином, можно переводить с НМГ на варфарин после родов при снижении риска кровотечений, обычно на 5-7-й день. Варфарин может применяться во время грудного вскармливания.
• Декстран противопоказан антенатально и во время родов из-за риска анафилактоидной реакции.
• Оральные ингибиторы тромбина и фактора Ха противопоказаны при беременности и не рекомендуются в период грудного вскармливания (новая рекомендация 2015 г.).

Лечение (www.rcog.org.uk/globalassets/documents/guidelines/gtg-37b.pdf)

Диагностика острой ВТЭ во время беременности

• Всем женщинам с симптомами и/или признаками ВТЭ рекомендуются объективное обследование и терапия НМГ до исключения диагноза, кроме случаев с наличием строгих противопоказаний.
• При клиническом подозрении на тромбоз глубоких вен (ТГВ) рекомендуется компрессионная дуплексная ультрасонография.
• Женщинам с симптомами и признаками острой ТЭЛА должны быть проведены электрокардиография и рентгенография грудной клетки (новая рекомендация 2015 г.). Дополнительными методами являются вентиляционно-перфузионное сканирование и КТ-ангиография легких.
• Определение уровня D-димера при подозрении на острую ТЭЛА во время беременности не рекомендуется.
• До начала антикоагулянтной терапии следует выполнить общий анализ крови, печеночные пробы, скрининг коагуляции, определить уровни мочевины и электролитов в крови. Скрининг на тромбофилию не рекомендуется.

Стартовая антикоагулянтная терапия при ВТЭ
во время беременности

• При клиническом подозрении на ТГВ или ТЭЛА необходимо немедленно начать лечение НМГ и продолжать его до исключения диагноза, кроме случаев с наличием строгих противопоказаний (новая рекомендация 2015 г.).
• НМГ рекомендуется назначать в дозах, скорректированных по массе тела, которую женщины имели на момент постановки на учет или в раннем периоде беременности (табл. 3). В настоящее время не установлено, как лучше назначать суточную дозу НМГ: однократно и в двух раздельных дозах (новая рекомендация 2015 г.).

• У пациенток, получающих НМГ по поводу острой ВТЭ во время беременности или в послеродовом периоде, рутинное определение пиковой анти-Ха активности не рекомендуется, за исключением женщин с массой тела <50 или >90 кг либо наличием других отягощающих факторов (например, почечной недостаточности или повторной ВТЭ).
• Рутинный мониторинг уровня тромбоцитов не рекомендуется.
• У пациенток, получающих после операции НФГ, рекомендуется контролировать уровень тромбоцитов каждые 2-3 дня, начиная с 4-го по 14-й день или до прекращения введения гепарина.
• Ведение беременных и родильниц с тяжелой/угрожающей жизни ТЭЛА с коллапсом или шоком должно осуществляться мультидисциплинарной командой с участием терапевта, акушера-гинеколога и радиолога. Лечение должно проводиться на индивидуальной основе (НФГ внутривенно, тромболитическая терапия, торакотомия с эмболэктомией).

Поддерживающая терапия ВТЭ

• У беременных, перенесших ВТЭ, лечение терапевтическими дозами НМГ для подкожного введения должно продолжаться до конца беременности и по крайней мере в течение 6 недель после родов (общая длительность лечения НМГ должна составлять не менее 3 мес).
• Женщинам необходимо предоставить рекомендации относительно самостоятельного введения НМГ.
• Вследствие доказанных фетотоксических эффектов, антагонисты витамина K, такие как варфарин, не должны использоваться для антенатальной терапии ВТЭ.

Профилактика посттромботического синдрома

• Женщинам следует разъяснять, что пролонгированное использование НМГ (более 12 недель) ассоциируется со значительно более низким риском посттромбоэмболического синдрома (новая рекомендация 2015 г.).

В фармакокинетическом исследовании, включившем 123 беременных, было установлено, что период полужизни эноксапарина увеличивается с течением беременности. Авторы пришли к выводу, что полученные ими данные подтверждают целесообразность назначения эноксапарина 1 р/сут для лечения ВТЭ в период беременности.

Тематичний номер «Гінекологія, Акушерство, Репродуктологія» № 1 (21) березень 2016 р.