31 травня, 2020
Подолання бар’єрів на шляху до застосування інтраназальних кортикостероїдів у пацієнтів із неконтрольованим алергічним ринітом
Алергічний риніт (АР) спричиняє виникнення різноманітних клінічних симптомів, серед яких – закладеність носа, чхання, ринорея, синдром постназального стікання слизу задньою стінкою глотки, свербіння носа й очей і сльозотеча [1]. Класифікація АР ґрунтується на аналізі патерну захворювання (сезонний, цілорічний або епізодичний АР), частоті виникнення симптомів (інтермітувальний або персистентний) та їх тяжкості (легкий, середньотяжкий, тяжкий перебіг) [1, 2]. Серед пацієнтів, які самостійно повідомляли про наявність назальних симптомів [3], річний показник поширеності АР оцінювався на рівні 30%, що відповідає приблизно 90 млн осіб у США. При цьому привертає увагу той факт, що лише 22% учасників цього дослідження повідомили про встановлений лікарем діагноз АР. Це свідчить про те, що досить часто хворі практикують самолікування без відповідного нагляду з боку медичних працівників.
Національні опитування, що оцінювали тягар хвороби в пацієнтів з АР, виявили: приблизно 3/4 усіх респондентів оцінюють закладеність носа як дуже чи вкрай дискомфортний симптом [4, 5]. Інші симптоми, що зумовлюють виражений дискомфорт, включали ринорею (69% респондентів), почервоніння очей та їх свербіння (60%), а також постназальне стікання слизу задньою стінкою глотки (65%) [4, 5].
Як і в загальній популяції осіб з алергічною патологією, більшість симптомів алергії в дітей і підлітків пов’язані саме з АР [3]. Профіль симптомів АР у дітей аналогічний такому в дорослих: як діти, так і їхні батьки назвали саме закладеність носа найчастішим і суб’єктивно найбільш дискомфортним симптомом [6]. Під час проведеного в США опитування щодо алергії в дітей (Pediatric Allergies in America Survey) [6] батьки дітей з АР повідомляли про зниження продуктивності занять у школі та вдома на 30% в періоди, коли симптоми алергії досягали максимальної вираженості. У дітей з алергічними захворюваннями також відзначалася достовірно більша ймовірність пропуску шкільних занять і суспільних заходів порівняно з дітьми без алергії (р<0,001).
Закладеність носа й інші симптоми алергії істотно впливають на якість життя, працездатність, якість сну, здатність виконувати повсякденні завдання та збільшують витрати на медичне обслуговування, особливо якщо вони є неконтрольованими [7-12]. Наприклад, особи, котрі працюють, повідомляли, що їхня працездатність знижувалася приблизно на 25% у ті дні, коли симптоми були найгіршими [4, 5].
Патофізіологія АР
АР спричинений IgE‑опосередкованими відповідями на вдихувані алергени, котрі є тригерами низки імунологічних і біохімічних подій, які зумовлюють характерні для цього захворювання симптоми (рис. 1) [14].
Рис. 1. Патогенетичні ланки, що призводять до появи симптомів АР (Sin B., Togias A., 2011)
Примітки: ГМ-КСФ – гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор; IgE – імуноглобулін E;
ІЛ – інтерлейкін; Th2 – Т-хелпер 2 типу.
Процес алергічної сенсибілізації включає захоплення алергенів антигенпрезентувальними клітинами в слизовій оболонці носа, їх подальшу презентацію іншим клітинам імунної відповіді та продукцію алергеноспецифічних IgE.
IgE зв’язуються з високоафінними FcεRI‑рецепторами на поверхні назальних мастоцитів і циркулювальних базофілів, сенсибілізуючи їх у такий спосіб до причинного алергену, але поки що не викликаючи будь-яких симптомів [14-16]. При повторному впливі причинний алерген розпізнається IgE на сенсибілізованих мастоцитах і базофілах, які індукують ранні та пізні імунні відповіді, що зумовлюють виникнення симптоматики АР. Протягом декількох хвилин взаємодія «алерген-IgE» спричиняє дегрануляцію сенсибілізованих клітин, що призводить до вивільнення/продукції медіаторів (у т. ч. гістаміну, триптази, лейкотрієнів і простагландинів). Гістамін активує Н1-рецептори на чутливих нервових закінченнях, зумовлюючи чхання та назальну секрецію, а також Н1- та Н2-рецептори на кровоносних судинах слизової оболонки, що викликає закладеність носа. Лейкотрієни діють на рецептори, розташовані на кровоносних судинах і слизових залозах, індукуючи закладеність носа та секрецію слизу. Симптоми, спричинені цією реакцією негайної гіперчутливості, в типових випадках тривають близько 1 год та згодом зникають [14, 15]. Приблизно в 50% пацієнтів з АР потім розвивається пізня фаза імунної відповіді, що може тривати протягом кількох годин після дії алергену [14]. Пізня фаза імунної відповіді характеризується міграцією й активацією багатьох клітин запалення, в т. ч. Т‑лімфоцитів, еозинофілів, базофілів, нейтрофілів і моноцитів, а також збільшенням кількості мастоцитів у підслизовому шарі оболонки носа та в назальному епітелії; при цьому вважається, що цей процес зумовлений цитокінами та хемокінами, котрі вивільняються шляхом локальної активації Th2-клітин. Закладеність носа є найбільш вираженим симптомом упродовж пізньої фази імунної відповіді [14-16].
АР можна класифікувати як інтермітувальний (≤4 днів/тиж або ≤4 тиж/рік) або персистентний (>4 днів/тиж і >4 тиж/рік); легкий (нормальний сон, відсутність порушень повсякденної діяльності, нормальна робота та шкільне навчання, а також відсутність дискомфортних симптомів) або середньотяжкий і тяжкий (порушення сну, повсякденної діяльності, роботи та шкільного навчання, наявність дискомфортних симптомів) [2]. Симптоми АР також можна класифікувати залежно від їх часового патерну як сезонні, цілорічні або епізодичні (наприклад, після впливу алергенів домашніх тварин) [1]. Ці класифікації здатні допомогти виявити найоптимальніші варіанти лікування на основі індивідуального підходу.
Огляд сучасних рекомендацій щодо лікування АР
Для лікування АР на сьогодні існує багато лікарських засобів різних фармакологічних класів. Щоби полегшити вибір належної схеми терапії кожного пацієнта, декілька професійних організацій видали свої практичні настанови, як-от: рекомендації робочої групи ARIA (АР і його вплив на перебіг бронхіальної астми) [2, 17], Американської академії з вивчення алергії, астми й імунології (AAAAI) й Американського коледжу алергологів, фахівців із бронхіальної астми й імунологів (ACAAI) [18], Американської академії оториноларингології та хірургії голови та шиї (AAO-HNSF) [1].
У кожній із цих практичних настанов визнано, що інтраназальні кортикостероїди (ІНКС) є найефективнішим класом лікарських засобів для контролю симптомів АР (табл. 1) [1, 2, 18].
Висока ефективність ІНКС зумовлена їх здатністю модулювати патофізіологію АР, у т. ч. вивільнення численних медіаторів і цитокінів, а також міграцію клітин та інфільтрацію слизової оболонки носа активованими запальними клітинами [1]. Отже, ІНКС є ефективними в послабленні симптомів як ранньої, так і пізньої фази імунної реакції, включаючи закладеність носа та назальну гіперреактивність. Дія цих препаратів зазвичай розвивається впродовж 12 год після застосування, проте може початися вже через 3-4 год [18]. Для досягнення максимальної ефективності може знадобитися постійне щоденне використання ІНКС; хоча дозування ІНКС у режимі «за потреби» є менш ефективним, аніж безперервне дозування, воно може бути прийнятним варіантом лікування для деяких пацієнтів з інтермітувальними симптомами [1]. Локальні побічні ефекти ІНКС включають подразнення/сухість слизової оболонки носа, носову кровотечу, порушення нюху та смаку, перфорацію носової перетинки. Проте вони можуть бути мінімізовані в разі дотримання належної техніки застосування препарату. Загалом ІНКС другого покоління (мометазону фуроат, флютиказону пропіонат, циклесонід і флютиказону фуроат) мають дуже низьку (<1%) системну біодоступність, яка зумовлює обмеження ризику виникнення клінічно значущих побічних ефектів [24].
Комбінована терапія може рекомендуватися тоді, коли монотерапія тим чи іншим препаратом не дає змоги адекватно контролювати симптоми АР [1]. У пацієнтів, які вже отримують ІНКС, можуть бути додані інтраназальні АГП або здійснено перехід на терапію препаратом, який містить їх комбінацію (наприклад, азеластин / флютиказону пропіонат). Тимчасове додавання інтраназального деконгестанту (приміром, оксиметазоліну) в разі обмеження його використання лише 3-5 днями, щоб уникнути «рикошетної» закладеності носа, демонструє інший терапевтичний підхід [1, 17]. Пероральні АГП або АЛТР не варто додавати до терапії ІНКС, оскільки клінічні дослідження не показали переваги цих комбінацій. Варіанти для пацієнтів, які вже застосовують пероральний АГП, включають перехід на використання ІНКС або інтраназального АГП. Окрім того, ІНКС не варто додавати до пероральних АГП, адже клінічні дослідження не продемонстрували переваги комбінації цих засобів порівняно з монотерапією ІНКС [1]. У пацієнтів, які не досягають адекватного контролю перебігу захворювання при застосуванні інтраназального АГП, додавання ІНКС є єдиним рекомендованим терапевтичним варіантом згідно з доступними на сьогодні доказовими даними.
Алергеноспецифічна імунотерапія має бути розглянута в пацієнтів, які не досягають адекватної відповіді на лікування доступними засобами фармакотерапії [1, 18]. Мета застосування цього підходу полягає в підвищенні імунної толерантності шляхом повторного контрольованого впливу причинного алергену (або алергенів); він може бути розглянутий у пацієнтів із персистенцією симптомів, незважаючи на фармакотерапію [1].
Бар’єри на шляху до застосування ІНКС
Хоча сучасні практичні настанови визнають, що ІНКС є найефективнішими препаратами, котрі доступні нині для лікування АР, масштабне онлайн-опитування виявило, що лише 30% пацієнтів у США з тяжкою закладеністю носа фактично отримують терапію ІНКС [7]. Однак важливо зауважити, що це опитування було проведено ще 2004 р., тобто за 10 років до появи першого безрецептурного препарату на основі ІНКС і видання сучасних рекомендацій із лікування АР. На сьогодні на фармацевтичному ринку наявна достатня кількість препаратів, які містять різні ІНКС; загалом вони зіставні за своєю ефективністю та безпекою [19-23, 28-33].
! Суб’єктивне сприйняття пацієнтів, їхні переконання й уподобання, а також характеристики різних лікарських засобів та їх вартість можуть бути бар’єрами для початку терапії ІНКС і формування належної прихильності до неї.
Про побоювання через можливе виникнення побічних ефектів пацієнти з АР повідомляли частіше щодо ІНКС, аніж стосовно пероральних АГП (48 проти 33%). Найчастішими конкретними побоюваннями при застосуванні ІНКС були звикання (тобто втрата відповіді через часте застосування), ушкодження слизової оболонки та побічні ефекти з боку інших органів, тоді як у разі використання пероральних АГП – виникнення стомлюваності [34]. В іншому опитуванні лише незначна частка респондентів вважала, що ІНКС небезпечні, проте більшість учасників не використовували ІНКС через побоювання втрати їх ефективності унаслідок надмірного використання [35].
! На прихильність пацієнта до лікування ІНКС можуть впливати й сенсорні характеристики інтраназального спрея, зокрема його запах, безпосередній смак, післясмак, стікання препарату стінкою глотки, витікання препарату з носа, печіння та відчуття наявності спрея в носі та глотці.
Серед осіб з АР, які лікувалися в клініках алергології й імунології [36], віддання переваги ІНКС зменшувалося зі збільшенням інтенсивності кожної з таких сенсорних характеристик; було встановлено, що найважливішими властивостями є післясмак, безпосередній смак, стікання препарату стінкою глотки та його витікання з носа. Цікаво, що 77% респондентів зазначили, що могли би дотримуватися щоденного режиму лікування протягом 3 міс, якби ІНКС мали мінімальний ступінь вираженості кожної сенсорної характеристики; при цьому лише 4% учасників – у випадку, якби застосовувалися ІНКС із помірною інтенсивністю сенсорних характеристик (р<0,01) [36]. До того ж пацієнти вказали на готовність сплачувати більше за препарат, який давав би змогу уникнути вказаних сенсорних недоліків спреїв на основі ІНКС, особливо післясмаку, стікання препарату стінкою глотки та витікання з носа [37].
Численні дослідження сенсорного сприйняття та переваг, які пацієнти віддавали препаратам на основі ІНКС (табл. 2) [38-46], продемонстрували, що хворі можуть визначати значущі відмінності в сенсорних характеристиках і через це віддавати першість одному препарату перед іншим.
На сьогодні на фармацевтичному ринку є декілька препаратів на основі ІНКС, які відрізняються за складом, кількістю розпилень, які необхідно зробити для отримання однієї дози, віковим діапазоном дозволеного застосування та частотою дозування. Характеристики назальних спреїв можуть впливати на вподобання пацієнтів. Допоміжні речовини та консерванти, що входять до складу назальних спреїв, можуть подразнювати слизову оболонку носа, впливаючи на ступінь комфорту при використанні препарату, а також мати неприємний запах або смак. Лікарські форми, що містять фенілетиловий спирт, можуть мати сильний запах [43] і викликати відчуття сухості після застосування [46]. Форми випуску, до складу котрих входить бензалконію хлорид як консервант, можуть мати гіркий смак [43]. При цьому лікарські форми, що забезпечують доставку менших об’ємів препарату, меншою мірою спричиняють його витікання з носа та стікання стінкою глотки.
Консультування пацієнтів щодо правильного застосування препаратів на основі ІНКС, у т. ч. стосовно належної техніки його розпилення, може підвищити прихильність до лікування та полегшити досягнення ліпшого контролю симптомів АР [29, 33, 50]. Хоча рекомендації щодо використання препаратів на основі ІНКС дещо відрізняються в кожного з цих лікарських засобів, загалом рекомендована техніка їх використання охоплює кілька етапів, які мають забезпечити належне розпилення (рис. 2) [48, 51].
Рис. 2. Загальні інструкції щодо застосування назальних спреїв на основі ІНКС (Krinsky D.L., Ferreri S.P., Hemstreet B.A. et al., 2015)
Висновки
Сучасні практичні рекомендації з лікування АР визнають, що ІНКС є найефективнішими лікарськими засобами для контролю симптомів АР, включаючи закладеність носа [1, 2, 18], яка зазвичай визнається пацієнтами найбільш дискомфортним симптомом [4, 5]. Щоби забезпечити успішне використання ІНКС, варто допомагати пацієнтам подолати кілька бар’єрів на цьому шляху (в т. ч. побоювань щодо безпеки цих препаратів або втрати терапевтичної відповіді через їх часте застосування), а також з’ясовувати їх побажання та знати характеристики лікарських форм ІНКС. Усі доступні на сьогодні препарати на основі ІНКС мають зіставну ефективність і безпеку [1]; проте відмінності в сенсорних характеристиках, у складі засобу чи в характеристиках флакону з розпилювачем можуть бути тими важливими факторами, що впливають на прихильність пацієнта до терапії. Шляхом навчання пацієнтів і співпраці з ними (зі встановленням прийнятних цілей лікування) можна досягти поліпшення контролю симптомів та якості життя при АР.
Стаття друкується в скороченні. Список літератури знаходиться в редакції.
Bridgeman M.B. Overcoming barriers to intranasal corticosteroid use in patients with uncontrolled allergic rhinitis. Integrated Pharmacy Research and Practice. 2017: 6: 109-119.
Переклала з англ. Олена Зотова
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (477), квітень 2020 р.