Вплив нестероїдних протизапальних препаратів на показники імунної відповіді при онкохірургічних операціях

14.06.2020

Стаття в форматі PDF

Прогрес в імунології в останні десятиліття зумовив великий інтерес дослідників до вивчення взаємин між імунологією та гомеостазом. Такий взаємозв’язок є особливо актуальним в онкологічних пацієнтів, які підлягають оперативному лікуванню. Багатьма дослідженнями було показано, що у хворих після травми або хірургічного втручання виявляється депресія імунної системи, особливо її клітинної ланки. Хірургічна травма і стрес, викликаний операцією, є одними з головних причин імуносупресії, однак при цьому не враховується фактор анестезії та післяопераційного знеболення.
 

Впливу періопераційного знеболення на деякі показники клітинної ланки імунної системи у хворих на рак нирки, яким було виконано нефректомію або резекцію нирки, а також вибору оптимального анальгетика в даній клінічній ситуації була присвячена розмова із завідувачем науково-дослідного відділення анестезіології та інтенсивної терапії Національного інституту раку, доктором медичних наук Іваном Івановичем Лісним.

? Основною причиною смерті при онкологічній патології є розвиток метастазів або рецидив після основного лікування. При цьому одним із вирішальних чинників виступає імунний статус хворого. Охарактеризуйте, будь ласка, стан імунітету ­онкопацієнтів.

– Відомо, що імунна система онкологічних хворих знаходиться в стані супресії внаслідок основного захворювання, психо­логічного стресу, хіміо- і променевої терапії, а також безпосередньо хірургічного втручання. Видалення первинної пухлини неминуче веде до дисемінації пухлинних клітин по кровоносних і лімфатичних судинах. Тяжка дерегуляція функцій імунної системи може призводити до виникнення післяопераційних ускладнень, у т. ч. порушення загоєння рани і розвитку інфекцій.

Періопераційні фактори, такі як хірургічна травма, біль, анестезія, гіпоксія, гіпо­тензія, гіпотермія, гіперглікемія та гемо­трансфузія, чинять істотну негативну дію на імунну систему прооперованих хворих. Вони впливають в першу чергу на клітинну імунну відповідь, пригнічуючи активність натуральних кілерних клітин (НК-клітин) і цитотоксичних Т-лімфоцитів (ЦТЛ), які є важливими ефекторами в протипухлинному імунітеті. Ці фактори можуть сприяти пригніченню міграції лімфоцитів, викликати апоптоз клітин імунної системи, а також індукувати супресорні імунні клітини, такі як CD4+ регуляторні Т-клітини, пухлино­асоційовані макрофаги (ТАМs) і супресорні клітини мієлоїдного походження (MDSCs), які сприяють виникненню рецидиву й мета­стазуванню пухлини після операції.

? Вплив анальгетиків на розвиток імуно­супресії в періопераційному періоді у хворих онкологічного профілю є об’єктом активних дискусій. Якою є ваша позиція з цього приводу?

– Багато опіоїдних анальгетиків, у т.ч. морфін, можуть забезпечувати хорошу аналгезію, але при цьому мають низку побічних ефектів, включаючи імуносупресію. Збереження функції одного з основних ефекторів протипухлинного захисту – ​НК-клітин – ​при використанні анальгетиків може мати принципове значення в пері­операційному знеболенні в онкологічних хворих. Виражене пригнічення функціональної активності НК-клітин в періопераційному періоді може значно порушувати механізми протипухлинного захисту. У ході досліджень було виявлено значну кореляційну залежність між активністю НК-клітин в післяопераційному періоді та прогнозом розвитку метастазів. Так, вченими було показано, що у тварин із пухлиною при використанні фентанілу значно погіршувалася функція НК-клітин і збільшувалася кількість метастазів у легенях порівняно із застосуванням кетаміну й клонідину. Схожі результати, що свідчать про негативний вплив ­опіоїдних анальгетиків на функції НК-клітин, були отримані при порівнянні ефективності застосування морфіну та трамадолу у хворих на рак тіла матки.

? Чи існує альтернатива опіоїдам у періопераційному знеболенні онкологічних хворих?

– Останнім часом як альтернатива опіоїд­ним анальгетикам привертають увагу нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Їх застосування може знижувати ризик розвитку пухлини за рахунок гальмування активності циклооксигенази 2-го типу (ЦОГ‑2) – ​ензиму, який відповідає за синтез різних простагландинів. Встановлено, що простагландини, зокрема простагландин Е2, відіграють ключову роль у прискоренні проліферації пухлинної тканини, а також залучені до розвитку пухлино­асоційованої імуносупресії. Низкою досліджень доведено, що НПЗП також мають здатність посилювати апоптоз пухлинних клітин і гальмувати ангіогенез.

Дослідження на тваринах переконливо показали, що інгібітори ЦОГ проявляють антиметастатичний і антипроліферативний ефекти, знижують лімфоангіогенез та міграцію ракових клітин, індукують зупинку розвитку клітинного циклу і запобігають включенню стромальних клітин, необхідних для росту пухлини. У численних моделях на мишах було продемонстровано, що інгібітори ЦОГ‑2 послаблюють місцевий і метастатичний ріст ракової пухлини, викликаний стимуляцією хірургічної травми. Цікаво, що тотальна внутрішньовенна анестезія із пропофолом показала менш виражений імунодепресивний ефект порівняно з інгаляційними анестетиками – ​вірогідно, внаслідок того, що у пропофолу виявлені ЦОГ-інгібіторні властивості.

? Які представники групи НПЗП є пріоритетними для післяопераційного знебо­лення в онкологічних пацієнтів із початково скомпрометованим імунним статусом?

– Відповідь на це питання була отримана в ході дослідження, проведеного ­науково-дослідним відділенням анестезіо­логії та інтенсивної терапії спільно з науково-­дослідним відділенням пластичної та реконструктивної онкоурології, на базі науково-дослідної лабораторії експериментальної онкології Національного інституту раку впродовж 2013-2014 рр. Мета нашого дослідження полягала у вивченні впливу періопераційного знеболювання із включенням двох найбільш часто використовуваних анальгетиків – ​декскето­профену (неселективний НПЗП) і парекоксибу натрію (селективний інгібітор ЦОГ‑2) – ​на деякі показники клітинної ланки імунної системи у хворих, прооперованих із приводу раку нирки.

У дослідження було включено 42 хворих на нирково-клітинний рак, яким була виконана нефректомія або резекція нирки. Пацієнти були розподілені на дві групи. До групи декскетопрофену (n=21) було включено осіб, у яких для премедикації ввечері та вранці вводився декскетопрофен (Дексалгін, Berlin-Chemie) у дозі 50 мг внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Для післяопераційного знеболювання продовжували застосовувати декскетопрофен у дозі 50 мг внутрішньовенно 3 рази на добу. Хірургічне втручання виконувалося в умовах загальної інгаляційної анестезії ­севораном за методикою низького потоку. Анестезія була доповнена епідуральною аналгезією наропіном 0,2%.

До групи парекоксибу натрію (n=21) було включено пацієнтів, у яких для премедикації ввечері та вранці вводився парекоксиб натрію в дозі 40 мг внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Анестезія була проведена за вищеописаною методикою. Для після­операційного знеболювання продовжували застосовувати парекоксиб натрію в дозі 40 мг внутрішньовенно 2 рази на добу.

За основними клінічними критеріями, обсягом операції, гендерною та віковою ознаками групи учасників були репрезента­тивними.

Наші дослідження були спрямовані на вивчення впливу періопераційного знеболювання декскетопрофеном і парекоксибом натрію на стан клітинної ланки імунної системи у хворих на рак нир­­ки. Зокрема, оцінювали вплив препаратів на кількісні показники субпопу­ляційного складу та цитотоксичну активність лімфоцитів периферичної крові прооперованих хворих: СD3+ (Т-лімфоцити), CD4+ (Т-хелпери), CD8+ (ЦТЛ), CD16+ (НК-клітини). Одним із наших завдань було встановити зміни вищезазначених показників імунної системи після введення анальгетиків, тобто ще до початку хірургічного втручання. 

? Чому саме ці показники імунної системи були досліджені?

– Т-клітини становлять більшу (70-80%) частку лімфоцитів периферичної крові, здійснюють і регуляторні, й ефекторні функції. CD4+ Т-лімфоцити (Т-хелпери) беруть участь у регуляції імунної відповіді. Цитотоксичні CD8+ Т-лімфоцити, у свою чергу, здатні розпізнавати антигени в комплексі з молекулами головного комплексу гістосумісності (МНС-І) і здійснюють кілінг трансформованих клітин, будучи основними ефекторами специфічної протипухлинної імунної ­відповіді.

Натепер НК-клітини розглядають як окремий клас лімфоцитів, які є одними з основних компонентів вродженого клітин­ного імунітету. Їхня функція в імунній системі – ​виявляти й знищувати чужорідні або видо­змінені клітини, у т. ч. пухлинні з низьким рівнем експресії молекул MHC-I на своїй поверхні, що робить їх недоступними для дії ЦТЛ.

?  Які результати ви отримали стосовно впливу різних представників НПЗП на стан імунної системи онкохворих? 

– У нашому дослідженні було встановлено, що на фоні застосування декскетопрофену спостерігався незначний його вплив на кількість і функціональну активність НК-клітин порівняно з його використанням через добу потому. Так, після введення декскетопрофену ще до початку оперативного втручання встановлено статистично значуще підвищення активності НК-клітин перед операцією – ​на 19%. У хворих цієї групи абсолютна кількість НК-клітин на 3-тю добу після операції практично не відрізнялася від початкового значення. Цитотоксична активність знизилася незначущо й становила 24,2±8,0%. На наступних етапах фіксувалося незначуще зниження цього показника – ​до 19,4±10%. При порівнянні змін імунологічних параметрів у групі паре­коксибу між етапами дослідження не було виявлено статистично значущих відмінностей. Подібні зміни спостерігалися й при дослідженні CD8+, CD20+, CD16+ лімфоцитів у периферичній крові. З перерахованих маркерів у хворих у групі парекоксибу натрію виявлено чітку тенденцію, що проявлялася в підвищенні цих маркерів безпосередньо перед операцією на 12-34%. Такий ефект зберігався до закінчення операції. Після введення парекоксибу натрію виявлено зменшення кількості CD4+ і зниження цитотоксичної активності лімфоцитів у периферичній крові.

Таким чином, при порівнянні впливу двох видів анальгетиків для післяоперацій­ного знеболювання після резекції нир­­­ки – ​декскетопрофену (Дексалгін) та парекоксибу натрію – ​на деякі показники, що характеризують стан імунної системи, було встановлено, що обидва ці препарати проявляють імунозберігаючий ефект у пері­операційному періоді. Однак при введенні Дексалгіну післяопераційна імуносупресія носила менш виражений характер, ніж при використанні парекоксибу, що проявлялося більшою кількістю НК-клітин і більш високим рівнем їх цитотоксичної активності.

З огляду на те що клітинна ланка імунної системи відіграє важливу роль у реалізації протипухлинної імунної відповіді, забезпечуючи загальну протипухлинну резистентність організму, видається доцільним використання Дексалгіну як альтернативи опіоїдним анальгетикам при мультимодальному підході до періопераційного знеболювання в онко­хірургічних хворих.

Підготувала Марина Малєй

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 2 (40), 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

22.10.2020 Терапія та сімейна медицина Еволюція та сучасні підходи до ведення пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю та коморбідними станами

Лікування серцевої недостатності (СН) та досягнення її тривалої компенсації є вельми складним процесом. Адже нерідко виникає резистентність до діуретичної терапії як основного інструменту для зменшення виразності симптомів даної патології. В межах Х науково-практичної конференції Всеукраїнської асоціації фахівців із серцевої недостатності (27‑28 травня 2020 року) про сучасні стандарти лікування діуретиками в таких пацієнтів із коморбідними станами розповів завідувач кафедри нефрології та нирковозамісної терапії Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л. Шупика (м. Київ), д. мед. н., професор Дмитро Дмитрович Іванов....

10.10.2020 Терапія та сімейна медицина Життя по хвилинах: що слід знати про ЗЗК?

Типові симптоми запальних захворювань кишечнику (ЗЗК) – біль у животі, рідкі випорожнення з домішками крові, частота котрих може сягати десятків разів на добу. Пацієнтів також можуть непокоїти значне підвищення температури тіла, схуднення, анемія. Прояви ЗЗК обмежують хворих у виборі роботи, можуть негативно впливати на особисте життя й повсякденну активність, як-от пересування громадським транспортом, подорожі тощо. Факторами ризику ЗЗК є генетична схильність, прийом медикаментів певних класів (антибіотики, НПЗП), інфекції (вірусні, бактеріальні), епідемічний паротит у віці до 2 років у анамнезі, дієта з низьким умістом харчових волокон. Найчастіше ЗЗК розвиваються в молодих пацієнтів (віком від 15 до 30 років)....

02.10.2020 Терапія та сімейна медицина Приховані та наявні прояви залізодефіцитної анемії в щоденній практиці лікаря

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), близько 10% мешканців Європейського регіону та 30% світової популяції мають анемію. Сьогодні на залізодефіцитну анемію (ЗДА) страждають 1,62 млрд осіб, що становить 24,8% населення світу. Дефіцит заліза спричиняє низку негативних наслідків, тому вчасна діагностика й адекватна корекція цього порушення набувають важливого значення....

24.09.2020 Терапія та сімейна медицина Проблема антибіотикорезистентності: клінічні аспекти, шляхи вирішення

Стійкість до антибіотиків є природним явищем, однак неправильне їх використання прискорює цей процес, а наслідком є триваліші госпіталізації, зростання медичних витрат і випадків смерті (Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ), 2020). Генеральний директор ВООЗ Tedros Adhanom Ghebreyesus (2019) відзначає, що стійкість до протимікробних препаратів є одним з найсерйозніших ризиків для здоров’я в наш час і загрожує звести нанівець віковий прогрес у медицині. Американський центр з контролю та профілактики захворювань (The Centers for Disease Control and Prevention, CDC) зазначає, що в США стійкі до антибіотиків бактерії та грибки спричиняють понад 2,8 млн інфекцій, а також 35 000 смертей щороку, а це означає, що в середньому кожні 11 с хтось отримує антибіотикорезистентну інфекцію та кожні 15 хв хтось помирає (CDC, 2019)....