14 червня, 2020
Вплив нестероїдних протизапальних препаратів на показники імунної відповіді при онкохірургічних операціях
Прогрес в імунології в останні десятиліття зумовив великий інтерес дослідників до вивчення взаємин між імунологією та гомеостазом. Такий взаємозв’язок є особливо актуальним в онкологічних пацієнтів, які підлягають оперативному лікуванню. Багатьма дослідженнями було показано, що у хворих після травми або хірургічного втручання виявляється депресія імунної системи, особливо її клітинної ланки. Хірургічна травма і стрес, викликаний операцією, є одними з головних причин імуносупресії, однак при цьому не враховується фактор анестезії та післяопераційного знеболення.
.jpg)
Впливу періопераційного знеболення на деякі показники клітинної ланки імунної системи у хворих на рак нирки, яким було виконано нефректомію або резекцію нирки, а також вибору оптимального анальгетика в даній клінічній ситуації була присвячена розмова із завідувачем науково-дослідного відділення анестезіології та інтенсивної терапії Національного інституту раку, доктором медичних наук Іваном Івановичем Лісним.
? Основною причиною смерті при онкологічній патології є розвиток метастазів або рецидив після основного лікування. При цьому одним із вирішальних чинників виступає імунний статус хворого. Охарактеризуйте, будь ласка, стан імунітету онкопацієнтів.
– Відомо, що імунна система онкологічних хворих знаходиться в стані супресії внаслідок основного захворювання, психологічного стресу, хіміо- і променевої терапії, а також безпосередньо хірургічного втручання. Видалення первинної пухлини неминуче веде до дисемінації пухлинних клітин по кровоносних і лімфатичних судинах. Тяжка дерегуляція функцій імунної системи може призводити до виникнення післяопераційних ускладнень, у т. ч. порушення загоєння рани і розвитку інфекцій.
Періопераційні фактори, такі як хірургічна травма, біль, анестезія, гіпоксія, гіпотензія, гіпотермія, гіперглікемія та гемотрансфузія, чинять істотну негативну дію на імунну систему прооперованих хворих. Вони впливають в першу чергу на клітинну імунну відповідь, пригнічуючи активність натуральних кілерних клітин (НК-клітин) і цитотоксичних Т-лімфоцитів (ЦТЛ), які є важливими ефекторами в протипухлинному імунітеті. Ці фактори можуть сприяти пригніченню міграції лімфоцитів, викликати апоптоз клітин імунної системи, а також індукувати супресорні імунні клітини, такі як CD4+ регуляторні Т-клітини, пухлиноасоційовані макрофаги (ТАМs) і супресорні клітини мієлоїдного походження (MDSCs), які сприяють виникненню рецидиву й метастазуванню пухлини після операції.
? Вплив анальгетиків на розвиток імуносупресії в періопераційному періоді у хворих онкологічного профілю є об’єктом активних дискусій. Якою є ваша позиція з цього приводу?
– Багато опіоїдних анальгетиків, у т.ч. морфін, можуть забезпечувати хорошу аналгезію, але при цьому мають низку побічних ефектів, включаючи імуносупресію. Збереження функції одного з основних ефекторів протипухлинного захисту – НК-клітин – при використанні анальгетиків може мати принципове значення в періопераційному знеболенні в онкологічних хворих. Виражене пригнічення функціональної активності НК-клітин в періопераційному періоді може значно порушувати механізми протипухлинного захисту. У ході досліджень було виявлено значну кореляційну залежність між активністю НК-клітин в післяопераційному періоді та прогнозом розвитку метастазів. Так, вченими було показано, що у тварин із пухлиною при використанні фентанілу значно погіршувалася функція НК-клітин і збільшувалася кількість метастазів у легенях порівняно із застосуванням кетаміну й клонідину. Схожі результати, що свідчать про негативний вплив опіоїдних анальгетиків на функції НК-клітин, були отримані при порівнянні ефективності застосування морфіну та трамадолу у хворих на рак тіла матки.
? Чи існує альтернатива опіоїдам у періопераційному знеболенні онкологічних хворих?
– Останнім часом як альтернатива опіоїдним анальгетикам привертають увагу нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Їх застосування може знижувати ризик розвитку пухлини за рахунок гальмування активності циклооксигенази 2-го типу (ЦОГ‑2) – ензиму, який відповідає за синтез різних простагландинів. Встановлено, що простагландини, зокрема простагландин Е2, відіграють ключову роль у прискоренні проліферації пухлинної тканини, а також залучені до розвитку пухлиноасоційованої імуносупресії. Низкою досліджень доведено, що НПЗП також мають здатність посилювати апоптоз пухлинних клітин і гальмувати ангіогенез.
Дослідження на тваринах переконливо показали, що інгібітори ЦОГ проявляють антиметастатичний і антипроліферативний ефекти, знижують лімфоангіогенез та міграцію ракових клітин, індукують зупинку розвитку клітинного циклу і запобігають включенню стромальних клітин, необхідних для росту пухлини. У численних моделях на мишах було продемонстровано, що інгібітори ЦОГ‑2 послаблюють місцевий і метастатичний ріст ракової пухлини, викликаний стимуляцією хірургічної травми. Цікаво, що тотальна внутрішньовенна анестезія із пропофолом показала менш виражений імунодепресивний ефект порівняно з інгаляційними анестетиками – вірогідно, внаслідок того, що у пропофолу виявлені ЦОГ-інгібіторні властивості.
? Які представники групи НПЗП є пріоритетними для післяопераційного знеболення в онкологічних пацієнтів із початково скомпрометованим імунним статусом?
– Відповідь на це питання була отримана в ході дослідження, проведеного науково-дослідним відділенням анестезіології та інтенсивної терапії спільно з науково-дослідним відділенням пластичної та реконструктивної онкоурології, на базі науково-дослідної лабораторії експериментальної онкології Національного інституту раку впродовж 2013-2014 рр. Мета нашого дослідження полягала у вивченні впливу періопераційного знеболювання із включенням двох найбільш часто використовуваних анальгетиків – декскетопрофену (неселективний НПЗП) і парекоксибу натрію (селективний інгібітор ЦОГ‑2) – на деякі показники клітинної ланки імунної системи у хворих, прооперованих із приводу раку нирки.
У дослідження було включено 42 хворих на нирково-клітинний рак, яким була виконана нефректомія або резекція нирки. Пацієнти були розподілені на дві групи. До групи декскетопрофену (n=21) було включено осіб, у яких для премедикації ввечері та вранці вводився декскетопрофен (Дексалгін, Berlin-Chemie) у дозі 50 мг внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Для післяопераційного знеболювання продовжували застосовувати декскетопрофен у дозі 50 мг внутрішньовенно 3 рази на добу. Хірургічне втручання виконувалося в умовах загальної інгаляційної анестезії севораном за методикою низького потоку. Анестезія була доповнена епідуральною аналгезією наропіном 0,2%.
До групи парекоксибу натрію (n=21) було включено пацієнтів, у яких для премедикації ввечері та вранці вводився парекоксиб натрію в дозі 40 мг внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Анестезія була проведена за вищеописаною методикою. Для післяопераційного знеболювання продовжували застосовувати парекоксиб натрію в дозі 40 мг внутрішньовенно 2 рази на добу.
За основними клінічними критеріями, обсягом операції, гендерною та віковою ознаками групи учасників були репрезентативними.
Наші дослідження були спрямовані на вивчення впливу періопераційного знеболювання декскетопрофеном і парекоксибом натрію на стан клітинної ланки імунної системи у хворих на рак нирки. Зокрема, оцінювали вплив препаратів на кількісні показники субпопуляційного складу та цитотоксичну активність лімфоцитів периферичної крові прооперованих хворих: СD3+ (Т-лімфоцити), CD4+ (Т-хелпери), CD8+ (ЦТЛ), CD16+ (НК-клітини). Одним із наших завдань було встановити зміни вищезазначених показників імунної системи після введення анальгетиків, тобто ще до початку хірургічного втручання.
? Чому саме ці показники імунної системи були досліджені?
– Т-клітини становлять більшу (70-80%) частку лімфоцитів периферичної крові, здійснюють і регуляторні, й ефекторні функції. CD4+ Т-лімфоцити (Т-хелпери) беруть участь у регуляції імунної відповіді. Цитотоксичні CD8+ Т-лімфоцити, у свою чергу, здатні розпізнавати антигени в комплексі з молекулами головного комплексу гістосумісності (МНС-І) і здійснюють кілінг трансформованих клітин, будучи основними ефекторами специфічної протипухлинної імунної відповіді.
Натепер НК-клітини розглядають як окремий клас лімфоцитів, які є одними з основних компонентів вродженого клітинного імунітету. Їхня функція в імунній системі – виявляти й знищувати чужорідні або видозмінені клітини, у т. ч. пухлинні з низьким рівнем експресії молекул MHC-I на своїй поверхні, що робить їх недоступними для дії ЦТЛ.
? Які результати ви отримали стосовно впливу різних представників НПЗП на стан імунної системи онкохворих?
– У нашому дослідженні було встановлено, що на фоні застосування декскетопрофену спостерігався незначний його вплив на кількість і функціональну активність НК-клітин порівняно з його використанням через добу потому. Так, після введення декскетопрофену ще до початку оперативного втручання встановлено статистично значуще підвищення активності НК-клітин перед операцією – на 19%. У хворих цієї групи абсолютна кількість НК-клітин на 3-тю добу після операції практично не відрізнялася від початкового значення. Цитотоксична активність знизилася незначущо й становила 24,2±8,0%. На наступних етапах фіксувалося незначуще зниження цього показника – до 19,4±10%. При порівнянні змін імунологічних параметрів у групі парекоксибу між етапами дослідження не було виявлено статистично значущих відмінностей. Подібні зміни спостерігалися й при дослідженні CD8+, CD20+, CD16+ лімфоцитів у периферичній крові. З перерахованих маркерів у хворих у групі парекоксибу натрію виявлено чітку тенденцію, що проявлялася в підвищенні цих маркерів безпосередньо перед операцією на 12-34%. Такий ефект зберігався до закінчення операції. Після введення парекоксибу натрію виявлено зменшення кількості CD4+ і зниження цитотоксичної активності лімфоцитів у периферичній крові.
Таким чином, при порівнянні впливу двох видів анальгетиків для післяопераційного знеболювання після резекції нирки – декскетопрофену (Дексалгін) та парекоксибу натрію – на деякі показники, що характеризують стан імунної системи, було встановлено, що обидва ці препарати проявляють імунозберігаючий ефект у періопераційному періоді. Однак при введенні Дексалгіну післяопераційна імуносупресія носила менш виражений характер, ніж при використанні парекоксибу, що проявлялося більшою кількістю НК-клітин і більш високим рівнем їх цитотоксичної активності.
З огляду на те що клітинна ланка імунної системи відіграє важливу роль у реалізації протипухлинної імунної відповіді, забезпечуючи загальну протипухлинну резистентність організму, видається доцільним використання Дексалгіну як альтернативи опіоїдним анальгетикам при мультимодальному підході до періопераційного знеболювання в онкохірургічних хворих.
Підготувала Марина Малєй
Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 2 (40), 2020 р.