18 червня, 2020
Роль препаратів цинку в профілактиці та лікуванні COVID‑19
Цинк – незамінний мікроелемент, залучений у різноманітні біологічні процеси як кофактор, сигнальна молекула або структурний елемент. Він бере участь у метаболізмі вуглеводів і ліпідів, функціонуванні репродуктивної, кардіоваскулярної та нервової систем, процесах регенерації шкіри, рості нігтів і волосся. Крім того, цинк впливає практично на всі ланки імунної системи, завдяки чому його розглядають як перспективний засіб профілактики та лікування коронавірусної хвороби 2019 (COVID‑19).
Чим небезпечний дефіцит цинку?
Дефіциту цинку є дуже поширеною проблемою: цей стан присутній у 17% світової популяції. Найуразливішими групами щодо розвитку дефіциту цинку та пов’язаних із цим ускладнень є діти, вагітні жінки, люди похилого віку, пацієнти з певними патологічними станами (цирозом печінки, запальними захворюваннями кишечнику тощо), а також особи, які нераціонально харчуються або дотримуються вегатаріанської чи веганської дієти.
В умовах дефіциту цинку збільшується чутливість організму до мікробних патогенів та їхніх токсинів, порушується абсорбція води й електролітів у шлунково-кишковому тракті, підвищується продукція запальних цитокінів, що погіршує наслідки багатьох метаболічних, нейродегенеративних та інфекційних захворювань. Доведено зв’язок дефіциту цинку з підвищеним ризиком розвитку та тяжчим перебігом синдрому набутого імунодефіциту, кору, малярії, туберкульозу, гострих респіраторних вірусних інфекцій і пневмонії.
Дефіцит цинку асоціюється зі зменшенням продукції антитіл і порушенням функції вродженої імунної системи (низькою активністю натуральних кілерів). Він також призводить до атрофії і дисфункції тимуса, лимфопенії та дефективних клітинно- й антитілоопередкованих відповідей, що, своєю чергою, збільшує частоту та тривалість інфекцій. Крім того, дефіцит цинку опосередковано зменшує сироваткові рівні активного тимуліну – цинкзалежного непептидного гормону, який регулює диференціацію незрілих Т-клітин у тимусі та функцію зрілих периферичних Т-клітин.
З іншого боку, цинк може впливати на передачу сигналів моноцитами та зв’язування LFA‑1 (асоційованого з лімфоцитарною функцією антигену 1) з ICAM‑1 (молекулою міжклітинної адгезії 1), що вчасно пригнічує запальну відповідь. Тому дефіцит цинку може призводити до надмірної запальної реакції і так званого цитокінового шторму, який вважають головною причиною розвитку тяжкого гострого респіраторного синдрому при COVID‑19.
Противірусна імунна відповідь і роль іонів цинку
Іони цинку (Zn2+) беруть участь у нормальному розвитку, диференціюванні та функціонуванні імунних клітин і є критично важливими для адекватної вродженої та набутої противірусної відповіді.
В експериментах in vitro й ex vivo продемонстровано, що цинк індукує продукцію інтерферонів α та γ і може посилювати противірусну активність останнього. У дослідженнях за участю здорових добровольців призначення препаратів цинку поряд із вищезазначеними ефектами супроводжувалося зменшенням продукції фактора некрозу пухлини (TNF) та інтерлейкіну‑1β. Цинк підвищує стійкість клітин до апоптозу шляхом інгібування каспаз 3, 6, 9 і підвищення співвідношення Bcl‑2/Bax, і цей антиапоптотичний ефект на периферичному та тимусному рівнях збільшує кількість Т-хелперів. Іони цинку пригнічують транскапілярний рух білків плазми, що зменшує локальний набряк, запалення, ексудацію та секрецію слизу. Зрештою, цинк стабілізує і захищає клітинні мембрани, завдяки чому може попереджати потрапляння вірусу в клітину.
Противірусні ефекти цинку також реалізуються за допомогою металотіонеїнів – родини низькомолекулярних багатих на цистеїн білків, однією з функцій яких є зберігання та транспортування Zn2+. Встановлено, що гіперекспресія металотіонеїнів пригнічує реплікацію багатьох видів вірусів.
Ефективність додаткового призначення цинку при вірусних інфекціях
У разі дефіциту Zn додаткове призначення цинку в адекватних терапевтичних дозах може відновлювати виснажену імунну функцію або покращувати активність нормальних імунних клітин. Крім того, цинк може діяти синергічно зі стандартними противірусними препаратами.
У пацієнтів із вірусним гепатитом С прийом цинку зменшував запалення в печінці, посилював відповідь на противірусну терапію, ефективно пригнічував продукцію вірусних онкогенних білків Е6 та Е7, сприяв відновленню функції пухлинних супресорів р53 і pRb. У лікуванні хронічної HCV-інфекції цинк у комбінації з інтерфероном α був більш ефективним порівняно з лише інтерфероном α. Лікування цинком вважають найефективнішою системною терапією вірусних папілом. У рандомізованому дослідженні було продемонстровано, що в дітей із дефіцитом цинку призначення Zn зменшує тривалість епізодів діареї та частоту невдачі лікування або смерті на 42%. Додавання Zn до антиретровірусної терапії в пацієнтів із ВІЛ значно підвищувало кількість CD4+ Т-клітин порівняно з контролем.
Потенційна роль цинку при COVID‑19
На сьогодні описано декілька механізмів, за допомогою яких цинк може запобігати інфікуванню та полегшувати перебіг коронавірусних інфекцій.
Відомо, що іони Zn2+ пригнічують активність РНК-полімерази коронавірусу SARS-CoV, що зменшує його реплікацію. На підставі цього препарати цинку можуть розглядатися як специфічне лікування COVID‑19. Хлорохін, який пропонувався як засіб терапії COVID‑19 (але потім від нього відмовилися через побічні ефекти), насправді є іонофором цинку, тобто підвищує надходження Zn2+ у клітину. Отже, зростання внутрішньоклітинної концентрації іонів цинку під дією хлорохіну може опосередковувати його противірусний ефект проти SARS-CoV‑2. Із цього погляду призначення препаратів цинку може мати подібну до застосування хлорохіну корисну дію, але без побічних ефектів останнього.
Ще одним пов’язаним із цинком підходом до лікування COVID‑19 є вплив іонів Zn на структуру вірусних білків. Зокрема, продемонстровано, що індуковане дисульфірамом вивільнення Zn2+ із папаїнподібної протеази має наслідком дестабілізацію MERS-CoV SARS-СoV.
Для потрапляння в клітину SARS-CoV‑2, як і SARS-CoV, використовує ангіотензинперетворювальний фермент 2 (АПФ‑2). Відтак, модуляція рецептора АПФ‑2 є перспективною терапевтичною стратегією при COVID‑19. У дослідженнях встановлено, що цинк у мікромолярних концентраціях зменшує експресію АПФ‑2 у легенях.
Довідка «ЗУ»
На ринку України наявні декілька засобів, діючою речовиною яких є цинку сульфат. З-поміж них тільки Цинкіт («Вьорваг Фарма», Німеччина) представлений у формі шипучих розчинних таблеток, що мають приємний смак завдяки наявності натуральної добавки маракуйї. Цинкіт містить 44 мг цинку сульфату (відповідає 10 мг цинку), рекомендований як дієтична добавка, що є додатковим джерелом цинку, з метою корекції раціону харчування. Приймати Цинкіт для профілактики та корекції цинкдефіцитних станів рекомендовано по 1 шипучій таблетці двічі а добу протягом щонайменше місяця.
Крім вищенаведених свідчень прямих й опосередкованих противірусних ефектів Zn, існує ціла низка інших обґрунтувань застосування препаратів цинку в профілактиці та лікуванні COVID‑19. Так, цинк виявляє активність проти інших респіраторних вірусів (риновірусу, респіраторно-синцитіального вірусу, коінфекції вірусу грипу та MERS), підвищує резистентність до гострих респіраторних інфекцій, зменшує ризик розвитку та полегшує перебіг позалікарняної пневмонії в дітей і дорослих. Натомість дефіцит цинку асоціюється з тяжчим локальним (пневмонія) та системним (цитокіновий шторм) запаленням, яке відіграє ключову роль у патогенезі COVID‑19.
15 червня Європейська асоціація клінічного харчування та метаболізму опублікувала звіт, згідно з яким застосування додаткових джерел цинку може бути корисною стратегією в боротьбі з глобальною пандемією COVID‑19. У США, Австралії, Європі й інших регіонах вже розпочалися клінічні дослідження цинку, призначеного в монотерапії або в комбінації з іншими засобами з метою профілактики чи лікування COVID‑19.
Цинк, імунітет та COVID-19: практичні висновки
- В організмі людини немає специфічного депо цинку, тому для підтримання стабільних концентрацій необхідне щоденне надходження приблизно 10 мг Zn. З метою корекції дефіциту застосовують препарати цинку в дозі 20 мг/добу.
- Дефіцит цинку асоціюється з підвищеною схильністю і більш тяжким перебігом метаболічних, автоімунних та інфекційних захворювань.
- У дослідженнях in vitro, ex vivo та in vivo продемонстровано пряму та опосередковану активність цинку проти широкого спектра вірусів, включно з респіраторними вірусами.
- Експериментальні докази свідчать, що прийом препаратів цинку може сприяти профілактиці та полегшувати перебіг COVID-19; ця гіпотеза наразі перевіряється у клінічних дослідженнях.
- Рутинне застосування цинку з метою профілактики або лікування COVID-19 не рекомендується до отримання відповідних клінічних доказів. Проте додаткові джерела цинку у вигляді дієтичних добавок можуть бути рекомендовані пацієнтам груп ризику як безпечний засіб для корекції раціону харчування і підтримки захисних сил організму.
Список літератури знаходиться у редакції.
Підготував Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (479), травень 2020 р.