8 липня, 2020
Гепатопротектори в лікуванні хвороб травної системи
Гепатопротектори мають широке поле для застосування при ураженнях печінки [1], а також чинять різноманітні ефекти – протизапальний, антиоксидантний, детоксикаційний, мембраностабілізувальний. Підбір препарату для лікування уражень печінки може здійснюватись як за нозологічним (стеатоз, гепатит), так і синдромним (цитоліз, запалення, холестаз, фіброзування, енцефалопатія, інтоксикація) принципом (Радченко О.М., 2020) [2].
Гепатопротектори впевнено займають свою нішу в лікуванні захворювань органів травної системи, передусім тих, які структурно та функціонально пов’язані з печінкою, – жовчного міхура (ЖМ), жовчовивідних шляхів і підшлункової залози (ПЗ), оскільки процес травлення відбувається стадійно та синхронно, забезпечується багатьма рефлексами, гормонами, нейротрансмітерами, котрі, відповідно, впливають на всі структури та функції травної системи загалом.
Матеріали та методи
Із метою підсумувати принципи раціонального використання гепатопротекторів для лікування уражень органів травної системи, крім печінки, на основі аналізу сучасної наукової літератури проведено огляд джерел у базі Pubmed і вітчизняних періодичних виданнях за ключовими словами «гепатопротектори», «розторопша + ЖМ/холецистит», «есенціальні фосфоліпіди + ЖМ/холецистит», «урсодезоксихолева кислота + ЖМ/холецистит», «лікування панкреатиту», «лікування дискінезії ЖМ», «лікування холециститу».
Результати й обговорення
Безумовно, з роботою печінки найтісніше пов’язана функція ЖМ і жовчовивідної системи загалом. Біліарний тракт – одна з основних транспортних систем організму, що здійснює проходження та доставку жовчі, котра емульгує жири, створює сприятливі умови для дії ліполітичних ферментів і всмоктування в кишках жирних кислот і холестерину, стимулює панкреатичну секрецію, запобігає розвитку гнилісних процесів у кишках, посилює їх моторну діяльність. Жовч у печінці утворюється безупинно, її секреторний тиск у печінці становить ≈300 мм вод. ст., але до дванадцятипалої кишки (ДПК) жовч надходить лише під час травлення, що забезпечується рефлекторним скороченням ЖМ. Основними чинниками холекінезу є стан сфінктерів Люткінса, Міріцці, Одді; моторика та тонус ЖМ і міхурової протоки; моторика ДПК; функція ПЗ; ентерогепатична циркуляція жовчних кислот (ЖК). Канальцева секреція жовчі в печінці визначається як ЖК, так і незалежними транспортними системами, локалізованими на апікальній поверхні гепатоциту, котрі працюють як помпа та додатково регулюються гормонами, вторинними месенджерами та шляхами сигнальної трансдукції за участю генетичних механізмів [3].
У лікуванні захворювань ЖМ і жовчовивідної системи стратегічним є вирішення питання щодо застосування консервативного чи хірургічного методу, адже деякі причини та наслідки таких хвороб можуть бути усунені лише хірургічним шляхом. За умови терапевтичного підходу основними принципами є раціональне харчування, фармакотерапія та фізіотерапевтичне лікування. Фармакотерапія включає застосування холеретиків, холекінетиків, спазмолітиків.
Холеретики стимулюють жовчоутворювальну функцію печінки, що зумовлює збільшення обсягу свіжої та менш концентрованої жовчі (більш рідкої).
До холеретиків належать:
- гепатопротектори, що містять ЖК і жовч;
- гепатопротектори рослинного походження (кукурудзяні рильця, Фламін, квітки безсмертника, Холосас, м’ята перцева);
- синтетичні холеретики (як-от нікотин, оксафенамід);
- гідрохолеретики – мінеральні води, що збільшують секрецію жовчі за рахунок водного компонента («Нафтуся», «Слов’янська», «Єсентуки»).
За умови як ізольованого перебігу окремих нозологій, так і коморбідного поєднання дискінезій жовчовивідних шляхів, хронічних холециститів, постхолецистектомічного синдрому з гепатопротекторів запропоновано застосовувати урсодезоксихолеву кислоту (УДХК), есенціальні фосфоліпіди (ЕФЛ), препарати розторопші, комбіновані рослинні лікарські засоби (табл. 1).
Перше місце серед гепатопротекторів для лікування хвороб жовчовивідної системи посідають похідні ЖК (УДХК) [4]. УДХК має антихолестатичний, холеретичний і літолітичний ефекти. Антихолестатичний ефект зумовлений пригніченням синтезу токсичних ЖК у жовч за рахунок конкурентного захоплення УДХК рецепторами тонкої кишки та стимуляцією екзоцитозу в гепатоцитах унаслідок активації Са2+-залежної α-протеїнкінази, що має наслідком зменшення концентрації гідрофобних ЖК (холевої, літохолевої, дезоксихолевої та ін.) [5], та відбувається внаслідок індукції гідрокарбонатного холерезу, що посилює виведення гідрофобних ЖК до кишок. Холеретична дія реалізується за двома механізмами: осмотичним і секреторним. Осмотичний холерез притаманний усім ЖК, які сприяють секреції завдяки пасивному току води й електролітів, що знижує підвищений осмотичний тиск, зумовлений виділенням ЖК до жовчних канальців [6]. Секреторний холерез був відкритий у 1980 р. М. Дюмоном і співавт. і пов’язаний із секрецією гідрокарбонатних іонів. Окрім того, УДХК активує фарнезоїд-Х-рецептор, який регулює проліферацію, диференціацію та секреторну активність холангіоцитів [3, 6], а також забезпечує зменшення літогенності жовчі та має літолітичний ефект унаслідок зменшення секреції холестерину в жовч. У 1970-х рр. групи дослідників під керівництвом Хофманна та Макіно довели здатність хенодезоксихолевої кислоти й УДХК розчиняти холестеринові жовчні камені. УДХК є полярнішою, тому й утворює менше міцел [6].
Клінічні наслідки застосування УДХК вивчалися в багатьох дослідженнях (≈3500), у т. ч. на власному досвіді [8], проте дотепер відбуваються дискусії щодо показань й адекватного дозування. Незважаючи на тривалу історію медичного застосування, препаратів УДХК існує небагато (табл. 2) як і форм їх випуску (капсули; суспензія оральна 250 мг / 5 мл), доза УДХК розраховується по 10 мг/кг. Показаннями до застосування УДХК, окрім хвороб печінки, вважаються холестаз при парентеральному харчуванні; дискінезія жовчовивідних шляхів; біліарний рефлюкс-гастрит і рефлюкс-езофагіт; холестеринові жовчні камені в ЖМ за неможливості їх видалення хірургічним або ендоскопічним методом. УДХК спричиняє синдром відміни – після припинення застосування в терапевтичних дозах зростає ризик каменеутворення. Серед побічних ефектів застосування УДХК виокремлюють діарею, парадоксальне підвищення рівня трансаміназ у крові (з невідомих причин), алергічні реакції, шкірний свербіж, нудоту, біль в епігастрії.
До препаратів, які містять жовч, належать комбіновані препарати Алохол (Україна). Екстракт сухої жовчі має жовчоутворювальну та жовчогінну дії, стимулює роботу кишечнику, створює оптимальні умови для функціонування ферментів ПЗ, що полегшує діяльність не тільки жовчовивідної системи, а й печінки загалом. Обережно слід застосовувати препарати з екстрактами жовчі при дуоденогастральному рефлюксі та хронічному гастриті типу С. Комбінований лікарський засіб Алохол (Україна), відомий практично всім пацієнтам із проблемами жовчовивідної системи, містить суху жовч, сухий екстракт часнику (бактерицидна дія), сухе листя кропиви (вітаміни С, К, В2), активоване вугілля (ентеросорбент), тому, крім жовчогінної, має певну кровоспинну дію та зменшує метеоризм.
Холеретичний ефект мають також багато інших рослин, зокрема:
- куркума довга (Curcuma longa) й артишок польовий (Суnara scolymus): препарати Хофітол (Франція), Цинарікс (Австрія);
- цмин пісковий (Helichrysum arenarium): Фламін (Україна), основні діючі речовини котрого – флавоноїдні глікозиди (кемпферол, саліпурпузид, ізосаліпурпузид) й інші флавоноїди (нарингенін, апігенін). У Державному формулярі лікарських засобів Фламін належить до класу препаратів, які застосовуються при біліарній патології завдяки посиленню утворення жовчі та ЖК і нормалізації кінетики жовчі біліарним трактом; зменшує запальний процес у паренхімі печінки та жовчовивідних шляхах, полегшує кровообіг у печінці, стабілізує мембрани гепатоцитів через антиоксидантний ефект тощо. При поєднанні хронічного холециститу та хронічної ішемічної хвороби серця добре зарекомендували себе похідні розторопші, проте вона також протипоказана за наявності клінічних і лабораторних ознак внутрішньопечінкового холестазу.
Основними діючими речовинами ЕФЛ (табл. 3) є фосфатидилхолін із лінолевою кислотою та насичені чи мононенасичені жирні кислоти. ЕФЛ вбудовуються в пошкоджені мембрани гепатоцитів і відновлюють їхні функції, посилюють діяльність транспортних систем і підвищують їхній екскреторний потенціал, забезпечують нормальний колоїдний стан жовчі [9]. Ефективність і безпечність ЕФЛ доведена в >240 клінічних досліджень за участю >14 тис. пацієнтів, однак за наявності клінічних і лабораторних ознак внутрішньопечінкового холестазу ЕФЛ протипоказані.
Холекінетики стимулюють жовчовиведення (ксиліт, сорбіт, сульфат магнію, берберин), таку саму дію мають і холеспазмолітики. Певну холеспазмолітичну дію має рутка лiкарська, котра знижує тонус сфінктера Одді; входить до складу комбінованого засобу разом із розторопшею: Гепабене (Німеччина).
Не менш важливими гепатопротектори є для лікування уражень ПЗ, які завжди супроводжуються погіршенням відтоку жовчі та розвитком внутрішньопечінкової чи післяпечінкової гіпертензії в жовчовивідних шляхах. Відомо, що найчастішими причинами уражень ПЗ є утруднення відтоку панкреатичного секрету й алкоголь. Так, жовчнокам’яна хвороба спричиняє утруднення відтоку панкреатичного секрету та рефлюкс жовчі, котра може бути інфікована, чи вмісту ДПК у панкреатичні протоки (теорія спільного каналу). Жовч або дуоденальний уміст активують ферменти ПЗ та ініціюють запалення залози. Такому рефлюксу сприяють дискінезії жовчовивідних шляхів, спазми та стенози фатерового сосочка. Медикаментозну корекцію відтоку секрету ПЗ здійснюють спазмолітики. Проте слід пам’ятати, що слабку дію щодо сфінктера Одді мають дротаверин, папаверин, блокатори кальцієвих каналів (Дицетел, Спазмомен), вираженішу – холінолітики (атропін, Гастроцепін), нітрати, ефедрин, баралгін, новокаїн, мебеверин.
За умови ізольованого чи супутнього панкреатиту слід передусім розглядати потребу застосування гепатопротекторів для зменшення внутрішньопечінкового холестазу та використовувати для цього вищезазначені препарати з холеретичною та холекінетичною діями, а також синдромне лікування холестазу за допомогою гепатопротекторів, як зазначалося раніше (Радченко О.М., 2020) [2]. Синдром холестазу, що лабораторно маніфестується зростанням лужної фосфатази та γ-глутамілтранспептидази, досить добре схильний до корекції під впливом УДХК, адеметіоніну (Гепаметіон, Гептрал), препаратів артишоку (Хофітол, Цинарікс), куркуми тощо. Слід звернути увагу, що засоби, котрі містять жовч (Алохол), слід призначати тільки в період реконвалесценції чи не в стадії загострення панкреатиту, оскільки присутня в їхньому складі жовч може підсилювати активацію панкреатичних ферментів, особливо за умови закиду до панкреатичної протоки. Звертає увагу той факт, що деякі панкреатичні ферментні комбіновані препарати містять компоненти, котрі покращують виведення жовчі, наприклад, Фестал (має у складі суху жовч).
При хворобах шлунково-кишкового тракту гепатопротектори мають лише допоміжне значення, застосовуються синдромно переважно за визначенням структурно-функціонального стану печінки (мезенхімальне запалення, холестаз) або кишок (спазм, закреп, метеоризм). Є поодинокі дані про застосування препаратів Антраль (синтетичний гепатопротектор із протизапальною та знеболювальною діями через стабілізацію мембран лізосом), Ербісол (комплекс природних небілкових низькомолекулярних органічних сполук негормонального походження, отриманих із тваринної ембріональної тканини, що містить олігопептиди та глікопептиди, нуклеотиди, амінокислоти та сприяє загоєнню ушкоджень слизових оболонок шлунка та ДПК, підвищує регенеративно-репаративний потенціал тканин).
Закрепи (аліментарні, неврогенні, динамічні; функціональні порушення товстої кишки, коліти, ентерити; механічні, медикаментозні тощо) ефективно лікуються з використанням лактулози та сорбіту, тому таким пацієнтам показані гепатопротектори з лактулозою й сорбітом. За умови вираженого метеоризму гепатопротекторним препаратом вибору є Алохол (Україна), котрий містить, окрім жовчі, екстракт часнику, листя кропиви й активоване вугілля, що є ентеросорбентом і зменшує газоутворення в кишечнику. При спазматичних болях доцільні комбінації розторопші плямистої (Гепабене, Гепатофальк планта), котрі слід обережно призначати пацієнтам із дуоденогастральним рефлюксом і гастритом С. Певну спазмолітичну дію має також цикорій звичайний та інші рослини (комбіновані гепатопротектори Вімлів, Лів.52, Індія), хоча слід пам’ятати, що ця дія є слабко вираженою (непідконтрольною) внаслідок використання рослинної сировини.
Висновки
Проблема застосування гепатопротекторів для лікування уражень жовчовивідної системи, ПЗ, шлунка та кишок є актуальною, потребує уваги клініцистів і подальших неупереджених наукових досліджень. Гепатопротектори мають множинні ефекти (холеретичний, холекінетичний, літолітичний, протизапальний, антиоксидантний, детоксикаційний, мембраностабілізувальний), завдяки котрим найдоцільніше їх використання в лікуванні захворювань ЖМ і ПЗ, коли вибір має здійснюватися з урахуванням провідних і додаткових механізмів.
Список літератури знаходиться в редакції.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 10 (479), травень 2020 р.