14 липня, 2020
Найголовніше про розсіяний склероз
Метою масштабного II Регіонального конгресу «Controversies in neurology» («Дебати в неврології»), акредитованого Європейською радою з акредитації безперервної медичної освіти (EACCME), який відбувся наприкінці 2019 року в Києві, стало впровадження найбільш релевантних клінічних даних та найновішої наукової інформації, що має допомогти лікарям у щоденній практиці піклування про пацієнтів. До вашої уваги представлено огляд доповідей, що відображають сучасні погляди на контраверсійні питання сфери діагностики й терапії розсіяного склерозу (РС).
Чи є аналіз спинномозкової рідини й досі важливим при діагностуванні РС?
Завідувачка кафедри неврології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, експерт МОЗ України з неврології, лауреатка премій міжнародних та національних громадських фондів за вагомий внесок у виконання «Програми лікування хворих на розсіяний склероз в Україні», д. мед. н., професорка Лариса Іванівна Соколова у своїй доповіді зазначила, що, оскільки тригерним фактором розсіяного склерозу (РС) вважається вірусна інфекція, зразки сироватки крові хворих на РС можуть містити вищі титри антитіл до різних вірусів. Це аденовірус, вірус чуми м’ясоїдних, віруси простого герпесу й герпесу людини 6-го типу (HHV6), цитомегаловірус, вірус Епштейна – Барр (EBV), віруси грипу, кору, вітряної віспи та Chlamydia pneumonia (Jacobson, 2019; Nieto Guerrero et al., 2019; Bar-O et al., 2019).
Найбільш вірогідним тригером РС є вірусна інфекція HHV6 та EBV, оскільки підтверджено молекулярну мімікрію (схожість епітопів EBV та основного білка мієліну): HLA DR2a (EBV-пептид) та HLA DR2b (пептид основного білка мієліну) (Albat, 2019; Gruchot et al., 2019).
Утім, на сучасному етапі еволюції діагностичних критеріїв РС превалюють розроблені МакДональдом (2017), що враховують ознаки РС, які визначають при проведенні магнітно-резонансної томографії (МРТ). Вогнища РС на МРТ виявляють при застосуванні таких режимів:
- Т2: чутливий метод для виявлення довготривалої патології, яка повільно прогресує; не є специфічним для РС; вогнища рідко зникають.
- FLAIR: використовують для поліпшення візуалізації уражень периваскулярної ділянки.
- Т1: вогнища виглядають гіпоінтенсивними («чорні діри»), притаманні аксональному пошкодженню, корелюють із прогресуванням захворювання та інвалідизації.
- T1 Gd+: вогнища свідчать про порушення проникності гематоенцефалічного бар’єру, є маркером гострого та активного запалення, тому є тимчасовими.
Однак результати МРТ можуть бути неоднозначними у плані етіології появи вогнищ демієлінізації. Диференційну діагностику при підозрі на РС слід проводити з описаними нижче нозологіями.
Диференційна діагностика РС: виключення інших нозологій
Для розширення об’єму знань про диференційну діагностику РС, зокрема, були використані матеріали виступу Л.І. Соколової з ІІІ Міжнародного симпозіуму країн Центральної Європи з неврології, нейрохірургії та психіатрії «Карпати».
Васкуліти
Класифікацію васкулітів наведено в таблиці 1. Додатково Л.І. Соколова розглянула ізольований (первинний) васкуліт ЦНС – автоімунне захворювання, що вражає як білу, так і сіру речовину, може спричинити загострення, характеризується багатовогнищевим ураженням ЦНС. Однак, на відміну від РС, клінічна картина захворювання включає інсультоподібні ознаки, лихоманку, нічну пітливість, зміни шкіри, ураження очей, олігоартропатію.
Діагностика:
- церебральна ангіографія (сегментарні, мультифокальні звуження, локалізована дилатація та оклюзія, аневризми);
- виявлення антитіл;
- біопсія найбільш доступної ділянки ураження («сліпа» біопсія мозкових оболонок, білої та сірої речовини недомінантної скроневої частки).
Синдром Фуа – Алажуаніна
Синдром Фуа – Алажуаніна – це підгострий некротичний мієліт, переважно в осіб чоловічної статі, з оклюзією вен внаслідок відкладання депозитів тромбіну та потовщання стінок судин. Основні симптоми ураження ЦНС включають: спастичний парапарез, порушення чутливості, нетримання сечі. Симптоми прогресують протягом 2‑3 місяців, після чого виникає в’яла аміотрофічна фаза з арефлексією. Додатково характерні симптоми системного ураження – лихоманка, менінгізм та інтенсивний больовий синдром.
Діагностика: дослідження спинномозкової рідини дозволяє виявити підвищення рівня білка, блокування відтоку ліквору внаслідок суттєвого набряку спинного мозку.
Системний червоний вовчак
Ураження ЦНС при системному червоному вовчаку (СЧВ) є поширеним, проте часто безсимптомним: характеризується мікроваскулярним тромбозом, що є несприятливою прогностичною ознакою СЧВ, та проявляється атаксією, ураженням стовбура головного мозку, невропатією черепних нервів, оптичною невропатією (безболісна, підгостра, прогресувальна, з тяжким перебігом), поперечною мієлопатією (ідіопатичний поперечний мієліт).
Провести диференційну діагностику допомогає наявність нетипових для РС симптомів, як-от лихоманка, зміни шкіри (висип у формі метелика на обличчі та/або фотосенсибілізація), головний біль, судоми, психічні та когнітивні розлади, енцефалопатія, гіперкінези (хорея), інсульт (прояв антифосфоліпідного синдрому при СЧВ), артрит.
Діагностика:
- при СЧВ, на відміну від РС, зміни головного мозку на МРТ є незворотними та неспецифічними;
- при дослідженні ліквору виявляють підвищення вмісту білка, нейтрофільний/лімфоцитарний плейоцитоз; олігоклональні смуги є позитивними у 50% пацієнтів (зміни у лікворі можуть нормалізуватися після успішної імунотерапії, що не характерно для РС);
- біопсія шкіри (забарвлення для виявлення депозитів комплементу) може бути надзвичайно корисним при СЧВ;
- вважається, що лише титри антинуклеарних антитіл, які перевищують 1:160, є діагностично значущими при СЧВ.
Мітохондріальні енцефалопатії
Мітохондріальні енцефалопатії включають синдром MELAS – мітохондріальну енцефалопатію з лактат-ацидозом й інсультоподібними епізодами та MERRF – міоклонус-епілепсію з розірваними червоними м’язовими волокнами. Ці синдроми характеризуються зовнішньою офтальмоплегією, прогресувальним птозом, слабкістю проксимальних відділів кінцівок, генералізованими тоніко-клонічними нападами.
Діагностика:
- на МРТ головного мозку виявляють мультифокальні ділянки гіперінтенсивного сигналу, обмежені корою великого мозку та мозочка або подібні до таких, що зустрічаються при РС;
- диференційний діагноз допомагає провести дослідження вмісту молочної та піровиноградної кислоти у крові та лікворі з визначенням їхнього співвідношення (лактат/піруват);
- біопсія м’язів.
CADASIL
Церебральна автосомно-домінантна артеріопатія з субкортикальними інфарктами та лейкоенцефалопатією (CADASIL) – мікроангіопатія, асоційована з розвитком мігрені, повторними інсультоподібними епізодами, що призводять до прогресувальної субкортикальної деменції. Патологія зумовлена автосомно-домінантною мутацією у 19-й хромосомі (ген Notch 3, локус q12). Вік дебюту симптомів – 30‑50 років. Уражається біла та сіра речовина, основним симптомом є головний біль, надалі спостерігається інсультоподібне прогресування симптоматики з дисфункцією базальних гангліїв.
Діагностика: діагноз є остаточним лише за умови виявлення генетичної мутації та сімейного анамнезу.
Хвороба Бехчета
Хвороба Бехчета – хронічне мультисистемне запальне захворювання, що характеризується рецидивними виразками ротової порожнини (абсолютний критерій) та будь-якими двома з наступних ознак: рецидивні виразки на статевих органах, увеїт/виразки на сітківці, виразки на шкірі, вузликова еритема, акнеформні вузлики, псевдофолікуліт, папульозно-пустульозні ураження; позитивний тест на шкірну патергію (реактивність шкіри на укол голки), оцінений через 24‑48 год.
Близько 5% пацієнтів страждають на такі ускладнення з боку нервової системи, як тромбоз венозного синусу головного мозку, асептичний менінгоенцефаліт, енцефалопатія, психічні чи прогресувальні когнітивні порушення. Особливо подібними до РС є такі прояви: ретробульбарний неврит, нижня спастична параплегія.
Діагностика:
- МРТ головного мозку дозволяє виявити мультифокальне ураження білої речовини; типовим є ураження вмісту задньої черепної ямки, стовбура головного мозку;
- при дослідженні спинномозкової рідини не виявляють порушень або вони є неспецифічними: підвищення вмісту білка, позитивні олігоклональні смуги.
Атипові форми РС
Хвороба Марбурга характеризується надзвичайно гострим перебігом. Концентричний склероз Бало – варіант РС із більш гострим клінічним перебігом та специфічними змінами на МРТ.
Прогресувальна мультифокальна лейкоенцефалопатія
Прогресувальна мультифокальна лейкоенцефалопатія – набуте демієлінізувальне захворювання ЦНС, яке викликає поліомавірус людини (JC-вірус). За словами доповідачки, інфікування відбувається в дитинстві, антитіла до даного вірусу є у крові 80% дорослих; за наявності імунодефіциту інфекція активується. Клінічна симптоматика включає: слабкість кінцівок, когнітивний дефіцит, мовні порушення, атаксію, судоми, головний біль, а також диплопію, оптичний неврит, мієлопатію.
Діагностика:
- МРТ головного мозку виявляє великі зливні T2W- та FLAIR-гіперінтенсивні, T1W-гіпоінтенсивні вогнища без мас-ефекту в білій речовині тім’яно-потиличної ділянки, які не накопичують контрастну речовину.
Гострий розсіяний енцефаломієліт
Гострий розсіяний енцефаломієліт – гостре інфекційно-алергічне захворювання, при якому спостерігаються запальні вогнища з явищем демієлінізації в головному та спинному мозку. Патологія частіше зустрічається в осіб молодого віку, маніфестує після вірусної інфекції. Клінічні ознаки включають лихоманку, інтоксикацію, менінгеальний синдром, вогнищеві симптоми ураження головного та спинного мозку (парези, атаксія, окорухові порушення, двобічний неврит зорових нервів, бульбарні розлади, корінцевий біль, тазові порушення, судоми).
Діагностика:
- запальні зміни ліквору (лімфоцитарний плеоцитоз – до 100 клітин в 1 мкл; тимчасовий позитивний тест на виявлення олігоклональних смужок);
- МРТ головного мозку дозволяє виявити більш об’ємні, поширені вогнища у білій і сірій речовині; можливе ураження оболонок, корінців та периферичних нервів.
Слід зауважити, що важливим є факт наявності симптомів протягом 4‑6 тижнів із подальшим поліпшенням та одужанням.
Оптиконейромієліт Девіка
Оптиконейромієліт Девіка – автоімунна каналопатія, що характеризується демієлінізацією зі значним набряком, утворенням порожнин, некрозу в білій та сірій речовині. Спектр клінічних проявів є надзвичайно різноманітним: ураження зорових нервів, скроневих часток, спинного мозку.
Діагностика: вирішальним для постановки діагнозу є виявлення антитіл до аквапорину‑4 (IgG та/або IgМ).
Саркоїдоз
Саркоїдоз – системне запальне захворювання легень, шкіри, суглобів, інших органів. Часто є причиною базилярного менінгіту з ізольованим ураженням лицевого/зорового нервів, концентричним звуженням полів зору, утворенням інтракраніальних та/або інтраспінальних гранульом. Імовірні клінічні прояви: психічні розлади, епілептичні напади, прогресувальна мієлопатія.
Діагностика:
- результати МРТ-дослідження головного мозку можуть виявити множинні вогнища ураження білої речовини й менінгеальних оболонок, дифузне накопичення контрасту в оболонках та білій речовині;
- МРТ спинного мозку дозволяє виявити компресію гранульомою;
- дослідження крові та ліквору – підвищення рівня ангіотензинперетворювального ферменту;
- комп’ютерна томографія легень, переднього та заднього середостіння з використанням флуоресцентної ангіографії;
- біопсія легень.
Нейробореліоз
Нейробореліоз (хвороба Лайма) спричиняється спірохетами Borrelia burgdorferi, які переносяться іксодовими кліщами, та характеризується схильністю до затяжного і хронічного перебігу з переважним ураженням шкіри, опорно-рухового апарату, нервової та серцево-судинної системи. Проявляється мультифокальним ураженням ЦНС, периферичної нервової системи та оболонок. Клінічними ознаками можуть бути енцефаліти, церебелярна атаксія, «хвилеподібне» ураження черепних нервів (двобічне ураження лицевого нерва), спастичні парези, мієлопатія, поперечний мієліт.
Діагностика:
- МРТ: ураження білої речовини у перивентрикулярній ділянці;
- дослідження спинномозкової рідини (лімфоцитарний плеоцитоз, зростання вмісту білка, інтратекальний синтез IgG);
- серологічні дослідження: наявність антитіл в лікворі та сироватці (хибнопозитивні результати при ураженні іншими спірохетами), вестерн-блот.
Інші нозології
Серед інших нозологій слід зазначити такі, як сифілітичне ураження ЦНС, вікові дегенеративні зміни головного мозку, хвороба Альцгеймера, мігрень (накопичення контрасту та гіподенсивні вогнища на TW1 свідчать на користь РС), підкіркова атеросклеротична енцефалопатія – хвороба Бінсвангера, метастазування в головний мозок, лейкодистрофії тощо. Враховуючи наявність широкого спектра нозологій, за яких може спостерігатися подібна до РС клінічна та візуалізаційна картина, ефективним може бути застосування олігоклональних смуг, що є результатом продукування В-клітинами IgG (Baker et al., 2018). Показано, що олігоклональні смуги у спинномозковій речовині прогнозують другий напад після клінічно ізольованого синдрому в пацієнтів із МРТ-ознаками «дисемінації у просторі» (Arrambide et al., 2018). У типового хворого із клінічно ізольованим синдромом та «дисемінацією у просторі» наявність оліколональних смуг дозволяє встановити діагноз РС навіть без ознак «дисемінації у часі» (Angelis et al., 2018). Тому у разі непереконливих результатів МРТ дослідження олігоклональних смуг може бути корисним інструментом (Avad, 2010; Mayringer, 2005; Haertle et al., 2014).
Доповідачка підкреслила: надзвичайно важливо розуміти, що наявність імуноглобулінів у спинномозковій рідині свідчить про імунну активність у ЦНС та спостерігається також за (в порядку зниження частоти): нейробореліозу, поперечного мієліту, оптичного невриту, метаболічних нервових захворювань, енцефаліту, неопластичних патологій, менінгіту, радикуліту; психіатричних, судинних та дегенеративних нервових хвороб. Додатково можливе застосування біомаркерів РС, що представлені в таблиці 2.
Підсумовуючи, професорка наголосила, що для достовірного підтвердження діагнозу РС в арсеналі сучасного невролога має бути інформація про особливості нозологічних одиниць зі схожою клінічною та діагностичною картиною. Слід також використовувати результати допоміжних методів, таких як МРТ та аналіз спинномозкової рідини на вміст збудників інфекції, антитіл до них, а також біомаркерів РС.
Чи рівнозначне зменшення частоти нових рецидивів зниженню ступеня інвалідизації?
За словами Л.І. Соколової, ефективність сучасних препаратів доведено для параметра зниження частоти клінічних рецидивів – появи нових симптомів або посилення прояву наявних (тривалістю ≥24 год) після стабільного періоду тривалістю щонайменше один місяць за умови відсутності іншої причини погіршення клінічного стану пацієнта (інфекційний процес, загострення іншої хронічної патології). Але кінцевою метою терапії в кожному клінічному дослідженні виступає відсутність прогресування, а саме зростання показника клінічної інвалідизації за шкалою EDSS на ≥1,5; 1,0 або 0,5 балів протягом року залежно від вихідного стану (≤1; 1‑5 та ≥5 балів відповідно). Загалом клінічна оцінка активності захворювання враховує параметри, що представлені в таблиці 3.
Л.І. Соколова наголосила, що на прогресування захворювання та інвалідизацію впливає гостре й хронічне запалення, а також процес вторинної нейродегенерації з подальшою атрофію ЦНС, що перебігають на кожному етапі патології у власному темпі. Сучасна терапія спрямована на зниження частоти епізодів гострого запалення та відстрочення нейродегенерації, адже відомо, що після досягнення показника 3 бали за EDSS наступне погіршення стану відбувається незворотно в універсальному для всіх пацієнтів темпі. Але слід враховувати, що процес прогресування, незалежний від рецидивів, не піддається корекції та лікуванню наявними методами.
У даному контексті завідувач відділення неврології № 1 Обласної клінічної лікарні імені І.І. Мечникова (м. Дніпро) Вадим Іванович Пашковський представив численні докази на користь таких фактів:
- Наявність рецидивів при прогресувальному РС пов’язана зі зниженням прогресування інвалідності, що може бути результатом лікування.
- Хворобомодифікувальна терапія (ХМТ) знижує ймовірність прогресування РС із прогресувальним початком з рецидивом, але не РС із прогресувальним початком без рецидиву.
- За браку ефекту від лікування у пацієнтів із рецидивно-ремітивним РС спостерігається знижена ймовірність прогресування інвалідності порівняно із хворими на первинно-прогресувальний РС.
- Чоловіча стать є негативним прогностичним фактором первинно-прогресувального РС.
- Рецидив як клінічний корелят гострого епізодичного запалення при прогресувальному РС є прогностичним маркером та мішенню лікування.
- Необхідні наступні дослідження для характеристики ролі гострого епізодичного запалення при первинно-прогресувальному РС.
- Рецидиви відіграють незалежну та значну роль у погіршенні стану пацієнтів із рецидивно-ремітивним РС, що перебували на ХМТ. Боротьба із загостреннями сприяє зменшенню інвалідності (Koch-Henriksen et al., 2019).
Таким чином, вплив рецидивів на прогресування інвалідизації є беззаперечним.
Завідувач відділення демієлінізуючих захворювань нервової системи Київської міської клінічної лікарні № 4, керівник Київського міського центру розсіяного склерозу Тетяна Олександрівна Кобись привернула увагу присутніх до феномена прогресування, що не залежить від релапсної активності (PIRA). Для встановлення наявності PIRA через ≥30 днів після початку останнього релапсу проводиться оцінка за EDSS/T25WT/9HPT та підтверджується відсутність прогресування інвалідизації, пов’язаної з останнім релапсом. Надалі, за умови відсутності релапсів, регулярно виконують аналіз за EDSS/T25WT/9HPT – виявлення погіршення показників на тлі відсутності релапсу свідчить на користь PIRA.
Додатково використовують терміни:
- Composite CDP – комбіноване підтвердження підвищення показника інвалідизації за шкалою EDSS;
- Composite RAW – комбіноване релапс-асоційоване погіршення, що зустрічається через ≤90 днів після зафіксованого релапсу і визначається як підвищення бальної оцінки за EDSS (1,0 або 0,5 балів) та результатів T25FW + 9НРТ (≥20%).
Виявлено, що більше половини підтверджених за EDSS погіршень не пов’язані з релапсами у популяції пацієнтів із рецидивно-ремітивним РС (Kappos et al., 2018). У 62% осіб із клінічно ізольованим синдромом та рецидивно-ремітивним РС зареєстроване підтверджене прогресування інвалідизації незалежно від релапсів. PIRA протягом шести років мають 15% таких хворих. Ризик розвитку PIRA зростає залежно від віку. Крім того, виявлено, що випадки погіршення показників інвалідизації переважно не залежать від загострень (Lorsheider et al., 2019).
На тлі використання засобів ХМТ зустрічаються як релапс-незалежні, так і релапс-асоційовані події. Більшу частку зазвичай становить PIRA. На жаль, вплив засобів високоефективної терапії на RAW у два рази перевищує вплив на PIRA (Lorsheider et al., 2019). На тлі лікування наталізумабом PIRA спричиняє 24% підтвердженого прогресування інвалідизації, фінголімодом – 53,3% (von Wy et al., 2019).
Таким чином, прогресування інвалідизації при РС може бути як пов’язане, так і не пов’язане з релапсною активністю. Більше половини випадків підтвердженого погіршення показників інвалідизації у пацієнтів із первинно-прогресувальним РС не корелює з релапсами. Зменшення кількості релапсів не є еквівалентом зниження ступеня інвалідизації.
Підготувала Маргарита Марчук
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 2 (53) 2020 р.