Голімумаб: новини з передової світової науки

Стаття в форматі PDF

За матеріалами Європейського конгресу з ревматології (EULAR 2020), 3-6 червня, м. Франкфурт, Німеччина

Голімумаб – ​синтетичний препарат на основі людських моноклональних антитіл проти фактора некрозу пухлини (ФНП), який задіяний у патогенезі більшості хронічних запальних захворювань. Цей засіб схвалений регуляторними органами США, ЄС, України та багатьох інших країн, а також рекомендований авторитетними науковими організаціями світу для лікування низки ревматичних і автоімунних захворювань. Препарат має потужну доказову базу ефективності та безпеки, але вчені продовжують вивчати особливості його застосування в різноманітних клінічних ситуаціях і в різних популяціях хворих. Сьогодні до уваги читачів пропонуємо огляд нових даних стосовно голімумабу, що були представлені на щорічному Європейському конгресі з ревматології Європейської протиревматичної ліги (EULAR), який у форматі онлайн відбувся 3-6 червня в м. Франкфурт (Німеччина).

Вплив голімумабу на продуктивність роботи в працездатних пацієнтів з анкілозивним спондилітом, осьовим спондилоартритом без рентгенологічних ознак і псоріатичним артритом у Греції

Обґрунтування. Голімумаб – ​інгібітор ФНП, який схвалений для лікування осьового спондилоартриту та псоріатичного артриту. Дані реальної клінічної практики щодо його впливу на продуктивність праці та фізичну активність таких пацієнтів дуже обмежені.

Мета. Оцінити вплив голімумабу на продуктивність праці та фізичну активність протягом 12 міс лікування в пацієнтів із спондилоартритом загалом і в суб­популяціях хворих на осьовий спондилоартрит і псоріатичний артрит окремо.

Методи. Багатоцентрове неінтервенційне проспективне дослідження тривалістю 12 міс було проведено в умовах реальної клінічної практики на базі 20 медичних центрів. До нього включали дорослих працездатних пацієнтів з осьовим спондилоартритом (анкілозивний спондиліт або осьовий спондилоартрит без рентгенологічних ознак) або псоріатичним артритом, яким нещодавно було призначено голімумаб. Із дослідження були виключені хворі, котрі отримують терапію більш ніж одним біологічним препаратом або переведені на голімумаб з іншого інгібітора ФНП через непереносимість або недостатню ефективність. Учасників випробування обстежували до початку лікування, через 3, 6 і 12 міс. Вплив терапії на продуктивність праці та фізичну активність оцінювали за допомогою шкали WPAI:SHP.

Результати. У період із квітня 2017 р. по травень 2018 р. до дослідження були зараховані 121 пацієнт (51 – ​із псоріатичним артритом і 70 – ​з осьовим спондило­артритом). Середній вік учасників випробування становив 45,4 року; серед них було 49,6% чоловіків; 69,0% мали надмірну вагу чи ожиріння. Середня тривалість захворювання – ​11,3 міс. Середня тривалість участі в дослідженні – ​11,9 міс. Загалом 60,3% пацієнтів раніше отримували протиревматичні препарати, що модифікують перебіг захворювання, та 16,5% – ​біологічні препарати. До початку лікування середнє значення показника DAS28-ESR становило: в загальній популяції хворих – ​4,0±1,3 бала, в пацієнтів із псоріатичним артритом – ​4,5±1,2 бала, в пацієнтів з осьовим спондилоартритом – ​3,6±1,2 бала. Середній початковий показник за шкалою BASDAI в пацієнтів з осьовим спондилоартритом становив 5,6±1,9 бала.

На початку дослідження про зниження продуктивності праці та фізичної активності повідомляли 94,1 та 96,7% пацієнтів відповідно. Через 3 міс їх частка зменшилася до 87,3 та 88,0%. Початково в загальній популяції дослідження середня втрата продуктивності праці та фізичної активності становила 70,0 та 65,0%, але через 3 міс зменшилася на 31,4 та 40,0%, через 6 міс – ​на 44,2 та 40,0%, через 12 міс – ​на 50,0 та 50,0%. Поліпшення відзначали в усіх підгрупах пацієнтів – ​з анкілозивним спондилітом, осьовим спондилоартритом без рентгенологічних ознак, псоріатичним артритом (табл. 1). 12-місячний рівень утримання на терапії голімумабом становив 91,7%. Жодних нових даних щодо профілю безпеки не з’явилося. 

Висновок. У пацієнтів із псоріатичним артритом та осьовим спондилоартритом, які отримували голімумаб в умовах реальної клінічної практики, значно поліпшилися продуктивність праці та фізична активність через 3, 6 і 12 міс після початку лікування.

Effects of golimumab on work productivity among work-active ankylosing spondylitis,  non-radiographic axial spondyloarthritis and psoriatic arthritis patients in Greece: The ‘GO-UP’ Study. Athanassiou P. et al. SAT0630-HPR (2020).

Довгострокова ефективність та утримання на терапії голімумабом у пацієнтів із псоріатичним артритом й ураженнями шкіри

Обґрунтування. Псоріатичний артрит – ​це хронічне імуноопосередковане захворювання суглобів, пов’язане з псоріазом. При цій патології виявлена підвищена експресія низки прозапальних цитокінів, зокрема ФНП. Голімумаб являє собою повністю людське моноклональне антитіло IgG1k, яке нейтралізує ФНП і затверджене для лікування псоріазу та псоріатичного артриту. Дані щодо ефективності голімумабу при псоріатичному артриті в умовах реальної клінічної практики обмежені.

Мета. В умовах реальної клінічної практики визначити частоту утримання на терапії голімумабом протягом 48 міс спостереження й оцінити довгострокову ефективність препарату в покращенні суглобових симптомів і шкірних проявів у пацієнтів із псоріазом і псоріатичним артритом.

Методи. Проведено ретроспективний аналіз даних спостереження 105 хворих на псоріатичний артрит згідно з критеріями класифікації CASPAR, які розпочали лікування голімумабом. Критеріями включення були: вік понад 18 років, тривалість захворювання понад 6 міс, наявність периферичного арт­риту (ураження принаймні одного суглоба) й активного псоріазу. Пацієнтів спостерігали з 1 січня 2014 р. по 31 грудня 2019 р. Відповідні анамнестичні, клінічні, біохімічні дані були зібрані до лікування й через 6, 12, 24 та 48 міс лікування голімумабом.

Результати. Периферичний артрит мав місце в 67 пацієнтів (63,8%), ураження хребта – ​в 37 (35,3%), ентезит – ​у 82 (78%), шкірні прояви псоріазу – ​у 84 (80%). Ерозивний артрит до лікування зафіксований у 38 (36,2%) пацієнтів. Найчастішими супутніми захворюваннями були: серцево-­судинна патологія – ​в 33 (31,4%) хворих, метаболічний синдром – ​у 20 (19%). Імовірно, причинами цього виступали висока частка курців у популяції (31,4%) та підвищений індекс маси тіла (ІМТ) – ​27,1±6,0 кг/м².

Через 48 міс 42% (44 зі 105) пацієнтів припинили терапію (рис., А). Найчастішою причиною цього була недостатня ефективність або її втрата – ​в 30 пацієнтів зі 105 (28,6%). Хоч як це дивно, проте не було виявлено статистично значущого впливу таких факторів: стать (p=0,652), ІМТ (p=0,655), статус куріння (p=0,466), лінія терапії (p=0,208) (рис., B-E). 

У цьому дослідженні вкотре було продемонстровано довгострокову ефективність голімумабу в покращенні суглобових симптомів і шкірних проявів псоріазу. Через 48 міс зафіксовано статистично значуще поліпшення клінічних (p<0,0001 для BASDAI; p<0,01 для PASI; p<0,0001 для DAPSA) та біохімічних показників (р<0,05 для CRP).

Висновок. Це багатоцентрове дослідження продемонструвало високу частоту утримання на терапії голімумабом серед пацієнтів із псоріатичним артритом в умовах реальної клінічної практики. На відміну від наявних у літературі даних це випробування не виявило відмінностей у клінічній відповіді й ефективності між чоловіками та жінками, курцями й некурцями, пацієнтами з ожирінням і нормальною масою тіла, з різною лінією терапії. Водночас іще раз були доведені ефективність і безпека голімумабу в умовах реальної клінічної практики.

Long-term effectiveness and drug survival of golimumab in patients affected by psoriatic arthritis 
with cutaneous involvement. Fonti G. et al. AB0640 (2020).

Безпека прийому голімумабу під час вагітності: аналіз даних фармаконагляду

Обґрунтування. Ревматичні хвороби та запальні захворювання кишечнику можуть траплятися в жінок дітородного віку та впливати на якість їхнього життя під час вагітності. Голімумаб схвалений для лікування кількох ревматичних захворювань і виразкового коліту.

Мета. Оцінити результати вагітності в пацієнток, які отримували голімумаб.

Методи. Було проаналізовано окремі випадки прийому голімумабу під час вагітності чи за 3 міс до зачаття, про котрі було повідомлено виробнику до 6 квітня 2019 р. До аналізу включили як проспективні звіти (результати вагітності ще були невідомі при першому повідомленні про прийом голімумабу), так і ретроспективно зафіксовані випадки (результати вагітності вже були відомі при першому повідомленні). Інформація про такі випадки надходила з різних джерел, включаючи спонтанні повідомлення, клінічні дослідження та реєстри.

Результати. Було виявлено 208 випадків прийому голімумабу під час вагітності (131 пацієнтка з ревматичним захворюванням, 43 – ​з виразковим колітом і 34 – ​з іншими показаннями) з 211 зареєстрованими результатами вагітності. Із цих 208 випадків 119 були проспективними звітами та 89 – ​ретроспективними. Середній вік матері становив 31,9 року.

Зі 119 проспективних випадків вагітності 89 (74,8%) закінчилися народженням живої дитини, 19 (16,0%) – ​мимовільним абортом (із них 42,1% отримували голімумаб у поєднанні з метотрексатом), 10 (8,4%) – ​індукованим абортом, 1 (0,8%) – ​позаматковою вагітністю. Зареєстровано 9 вроджених аномалій (2 проспективні та 7 ретроспективних випадків).

Для 183 із 208 випадків вагітності був відомий триместр прийому голімумабу. Серед 110 проспективних випадків у 82 (74,5%) прийом голімумабу мав місце на прегравідарному етапі та в I триместрі. Із них 19 жінок додатково приймали метотрексат і мали такі результати вагітності: 8 – ​народження живої дитини, 8 – ​мимовільний аборт, 3 – ​індукований аборт.

У 18 проспективних випадках (16,4%) жінки приймали голімумаб протягом усіх трьох триместрів і всі народили живих дітей (жодної дитини зі вродженими аномаліями; 1 немовля, матір якого приймала голімумаб і метотрексат, народилося недоношеним).

Висновок. Частота вроджених вад розвитку та спонтанних абортів у жінок, які приймали під час вагітності голімумаб, відповідала показникам у загальній популяції. Постійний прийом препарату протягом усієї вагітності спостерігався нечасто.

Trimester exposure and pregnancy outcomes in women exposed to golimumab – ​results from the company pharmacovigilance database. Otero-Lobato M. et al. SAT0117 (2020).

Фактори, що впливають на утримання на лікуванні голімумабом: аналіз даних реєстру BIOBADASER

Обґрунтування. Утримання на терапії біологічним препаратом можна вважати непрямим показником його ефективності, безпеки та переносимості.

Мета. Оцінити ймовірність утримання на лікуванні голімумабом у пацієнтів із ревматичними захворюваннями та фактори, що впливають на цей показник, при спостереженні до 7 років.

Методи. BIOBADASER – ​це іспанський реєстр пацієнтів, які приймають біологічні препарати. Він створений Іспанським товариством ревматології та Іспан­ським агентством із лікарських засобів.

У грудні 2019 р. було проведено аналіз даних усіх пацієнтів віком від 18 років, які розпочали прийом голімумабу з приводу ревматоїдного артриту, псоріатичного артриту й осьового спондило­артриту. Вірогідність утримання на лікуванні розраховували за допомогою тесту Каплана – ​Мейєра. Фактори, пов’язані з утриманням на терапії, аналізували за допомогою регресійної моделі Кокса.

Результати. В аналіз були включені 685 пацієнтів, із них 195 (28,5%) – ​із ревматоїдним артритом, 294 (42,9%) – ​з осьовим спондилоартритом і 196 (28,6%) – ​із псоріатичним артритом. 53,7% учасників дослідження становили жінки. Середній вік пацієнтів – ​51,3±12,6 року. Середня тривалість захворювання на початку терапії голімумабом дорівнювала 7,6 року (діапазон – ​від 3,0 до 14,5 року).

Голімумаб призначали як перший біологічний препарат у 36,4% випадків, як другий – ​у 31,7%, як третій або більше – ​в 31,9%. Супутнє медикаментозне лікування на початку терапії голімумабом включало: метотрексат – ​40,0%, кортикостероїди – ​34,2%, лефлуномід – ​17,8%, сульфасалазин – ​8,1%.

Імовірність утримання на лікуванні голімумабом становила: через 1 рік – ​71,7% (95% довірчий інтервал (ДІ) 68,1-74,9), через 2 роки – ​60,5% (95% ДІ 56,5-64,2), через 3 роки – ​55,6% (95% ДІ 51,5-59,5), через 4 роки – ​50,6% (95% ДІ 46,2-54,8), через 5 років – ​45,1% (95% ДІ 40,1-50,0), через 6 років – ​44,2% (95% ДІ 39,0-49,3), через 7 років – ​39,5% (95% ДІ 32,8-46,2).

Якщо голімумаб призначали як перший біологічний препарат, то вірогідність утримання на лікуванні становила 83,2% у перший рік і 60,0% через 5 років. Якщо голімумаб застосовували як другий біологічний препарат, то вірогідність утримання на терапії становила 70,4% у перший рік і 39,9% через 7 років.

Довідка «ЗУ» 

Механізм дії голімумабу полягає в блокуванні як розчинних, так і мембраноасоційованих форм ФНП. Це протидіє зв’язуванню ФНП із відповідними рецепторами та сприяє зниженню його функціональної активності. Оскільки ФНП відіграє ключову роль у патогенезі хронічного запального процесу, застосування голімумабу розриває патологічний ланцюг при багатьох системних запальних та автоімунних захворюваннях: ревматоїдному артриті, анкілозивному спондилоартриті, псоріатичному артриті, хворобі Крона, неспецифічному виразковому коліті.

Голімумаб випускається у формі розчину для ін’єкцій у вигляді шприца-ручки по 0,5 мл із вмістом діючої речовини 50 або 100 мг. На українському фармацевтичному ринку представлений оригінальний препарат голімумабу Сімпоні.

Регресійний аналіз Кокса (табл. 2) показав, що ймовірність утримання на лікуванні голімумабом була вищою при його призначенні як першої чи другої лінії біологічної терапії, в пацієнтів з осьовим спондилоартритом і псоріатичним артритом, у разі супутнього прийому метотрексату. Вірогідність утримання на терапії знижували потреба в кортикостероїдах та інших хворобомодифікувальних препаратах, відмінних від метотрексату, вища початкова активність захворювання. 

Висновок. Вірогідність утримання на терапії голімумабом була високою й залишалася відносно стабільною до 7 років спостереження. Нижчий ризик припинення лікування спостерігався в пацієнтів, які отримували голімумаб як перший біологічний засіб, у хворих на осьовий спондилоартрит і псоріатичний артрит. Вірогідність утримання на терапії була нижчою в пацієнтів, які потребували кортикостероїдів, інших хворобомодифікувальних препаратів, відмінних від метотрексату, при вищій початковій активності захворювання.

Factors associated with persistence of golimumab treatment in the BIOBADASER registry, up to 7 years 
of follow-up. Pombo M. et al. FRI0290 (2020).

Переклав з англ. В’ячеслав Килимчук

CP-166161

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (480), червень 2020 р.