Неспецифический язвенный колит и бронхолегочная патология

18.07.2020

В последнее время во всем мире отмечается рост воспалительных заболеваний кишечника, особенно неспецифического язвенного колита (НЯК). Сложность и многоступенчатость изменений, гетерогенность возникающих иммунных и метаболических сдвигов диктуют необходимость дальнейшего изучения патогенеза этого заболевания [3]. При НЯК может поражаться любой орган. Степень вовлечения легких в системный воспалительный процесс при НЯК остается малоизученной.

Сходство патогенеза НЯК и легочной патологии, а также влияние важных факторов окружающей среды и генетической восприимчивости, повышающие риск возникновения этих заболеваний, позволяют предположить, что существует сложная взаимосвязь между воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) и болезнями дыхательных путей. Первые доказательства повышенного риска возникновения ВЗК у пациентов с заболеваниями дыхательных путей (такими как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхоэктазы) появились более 40 лет назад в зарубежной литературе.

Существуют некоторые сходства между этими состояниями, начиная от многофакторной комплексной этиологии и заканчивая течением хронической ремиттирующей болезни, а также наличием системного воспаления слабой степени. Следовательно, есть вероятность, что сложная взаимосвязь между ВЗК и заболеваниями дыхательных путей не является однонаправленной, и новые данные популяционных исследований подтверждают эту гипотезу [26].

При НЯК у 45-83% больных были изменены функциональные показатели легких, включая уменьшение коэффициента передачи газа (диффузионной способности легких для окиси углерода), повышение функциональной остаточной емкости, снижение максимальной скорости потока в середине выдоха или увеличение частоты гиперчувствительности бронхов. Однако в некоторых исследованиях не было обнаружено никаких отклонений в функциональных легочных тестах [11].

Позже было установлено, что латентно протекающая бронхо-легочная патология (БЛП) у больных ВЗК при отсутствии клинических признаков респираторной патологии выявляется с помощью легочных функциональных тестов и изучения состава индуцированной мокроты или бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ).

Недостаточное внимание специалистов к этой проблеме может объясняться прежде всего стертостью клинических проявлений БЛП при ВЗК, малой чувствительностью рентгенологического исследования органов грудной клетки. По данным литературы, изменения легких чаще всего выявляются при компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения, остающейся пока еще малодоступной для широкого клинического применения [7].

Применение КТ высокого разрешения и исследование функционального состояния легких показали большую, чем следовало ожидать, частоту легочной патологии у пациентов с НЯК и болезнью Крона (БК). Так, патологические значения легочных функциональных тестов (ЛФТ) были обнаружены у 40% больных ВЗК, бронхиальная гиперреактивность – у 45% [7, 9].

В книге известного американского анатома и эмбриолога Б.М. Пэттена «Эмбриология человека» (1959) отмечено эмбриональное родство пищеварительной и дыхательной систем: «Органы дыхания закладываются в виде выростов первичной кишки» [8].

С. Гилберт в фундаментальном труде «Биология развития» (1993) приводит схему формирования дыхательной системы из пищеварительной трубки [1].

В монографии «Иммунология легких» (1982) Маргарет Тернер-Уорвик отмечает, что легкие имеют общие признаки с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ), так как образуются из выроста передней кишки [5].

Известно, что и кишечный, и бронхиальный эпителий имеют единое происхождение из энтодермы, являются однослойным цилиндрическим эпителием, включающим слизистые (бокаловидные) клетки. И тот, и другой контактируют с бактериями, вирусами и чужеродными антигенами. Воспалительные изменения, обнаруживаемые под бронхиальным эпителием, имеют сходство с теми изменениями, которые происходят в кишечнике у больных ВЗК [11].

Исходя из этого, можно предположить однонаправленность патологических изменений в пищеварительной и дыхательной трубках при развитии воспаления в кишечнике, а патофизиологическим обоснованием вовлечения легких в воспалительный процесс при ВЗК является общность происхождения легких и ЖКТ от примитивной передней кишки и сходство в структуре их тканей. 

Патогенез бронхолегочных проявлений ВЗК до настоящего времени остается практически неизученным. «Перенос» воспалительного процесса из ЖКТ в легкие был предложен в качестве доказательства причинно-следственной связи между этими двумя системами. 

Существует мнение, что именно системный иммунологически опосредованный феномен может быть «перенесен» из кишки в бронхолегочную систему («перенос» воспалительных медиаторов, циркулирующих антигенов, активированных иммунных клеток). Предполагается, что определенную роль может играть и общий дефект регуляции локального иммунного ответа, а также генерализованное нарушение проницаемости слизистых оболочек [9, 11].

Подтверждение тесной связи легких и кишечника отражено на молекулярном уровне: обнаружены молекулы сурфактантного протеина А (SP-А) в резецированных сегментах кишки у больных НЯК и БК, причем содержание SP-А в пораженных участках слизистой превосходило таковое в окружающей неповрежденной ткани. Учитывая, что SP-А является важной молекулой местной защиты легких от повреждающих факторов, авторы приходят к выводу о тесной взаимосвязи легких и кишечника, проявляющейся при иммунологической защите поврежденного органа [7]. Кроме того, установлено, что эпителий кишечника и дыхательных путей происходят из той же эмбриологической структуры – области передней кишки энтодермы, поэтому их анатомическое строение очень схоже с эпителием цилиндрического типа, бокаловидными и слизистыми клетками. 

Лимфоидная ткань в подслизистом слое состоит из антигенпрезентирующих клеток и лимфоцитов, способных к высвобождению провоспалительных цитокинов, и играет важную роль как во врожденной, так и в адаптивной иммунной защите как части барьерной функции органов дыхания и ЖКТ [26].

Сходство в патогенезе и факторах риска развития НЯК и легочной патологии объясняется различными факторами: генетическими, иммунологическими, экологическими, эмбриологическими (анатомическими) и др. Исследования геномных ассоциаций показали перекрытие областей генетической связи при астме, ВЗК и других аутоиммунных заболеваниях. Было обнаружено, что некоторые генные локусы, такие как DENND1B, SMAD3 и SLC22A4/5 (5q31/IBD5), связаны как с астмой, так и с БК, в то время как варианты генов ORMDL3, присутствующие при БК и НЯК, также были обнаружены при астме. Связь между полиморфизмом гена NOD2 и развитием как БК, так и ХОБЛ подтверждает гипотезу об общей генетической восприимчивости. Белки NOD2 распознают пептидогликановые компоненты бактериальной стенки, способствуя таким образом бактериальному распознаванию и активации путей иммунной защиты [19].

Дисбактериоз и несоответствующий иммунный ответ на кишечную микробиоту считаются ключевыми компонентами патофизиологического процесса при ВЗК. Аналогичным образом, иммунный ответ на микробиоту легких возникает при заболеваниях дыхательных путей, таких как бронхоэктазия. Нарушение регуляции протеазной активности присутствует как при ВЗК, так и при ХОБЛ, что обусловлено разрушением компонентов соединительной ткани и последующим процессом ремоделирования. Изменения в иммунной функции клетки может объяснить минимальное хроническое системное воспаление, которое присутствует при ВЗК, ХОБЛ, астме и бронхоэктазах.

Существует гипотеза, предполагающая, что отсутствие воздействия микроорганизмов в детстве способствует аномальным иммунным реакциям в более позднем возрасте, что также может являться общим фактором, связывающим астму, ВЗК и другие аутоиммунные состояния.

Симптомы поражения дыхательных путей могут предшествовать первым симптомам заболевания кишечника, но чаще всего они появляются у пациентов с длительной историей ВЗК. Респираторные симптомы могут сопровождать обострения ВЗК, но чаще всего они не параллельны обострениям и могут проявляться во время ремиссий или периодов покоя. Пациенты с поражением центральных дыхательных путей обычно сообщают о продуктивном или непродуктивном кашле, одышке, ограничениях физической нагрузки, гнойной мокроте, кровохарканье или боли в груди. Астма часто распознается и обычно начинается антиастматическое лечение, без надлежащего контроля симптомов.

Многие авторы сообщают об аномальных результатах теста функции легких примерно у 40-60% пациентов с бессимптомным течением, при этом ограниченный поток воздуха в периферических дыхательных путях является наиболее распространенным паттерном [14, 26, 27]. 

Наиболее часто наблюдаемыми изменениями в тестах на легочную функцию являются уменьшение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и соотношения ОФВ1/форсированная жизненная емкость (ФЖЕ) при потоке форсированного выдоха на 25-75%, а также коэффициент передачи для окиси углерода (DLCO). Было установлено, что степень выраженности наблюдаемых изменений в тестах на легочную функцию коррелирует с эндоскопической и клинической активностью у пациентов с НЯК и не зависит от эффекта курения [27].

Также сообщалось о бронхиальной обструкции, начиная от легкой степени и до тяжелой [17, 19, 21, 28]. В отдельных случаях пациенты с признаками и симптомами трахеобронхиального поражения могут иметь нормальную спирометрию [12]. В исследовании Louis et al. (1999) у 41% пациентов с ВЗК (по сравнению с 5% в контрольной группе) результат теста на метахолин был положительным [21]. Дробный выдыхаемый оксид азота (FeNO) часто повышен у пациентов с бессимптомным ВЗК [13, 30]. Наиболее вероятным объяснением этих результатов является скрытое воспаление бронхиального дерева.

Ajesh Goyal et al. (2017) сообщают о проведении проспективного исследования с участием 87 пациентов с НЯК с внекишечными проявлениями. У 27,5% из них имелись нарушения при аномальных дыхательных тестах; рестриктивные и обструктивные дефекты были обнаружены у 12 (50%), 11 (45,8%) и 1 (4,2%) пациента соответственно. Пациенты с измененными показателями дыхательных тестов чаще имели активную стадию заболевания. Авторы не отмечали взаимосвязи аномальных дыхательных тестов с возрастом, полом, длительностью заболевания, индексом массы тела, уровнями сывороточного альбумина и гемоглобина и другими внекишечными проявлениями (артрит/артралгия), а также лекарственными средствами, применяемыми для лечения НЯК.

Исследователи пришли к выводам, что у пациентов с активным течением НЯК нарушается функция легких с преимущественным поражением мелких дыхательных путей. Активный НЯК чаще ассоциировался с аномальными дыхательными тестами, в отличие от ремиссии [10].

J.G. Douglas et al. (1989) проводили серийные оценки дыхательной функции у 44 пациентов с ВЗК. Тесты на легочную функцию проводились при первоначальной оценке и через 3 месяца, чтобы определить, было ли отклонение связано с изменением активности заболевания, лекарственной терапией или с признаками иммунологического нарушения. У 32% пациентов были отмечены нарушения дыхательной функции с аномальными дыхательными тестами, у 16% был пониженный коэффициент переноса газа, но эти отклонения не были связаны с активностью заболевания, лекарственной терапией или какой-либо иммунологической переменной. Повышение как функциональной остаточной емкости, так и остаточного объема было обнаружено у 20% пациентов при первоначальной оценке, однако большинство исследуемых были курильщиками [14].

Классическая форма малого заболевания дыхательных путей, сопровождающая ВЗК, – бронхиолит. При бронхиолите, связанном с НЯК, обнаружено негранулематозное воспаление. Около 20% пациентов с поражением легких имеют неактивное заболевание кишечника. Это наводит на мысль о возможности латентного бессимптомного течения воспаления легких в ходе НЯК, что затрудняет своевременную диагностику и начало лечения.

Лекарственное заболевание легких следует учитывать во всех случаях, когда у пациента с ВЗК развиваются симптомы, свидетельствующие о поражении легких. Сульфасалазин и мезаламин чаще всего ассоциировались с эозинофильной пневмонией, а также с плевральными выпотами и легочным фиброзом. 

В обзоре по бронхолегочным проявлениям ВЗК H. Black et al. (2007) проанализировали 55 англоязычных источников литературы, содержащих сведения о респираторной патологии у больных с ВЗК. Авторы пришли к выводу, что при анализе респираторных симптомов, КТ высокого разрешения и ЛФТ у больных ВЗК выявляется высокая распространенность БЛП [14]. При этом локальная «привязанность» респираторных расстройств была достаточно широкой – от гортани до плевры, однако наиболее частыми являлись бронхоэктазы. Высокая частота бронхоэктазов была обнаружена с помощью КТ высокого разрешения у 13 из 17 обследованных больных НЯК и БК в данном исследовании. К подобным результатам пришли в своих работах и другие исследователи. Бронхоэктазы чаще выявляются при НЯК, у некурящих больных и у женщин.

Бронхоэктазия, аномальное и необратимое расширение бронхиол среднего размера, сопровождаемое хроническим бронхитом, являются наиболее распространенными зарегистрированными заболеваниями верхних дыхательных путей у пациентов с ВЗК. КТ грудной клетки может демонстрировать расширенные дыхательные пути или утолщение бронхиальной стенки.

БЛП у больных НЯК чаще всего диагностируется при целенаправленном анализе респираторных симптомов, исследовании функции внешнего дыхания и особенно при КТ высокого разрешения.

Методы визуализации КТ позволяют обнаружить поражение легких у пациентов с ВЗК без явных респираторных симптомов. Наиболее распространенными симптомами являются увеличенный внутренний диаметр бронхов, утолщение перибронхиальной стенки, захват воздуха или идентификация дыхательных путей на крайней периферии легкого. Нарушения легочной функции чаще всего проявляются обструктивной патологией мелких бронхов, которая может являться одним из факторов, предрасполагающих к развитию вторичных бронхоэктазов у больных с кашлем.

Существующие доказательства возникновения заболеваний дыхательных путей у пациентов с ВЗК подтверждаются популяционными исследованиями. У пациентов с ВЗК бронхоэктазия возникает в 22% симптоматических случаев, за ней следует хронический бронхит (20%) и гнойное заболевание дыхательных путей без бронхоэктазии [13]. Кроме того, данные популяционных эпидемиологических исследований указывают на связь с астмой, бронхитом и ХОБЛ. Большое совместное когортное исследование с участием более 8 тыс. пациентов с ВЗК показало, что астма является второй по частоте коморбидности после артрита как при БК, так и при НЯК [12]. Распространенность бронхита была также значительно увеличена у пациентов с ВЗК по сравнению со здоровым контролем. Исследования выживаемости и причины смерти документируют значительное увеличение смертности от ХОБЛ среди пациентов с ВЗК [16]. Распространенность НЯК была значительно увеличена при всех исследованных заболеваниях дыхательных путей; распространенность БК была увеличена у пациентов с ХОБЛ и бронхоэктазией [20]. 

Исследование пациентов с ХОБЛ и их родственников первой степени, выявленных в национальном шведском регистре, показало повышенную распространенность как БК, так и НЯК среди пациентов и их братьев и сестер по сравнению с распространенностью ВЗК в контрольной группе [15]. Было установлено, что в более молодом возрасте диагноз ХОБЛ связан с более высокой распространенностью НЯК. 

Ретроспективное когортное исследование, проведенное среди пациентов Квебека с астмой и ХОБЛ, показало значительно более высокую частоту возникновения как БК, так и НЯК у пациентов с ХОБЛ и повышенную частоту возникновения БК у пациентов с астмой по сравнению с частотой ВЗК в общей популяции (26). Аналогично в исследовании Hemminki K. (2010) были получены результаты, показывающие, что у пациентов с астмой частота БК значительно возросла во всех возрастных группах. Заболеваемость НЯК, хотя и не была значительно увеличена при рассмотрении всех возрастных групп, но была значительно увеличена у пациентов с диагнозом астма более 10 лет. У больных ХОБЛ заболеваемость как БК, так и НЯК была значительно увеличена по сравнению с общей популяцией всех возрастных групп. Последующее исследование той же когорты пациентов с ХОБЛ показало, что новое ВЗК было связано с повышенным риском смертности от всех причин, а также от респираторных и пищеварительных причин [26]. 

Учитывая рост многочисленных сообщений в разных странах о выявлении у пациентов с ВЗК различной легочной патологии и противоречивость сведений о патогенезе, факторах риска, диагностического разнообразия легочных нозологий, необходимым является дальнейшее изучение этой проблемы и путей оптимизации лечения сочетанной патологии легких и НЯК.

Литература

  1. Гилберт С. Биология развития. – М.: Мир, 1993.
  2. Дорофеев А.Э., Василенко И.В., Рассохина О.А. Изменения экспрессии MUC2, MUC3, MUC4, TFF3 в слизистой оболочке толстого кишечника у больных неспецифическим язвенным колитом//Гастроентеролопя. – 2013. – № 1 (47). – C. 80-84.
  3. Золотова Н.А., Архиева Х.М., Зайратьянц О.В. Эпителиальный барьер толстой кишки в норме и при язвенном колите//Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2019. – № 162 (2). – С. 4-13. 
  4. Конович Е.А., Широких К.Е., Халиф И.Л., Шапина М.В. Цитокины толстой кишки при тяжелой форме язвенного колита//РЖГГК. – 2016. – № 1 (25). – С. 93-98.
  5. Тернер-Уорвик М. Иммунология легких. – М.: Медицина. 1982.
  6. Маркова А.А., Кашкина Е.И. Современные методы диагностики и оценки тяжести течения неспецифического язвенного колита//Вестник ТГУ. – 2012. – № 3 (17). – С. 915-919.
  7. Михайлова З.Ф., Левченко С.В., Карагодина Ю.Я., Баринов В.В. Поражения легких у больных хроническими воспалительными заболеваниями кишечника//Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2011. – № 3. – С. 54-59.
  8. Пэттен Б.М. Эмбриология человека. – 1959. – 800 с. 9. Румянцев В.Г. Язвенный колит. – М.: МедИнформАгентство, 2009. – 420 с.
  9. Adenis A., Colombel J.F., Lecouff e P. et al. Increased pulmonary and intestinal permeability in Crohn’s disease//Gut. – 1992. – Vol. 33. – P. 678-682.
  10. Ajesh Goyal,  Uday C. Ghoshal , Alok Nath et al. Pulmonary function in patients with ulcerative colitis//JGH. – 2017. – Vol. 1 (1). – P. 32-37.
  11. Ahmad R., Chaturvedi R., Olivares-Villagomez D. et al. Targeted colonic claudin-2 expression renders resistance to epithelial injury, induces immune suppression, and protects from colitis//Mucosal Immunol. – 2014. – № 7 (6) – P. 1340-1353.
  12. Bernstein S.N., Blanchard D.F., Houston D.S. et al. The incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism among patients with inflammatory bowel disease//Thrombus Chemost. – 2001. – Vol. 85. – Р. 430-434.
  13. Black H., Mendoza M., Murin S. Th oracic manifestations of infl ammatory bowel disease//Chest. – 2007. – Vol. 131, № 2. – P. 524-532.
  14. Cioffi M., Rosa A.D., Serao R. et al. Laboratory markers in ulcerative colitis: Current insights and future advances//World J. Gastrointest Pathophysiol. – 2015. – Vol. 61. – P. 13-22.
  15. Douglas J.G., MacDonald S.F., Leslie M.J. et al. Respiratory failure in inflammatory bowel diseases: does it depend on the activity of the disease?//Respir. Med. – 1989. – Vol. 83 (5). – P. 389-394.
  16. Ekbom A., Brandt L., Garnet F., Lofdal K.G., Egesten A. Increased risk of both ulcerative colitis and Crohn’s disease in a population suffering from COPD//Lung. – 2008. – Vol. 186 – Р. 167-172. 
  17. Jussila Airi, Lauri Dzh. Virta, Eero Pukkala Mortality and causes of death in patients with inflammatory bowel disease: a nationwide registry study in Finland//J. Crohn’s Colitis. – 2014. – Vol. 8 (9). – P. 1088-1096.
  18. Johansson M.E., Sjovall H., Hansson G.C. Th e gastrointestinal mucus system in health and disease//Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. – 2013. – Vol. 10 (6): 352-361. 
  19. Konig J., Wells J., Cani P. et al. Human Intestinal Barrier Function in Health and Disease//Clin Translat Gastroenterol. – 2016. – Vol. 7. – Р. 196.
  20. Louis E., Louis R., Shute J. et al. Bronchial eosinophilic infiltration in Crohn’s disease in the absence of lung disease//Clin. Exp. Allergy. – 1999. – Vol. 29. – P. 660-666. 
  21. Lees C.W., Ali A., Thompson A.I. et al. The safety profile of anti-TNF therapy for inflammatory bowel disease in clinical practice: analysis of 620 years of follow-up//Aliment. Pharmacol. Ther. – 2009. – Vol. 29. – Р. 286-297.
  22. Raj A.A., Birring S.S., Green R. et al. Prevalence of inflammatory bowel disease in patients with airways disease//Respir. Med. – 2008. – Vol. 102. – P. 780-785.
  23. Sebastian Majewski, Wojciech Piotrowski Pulmonary manifestations of inflammatory bowel disease//Archives of Medical Science. – 2015. – Vol. 6 (11). – P. 1179-1188.
  24. Songur N., Songur Y., Tuzun М. et al. Pulmonary function tests and high-resolution CT in the detection of pulmonary involvement in infl ammatory bowel disease//J. Clin. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 37, № 4. – P. 292-298.
  25. Vutcovici М., Brassard Р., Bitton А. Inflammatory bowel disease and airway diseases//World J. Gastroenterol. – 2016. – Vol. 14; 22 (34). – P. 7735-7741.
  26. Yilmaz A., Demirci N.Y., Hosgun D. et al. Pulmonary involvement in inflammatory bowel disease//World Journal of Gastroenterology: WJG. – 2010. – Vol. 16. – P. 4952-4958.
  27. Zhang C., Liu L.W., Sun W.J. et al. Expressions of E-cadherin, p120ctn, b-catenin and NF-kB in ulcerative colitis//J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. – 2015. – № 35 (3). – P. 368-373.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (56) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

15.11.2020 Гастроентерологія Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки: аспекти діагностики

Виразкова хвороба (ВХ) – ​хронічне рецидивне захворювання, що протікає з чергуванням періодів загострення та ремісії, основною морфологічною ознакою котрого є утворення дефекту (виразки) в стінці шлунка та/або дванадцятипалої кишки (ДПК)....

15.11.2020 Гастроентерологія Актуальні питання сучасної гастроентерології

24-25 вересня в місті Дніпро відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «XII Український гастроентерологічний тиждень». Інститут гастроентерології організував конференцію в режимі онлайн, що дає змогу в цей непростий період не втрачати якості знань і підготовки лікарів. Відбулося цікаве спілкування та була проведена плідна робота з дотриманням усіх протиепідемічних заходів....

15.11.2020 Гастроентерологія Сучасні тенденції в лікуванні захворювань органів травлення: від гастропротекції до метаболічної терапії

Насичена програма XII Українського гастроентерологічного тижня, що відбувся 24-25 вересня, включала доповіді провідних українських експертів щодо діагностики та лікування кислотозалежних захворювань, гелікобактерної інфекції, функціональних розладів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і патології печінки....

15.11.2020 Гастроентерологія Тривала терапія інгібіторами протонної помпи чи фундоплікація: що обрати при гастроезофагеальній рефлюксній хворобі?

Незважаючи на несприятливі епідеміологічні умови, наукове життя вітчизняної медичної спільноти триває. Так, 24-25 вересня відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю під назвою «XII Український гастроентерологічний тиждень»....