18 липня, 2020

Рідкісні спадкові захворювання: фокус на печінку

Автори:

В.М. Чернова, к. мед. н., ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», м. Харків

У клінічній практиці сімейний лікар іноді стикається з рідкісними захворюваннями, тобто такими, що зустрічаються у невеликої порівняно із загальною чисельністю населення кількості осіб. Так, у Європі до рідкісних належать захворювання, що мають поширеність 1:2000 і рідше. В Україні рідкісними вважають захворювання з поширеністю не більше 10 на 100 тис. населення, тобто 1 пацієнт на 10 тис. населення. Однак ця цифра умовна, оскільки для різних захворювань вона може з часом змінюватися у зв’язку з появою нових даних або залежно від географічного положення та складу популяції. До рідкісних належать майже всі генетично зумовлені захворювання. Проте серед рідкісних є також хвороби інфекційного, аутоімунного або токсичного походження. У цілому причини виникнення більшості рідкісних захворювань на сьогодні залишаються невідомими. Значимість рідкісних захворювань визначається не тільки великою кількістю людей, що від них страждають, а й високою вартістю лікарських засобів для патогенетичної терапії тих із них, для яких існує лікування. Соціальна значущість рідкісних захворювань полягає ще і в тому, що для більшості з них не розроблені лікарські препарати, які дозволяють впливати на причину захворювання, і для багатьох пацієнтів лікування обмежується тільки симптоматичною терапією. При деяких рідкісних захворюваннях із вираженими порушеннями метаболізму летальність сягає високих показників, і частина пацієнтів із такими порушеннями не доживає до повноліття. У багатьох випадках нетипова клінічна картина, недостатня обізнаність лікарів із проявами цих захворювань, труднощі належного лабораторного тестування призводять до пізньої діагностики рідкісних захворювань і їх неправильного лікування.

Серед рідкісних захворювань особливе місце посідають рідкісні хвороби печінки, оскільки вони є тяжкими хронічними захворюваннями, які супроводжуються загрозливими для життя проявами. Симптоми можуть виникати з народження або в дитячому віці. Водночас понад 50% рідкісних захворювань печінки проявляються вже в дорослому віці. Для більшості з них не розроблено ефективного лікування, проте існують методи, що дозволяють поліпшити якість і тривалість життя пацієнтів.

Прикладом рідкісного захворювання печінки є спадкове аутосомно-рецесивне захворювання, для якого характерне надмірне накопичення в організмі міді з відповідними токсичними ефектами – хвороба Вільсона – Коновалова, або гепатоцеребральна дистрофія. Захворювання супроводжується поєднаним ураженням внутрішніх органів і структур головного мозку. Хвороба Вільсона – Коновалова зумовлена мутаціями в гені ATP7B, локалізованому на довгому плечі 13-ї хромосоми. Це порівняно рідкісне хронічне захворювання з однаковою частотою зустрічається у всіх країнах світу. У середньому частота гомозиготного носійства гена ATP7B становить 1 на 200 тис. населення. За іншими даними, частота гомозиготного носійства значно вища і сягає 1 на 30 тис. населення. Поширеність гетерозиготного носійства при цьому на кілька порядків вища і становить 1 випадок на 200 жителів. Загальновідомим є те, що захворювання зустрічається значно частіше, ніж його діагностують.

Сьогодні відомо понад 350 різних мутацій гена ATP7B, із них найпоширенішою в європейській популяції та Україні є місенс-мутація (точкова мутація) His1069 Gln. Мутації спричиняють дисфункцію мідь-транспортної аденозинтрифосфатази (АТФази). Унаслідок цього порушується внутрішньоклітинний транспорт міді в гепатоцитах, виведення надлишків її з жовчю, а також включення міді в молекулу церулоплазміну (ЦП). Розлад обміну міді зумовлює розвиток гіпоцерулоплазмінемії, підвищення концентрації вільної, не зв’язаної з ЦП, токсичної міді в плазмі крові, накопичення її в різних тканинах та органах.

Головну роль у патогенезі хвороби Вільсона – Коновалова відіграє порушення обміну міді, її накопичення у базальних ядрах нервової тканини, паренхімі печінки та рогівці ока з токсичним пошкодженням міддю зазначених органів. Розлад метаболізму міді виражається у порушенні синтезу та зниженні у крові концентрації ЦП, який бере участь у процесі виведення міді з організму. У печінці формується великовузловий або змішаний цироз. У нирках насамперед пошкоджуються проксимальні канальці. У головному мозку уражаються більшою мірою базальні ядра, зубчасте ядро мозочка та чорна речовина. Відкладення міді у десцеметовій мембрані ока призводить до формування кілець Кайзера – Фляйшера.

Гепатолентикулярна дегенерація починається у дитячому або молодому віці і характеризується хронічним прогресивним перебігом. У багатьох випадках появі симптомів ураження нервової системи передують вісцеральні розлади (жовтяниця, біль у правому підребер’ї, диспептичні явища). Іноді розвивається виражений гепатоспленальний синдром. З боку нервової системи на перший план виступають екстрапірамідальні симптоми – ригідність м’язів, гіперкінези та розлади психіки. Пірамідні симптоми можливі, але зазвичай відсутні. Чутливість, як правило, не порушується.

Хвороба характеризується вираженим клінічним поліморфізмом як неврологічних, так і соматичних проявів. Зазначений клінічний поліморфізм істотно ускладнює своєчасне встановлення діагнозу, а саме рання діагностика зумовлює ефективність терапії. Незважаючи на те що захворювання є спадковим, діагноз встановлюють переважно без використання даних генетичного дослідження, а на підставі лише результатів клініко-лабораторних досліджень. Така ситуація склалася через високу вартість генетичної діагностики та технічні складнощі її проведення у зв’язку з великою кількістю (>350) мутацій гена ATP7B.

Діагностика захворювання базується на результатах клінічних і біохімічних досліджень. Кожне діагностичне дослідження має свої обмеження, і тільки комплекс клінічних, біохімічних і генетичних тестів забезпечує надійний функціональний інструмент для діагностики цієї патології з вираженим клінічним поліморфізмом. Сьогодні надійним загальновизнаним діагностичним комплексом при хворобі Вільсона – Коновалова є визначення кілець Кайзера – Фляйшера, зниження рівня ЦП у плазмі крові <0,2 г/л (норма становить 0,2-0,6 г/л), зниження вмісту міді в плазмі крові <12,6 мкмоль/л (норма 12,6-24,4 мкмоль/л), збільшення екскреції міді з сечею >60-100 мкг на добу (норма становить <60 мкг на добу). У сумнівних випадках показана біопсія печінки (наявність у біоптаті міді >100 мк/г сухої маси). Слід зазначити, що рівні міді в плазмі крові пацієнтів із хворобою Вільсона – Коновалова варіюють від гіпокупремії до гіперкупремії. Додатковими методами діагностики є генетичні, нейровізуалізаційні дослідження (магнітно-резонансна томографія – МРТ, магнітно-резонансна спектроскопія), визначення рівня сечової кислоти в плазмі крові. Незважаючи на високу специфічність показників стандартних тестів, жоден з них не має самостійного діагностичного значення. Однією з провідних складових діагностики захворювання є визначення білка ЦП, який синтезується в печінці, його дефіцит патогномонічний для цього захворювання. Оскільки функції ЦП в організмі різноманітні (зокрема, ЦП є реактантом гострої фази запальних процесів), його рівень може змінюватися не тільки внаслідок генетично зумовленого порушення обміну міді, а й різних запальних, токсичних, неопластичних та інших патологічних процесів. Як свідчать результати наукових досліджень, нормальний рівень ЦП може визначатися у 10-15% пацієнтів з хворобою Вільсона – Коновалова, а при активному запальному процесі в печінці цей показник може становити 35-40%. При ураженні нервової системи низький рівень ЦП виявляли у 85% хворих.

Ізольована абдомінальна форма хвороби Вільсона – Коновалова супроводжується нормальним плазмовим рівнем ЦП у 20% випадків. Проте необхідно враховувати, що низька концентрація ЦП у плазмі крові можлива не тільки при хворобі Вільсона – Коновалова, а й при гострому і хронічному гепатиті різного генезу, при спадковій гіпо- й ацерулоплазмінемії, а також гетерозиготному носійстві єдиного мутантного гена без клінічних проявів хвороби. На думку більшості науковців, показник добової екскреції міді з сечею підвищений практично у всіх пацієнтів з симптомами захворювання, тому він є важливим і доступним діагностичним маркером. Однак необхідно враховувати, що екскреція міді з сечею може бути підвищена і при іншій патології, зокрема, при холестатичних захворюваннях печінки – первинному біліарному цирозі, первинному склерозивному холангіті.

Золотим стандартом діагностики хвороби Вільсона – Коновалова вважають визначення вмісту міді в печінці. У нормі цей показник рідко перевищує 50 мкг/г сухої маси. Нині немає єдиної думки щодо порогового значення вмісту міді в печінці пацієнтів з хворобою Вільсона – Коновалова. Так, при виконанні пункційної біопсії у 92% осіб із хворобою Вільсона – Коновалова вміст міді в біоптатах склав >250 мкг/г сухої маси. Діапазон вмісту міді в печінці становив 95-3776 мкг/г із середнім значенням 898,6 мкг/г сухої маси. На підставі аналізу результатів біопсії печінки при генетично підтверджених випадках хвороби Вільсона – Коновалова пропонують вважати пороговим рівнем вмісту міді в печінці >70 мкг/г сухої маси. Як відзначають деякі дослідники, вміст міді в печінці >250 мкг/г сухого залишку може бути не тільки при хворобі Вільсона – Коновалова, а й при тривалому перебігу холестатичних захворювань органа, а також при синдромі ідіопатичного мідного токсикозу. Більше того, слід враховувати, що мідь не завжди розподіляється в печінці гомогенно, тому дані аналізу біоптату можуть бути недостатньо репрезентативними. Незважаючи на високу діагностичну ефективність, біопсія має й істотні обмеження. Так, ці обмеження зумовлені тим, що у більшості (89%) пацієнтів хворобу Вільсона – Коновалова діагностують у стадії цирозу печінки, коли проведення біопсії неможливе через виражену коагулопатію або тромбоцитопенію. При стабілізації стану хворих не було необхідності проведення гістологічного дослідження, оскільки діагноз встановлювали з використанням інших методів.

У дослідженнях чутливості та специфічності діагностичних критеріїв метаболізму міді у дітей Т.С. Четкіної було встановлено, що оптимальне співвідношення чутливості і специфічності мають такі показники: ЦП у плазмі крові – 16,8 мг/дл (чутливість – 83,2%, специфічність – 87,3%), добова екскреція міді з сечею – 50,2 мкг (94,6 і 92,7% відповідно), добова екскреція міді з сечею в пробі з D-пеніциліном – 861 мкг (84,9 і 83,8% відповідно) і кількісний вміст міді в печінці – 50 мкг/г (100 і 95,7% відповідно). Таким чином, авторка продемонструвала, що найвищою діагностичною точністю володіють такі показники, як добова екскреція міді з сечею і кількісний вміст міді в біоптатах печінки.

У діагностичний набір при хворобі Вільсона – Коновалова облігатно входить і такий тест, як виявлення кілець Кайзера – Фляйшера, що є відкладеннями міді в десцеметовій мембрані рогівки ока. Частота виявлення кілець залежить від форми захворювання, а також ефективності і тривалості лікування. У хворих із неврологічними формами ці ознаки спостерігають частіше, ніж у пацієнтів з абдомінальними формами. Так, кільця Кайзера – Фляйшера виявляли у 85,5% осіб із неврологічними проявами хвороби та 52,1% пацієнтів із печінковою симптоматикою. Слід зазначити, що своєчасне й ефективне лікування може сприяти усуненню цієї ознаки. Відзначимо, що кільця Кайзера – Фляйшера виявляють також у пацієнтів з первинним біліарним цирозом, первинним склерозивним холангітом, механічною жовтяницею. Незважаючи на те що генетична діагностика є дорогою і досить складною методикою через велику кількість мутацій гена ATP7B, останнім часом молекулярно-генетичні дослідження застосовують у клінічній практиці.

При діагностиці неврологічних форм хвороби Вільсона – Коновалова додатковими діагностичними методами є нейровізуалізаційні дослідження головного мозку. За даними МРТ, структурні зміни головного мозку при цій патології мають дифузний характер з переважним двобічним ураженням сірої речовини підкіркових вузлів і стовбура мозку. Дані магнітно-резонансної спектроскопії підтверджують наявність нейродегенеративного процесу в базальних гангліях мозку хворих. У пацієнтів з абдомінальними симптомами ефективним додатковим методом діагностики є ультразвукове дослідження органів черевної порожнини. Метод дозволяє визначити розмір і характер структурних і гемодинамічних змін у печінці, нирках та селезінці.

Виділяють 5 клінічних форм хвороби Вільсона – Коновалова. У дитячому віці діагностують черевну форму з тяжким ураженням печінки, що призводить до смерті ще до появи симптомів з боку нервової системи, а також ригідно-аритмогіперкінетичну форму з переважанням у клінічній картині ригідності м’язів, розвитком контрактур, дизартрії, дисфагії зі швидким летальним результатом. Треморно-ригідна форма зустрічається частіше за інші, характеризується початком у юнацькому віці, повільним перебігом, одночасним розвитком тяжкої ригідності і тремору. Тремор відзначається ритмічністю, різко посилюється при статичному напруженні м’язів, рухах чи хвилюванні, у стані спокою, під час сну зникає. Тривалість життя пацієнтів з цією формою захворювання становить близько шести років.

Треморна форма проявляється у більш дорослому віці, має повільний перебіг (протягом 10-15 років). У клінічній картині переважає тремор, ригідність з’являється рідше, лише наприкінці хвороби, інколи спостерігають гіпертонію м’язів, амімію, уповільненість мовлення. Відбуваються тяжкі зміни психіки, можливі епілептифомні напади.

Підкіркову форму діагностують значно рідше за інші форми. Вона характеризується ускладненнями у вигляді пірамідних парезів, епілептичних нападів, розвитком тяжкої деменції внаслідок поширеного розм’якшення в корі півкуль великого мозку. Через 6-10 років перебіг цієї форми захворювання закінчується смертю.

При хворобі Вільсона – Коновалова внаслідок накопичення міді спостерігається ураження інших органів і систем. Як уже відзначалося, скупчення міді виявляють у десцеметовій мембрані ока, що проявляється коричневою або зеленою пігментацією передньої та задньої стінок капсули кришталика. Ураження нирок супроводжується розвитком нефрокальцинозу через нирковий тубулярний ацидоз і дефект реабсорбції бікарбонатів у проксимальних ниркових канальцях. Через екскрецію з сечею незамінних амінокислот, потрібних для синтезу білків, може спостерігатися амінацидурія. Рідше при хворобі Вільсона – Коновалова відбуваються зміни серцево-судинної системи – кардіоміопатія з розвитком серцевої недостатності та аритмій. При неврологічній формі захворювання характерний поліморфізм неврологічної симптоматики, однак патогномонічні лише для хвороби Вільсона – Коновалова симптоми відсутні. За наявності у неврологічному статусі хворого гіперкінезів типу risus sardonicus і flepping (помах крила птаха), а також моторної афазії специфічного підкіркового типу слід запідозрити хворобу Вільсона – Коновалова і провести дослідження вмісту ЦП у плазмі крові, міді в сечі, а також з’ясувати наявність кілець Кайзера – Фляйшера. При встановленні діагнозу також слід врахувати, що у хворих із цією патологією майже не виявляють таких порушень специфічних кіркових функцій, як моторна афазія Брока і сенсорна афазія Верніке.

Пацієнтам із хворобою Вільсона – Коновалова призначають пожиттєву фармакотерапію. Початкова доза пеніциламіну у хворих із клінічними симптомами становить 250-500 мг на добу, потім її підвищують на 250 мг через кожні 4-7 днів до дози 1,5-2,0 г на добу за 4 вживання. Враховуючи численні побічні ефекти, під час вагітності необхідно знизити дозу пеніциламіну на 25-50%. Рекомендується утримуватися від вживання алкоголю й уникати продуктів з високим умістом міді (горіхи, шоколад, гриби, печінка). Як підтримувальну терапію в комбінації з хелатувальним препаратом або єдине лікування за відсутності клінічних симптомів можна призначати препарати цинку в дозі 75-250 мг на добу за 2-3 вживання (гальмує всмоктування міді в шлунково-кишковому тракті). При гострій печінковій недостатності із прогностичним показником ≥11 і при декомпенсованому цирозі, резистентному до лікування, показана трансплантація печінки. Після призначення хелатувального лікування, спочатку через кожні 1-2 місяці, потім 1-2 рази на рік, необхідно проводити регулярні контрольні обстеження: суб’єктивне й об’єктивне дослідження, загальний аналіз крові з лейкограмою, показники функції печінки та нирок, рівень міді та ЦП у сироватці та добове виділення міді з сечею.

Ще одним рідкісним захворюванням, при якому печінка відіграє таргетну роль, є спадкова геморагічна телеангіектазія (СГТ), відома як хвороба Ослера – Вебера – Рандю. Причиною захворювання є спадкове порушення, яке призводить до утворення на поверхні шкіри і слизових оболонках телеангіектазій, що легко кровоточать. Це пов’язано з наявністю в багатьох органах артеріовенозних вроджених вад (АВВВ). Більше 80% пацієнтів мають мутації в одному з генів: ген ендоглін (ENG), який кодує рецептори трансформувальних факторів росту бета-1 (TGF-β1) і -3, ген ACVRL1, що кодує активін-рецептороподібну кіназу 1 (ALK1), ген MADH4, який кодує SMAD4 (білок, що бере активну участь у сигнальному шляху, в якому задіяний TGF-β).

Частота цього захворювання становить 1-2 на 1 млн осіб. Класичною картиною захворювання є множинні телеангіектазії від 1 до 2 мм у діаметрі, утворені з розширеної судини на поверхні шкіри або слизової оболонки (особливо носа, губ і язика), безпосередньо з’єднаної з артерією чи веною, які супроводжуються носовими кровотечами. Рецидивні носові кровотечі, які спостерігаються у 50-80% пацієнтів, – це перша скарга, що часто відзначається у віці до 10 років. Захворювання успадковується за аутосомно-домінантним типом, ймовірність прояву гена становить 97%. У деяких сім’ях спостерігалася мутація гена, що кодує рецептор до TGF, названий ендогліном. Була продемонстрована генетична гетерогенність, що припускає участь інших рецепторів до TGF. АВВВ можуть сягати декількох сантиметрів у діаметрі, складаються з тонкостінних васкулярних порожнин з однією або кількома живлячими артеріями, можуть з’явитися в будь-якому органі, але головним чином у печінці, легенях і мозку. Спорадичні великі АВВВ спостерігаються між печінковою артерією та веною, між ворітною та печінковою венами і між печінковою та ворітною венами. Це, можливо, призводить до скидання крові зліва направо і супроводжується серцевою недостатністю при високому хвилинному об’ємі серця, до печінкової енцефалопатії після кишкової кровотечі та до портальної гіпертензії, що супроводжується варикозним розширенням судин стравоходу, розвитком цирозу печінки і характеризується ненормально розширеними судинами, оточеними стромою зі змінним об’ємом, поширеними по всій печінці. Гепатомегалія або шум над печінкою повинні спонукати лікаря до проведення подальших досліджень. Комп’ютерна томографія і кольорова допплерографія є чутливими неінвазивними методами для виявлення ураження печінки. Вроджені вади церебральних судин визначають у 5-10% випадків. Вони проявляються телеангіектазіями, кавернозними ангіомами, аневризмами і можуть викликати головний біль, епілептичні напади й ішемію прилеглих тканин у результаті синдрому обкрадання. Ризик кровотечі є невисоким. На тлі церебральних ангіом і артеріовенозних аневризм у частини хворих розвиваються абсцеси головного мозку. Спінальні ураження рідкісні, описані в основному у дітей. Є дані про випадки параплегії через утворення артеріовенозної фістули спинного мозку. При неодноразових втратах крові розвивається залізодефіцитна анемія. При ураженнях судин ока описані випадки внутрішньоочного крововиливу, при телеангіектазіях кон’юнктиви – криваві сльози.

АВВВ легень виявляють у 15-30% пацієнтів із СГТ. Такі АВВВ зазвичай живляться від легеневої артерії і дренуються через легеневі вени. Вони можуть призводити до значного скидання крові зліва направо та гіпоксемії. Серед серйозних ускладнень слід відзначити кровотечі з кровохарканням, гемотораксом і парадоксальними емболами або лише слабкою задишкою. При СГТ можуть маніфестувати симптоми легеневої гіпертензії або серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду.

АВВВ травного тракту спостерігаються у 10-40% пацієнтів, зазвичай пізніше, ніж носові кровотечі, і супроводжуються втратою крові через телеангіектазії в кишечнику.

У більшості пацієнтів телеангіектазії розвиваються внаслідок дилатації дрібних судин шкіри (капілярів, артеріол, венул) незапального генезу розміром зі шпилькову головку або більші. Локалізація телеангіектазій різна: обличчя, вушні раковини, шкіра голови, грудної клітки, пальці рук, слизові оболонки рота, язика, кон’юнктиви очей. Практично у всіх пацієнтів з розгорнутою фазою хвороби їх можна виявити на слизовій оболонці носа (частіше – в ділянці перегородки, в зоні Кіссельбаха). Телеангіектазії зазвичай мають вигляд точки, плями або павука, червоно-пурпуровий колір, трохи підвищуються над поверхнею шкіри і слизової оболонки, бліднуть при натискуванні. Вони множинні, їх кількість збільшується з віком, однією з характерних особливостей є кровоточивість.

Геморагічний діатез має ангіоматозний тип. Підшкірні геморагії не характерні. Рецидивні носові кровотечі провокуються інтеркурентними захворюваннями, інсоляцією, хвилюванням, вживанням алкоголю, гострих страв, але частіше виникають без видимих причин у будь-який час доби. З віком вони стають частішими і більш рясними. Звичайна разова крововтрата з телеангіектазій різна – від кількох крапель до 500 мл і більше. Гострі масивні кровотечі можуть призвести до смерті.

Діагностика СГТ ґрунтується на зборі сімейного анамнезу, виявленні телеангіектазій, відсутності патології з боку тромбоцитів і плазмового гемостазу. Виявлені у частини хворих певні ознаки змін системи згортання крові (дисфункція тромбоцитів, локальний фібриноліз, стигмати синдрому Віллебранда тощо) мають вторинний характер і зазвичай не є провідними в генезі кровоточивості. Діагностувати телеангіектазії допомагають інструментальні методи дослідження: риноскопія, відеоезофагогастродуоденоскопія, колоноскопія, бронхоскопія, цистоскопія. Вісцеральні судинні мальформації можна виявити за допомогою ультразвукових методів дослідження, комп’ютерної та магнітно-резонансної томографії, ангіографії.

Рентгенографічне дослідження часто інформативне за наявності мальформацій легень. Сучасна практика обстеження полягає у вимірюванні PaO₂ з використанням точних референтних показників (PaO₂=104-0,24 × вік) у поєднанні з рентгенографією грудної клітки. У разі скидання крові з гіпоксемією вимірювання проводиться з використанням 100% кисневого методу. Якщо фракція скидання крові ненормальна або виникає якась підозра при рентгенографії грудної клітки, то проводять внутрішньовенну цифрову основну ангіографію. МРТ, можливо, є найкращим методом скринінгу.

Диференційну діагностику проводять від захворювань, які супроводжуються геморагічними проявами та судинними змінами типу телеангіектазій. Артеріовенозні мальформації внутрішніх органів диференціюють від різних захворювань: при локалізації судинних змін у легенях – від новоутворень, туберкуломи, кісти, саркоїдозу, а при локалізації в печінці – від первинного або метастатичного раку, цирозу-раку.

Шкірні ураження, що легко подразнюються або часто кровоточать, можна усувати за допомогою лазерної терапії. Коагуляція телеангіектазій носа зумовлює лише тимчасове полегшення. Класичною терапією при легеневих АВВВ нещодавно була резекція вогнища ураження. Зараз методом вибору є емболізація судин, що їх живлять, за допомогою спіралей або надувних балонів. Усі пацієнти з легеневими АВВВ перед виконанням процедур отримують профілактичне лікування антибіотиками з метою уникнення бактеріємії. Небезпечну крововтрату при кишкових телеангіектазіях можна купірувати за допомогою комбінації низьких доз естрогену і прогестогену, механізм дії якої до кінця не відомий, однак зниження потреби в переливанні крові при її використанні доведено. Результати ендоскопічного лазерного втручання не виправдовують очікувань, і лікування великих АВВВ в печінці має бути консервативним. З цією метою можна застосовувати різні методи: хірургічні, емболізацію і стереотаксичну радіохірургію із застосуванням рентгенівського випромінювання. Що стосується лікування безсимптомних уражень нервової системи, то при виборі тактики необхідно враховувати співвідношення ризику кровотечі та наслідків хірургічного втручання.

За наявності активних кровотеч у пацієнтів із СГТ протипоказані антикоагулянти. Однак з огляду на ризик підвищеного тромбоутворення і тромбоемболій багато хворих все ж потребують призначення препаратів цієї групи. Досліджується застосування бевацизумабу – протипухлинного засобу моноклональних антитіл, що пригнічує ангіогенез у пухлині. При кровотечах застосовують антифібринолітики, при анемії – препарати заліза, лазерну абляцію, склеротерапію, ендоскопічні процедури, сегментні хірургічні резекції. При симптомних великих артеріовенозних мальформаціях основним методом лікування є емболізація, у разі його неефективності використовують хірургічні методи.

Серед рідкісних захворювань слід також виділити печінкову порфірію. Це хронічне захворювання, пов’язане з порушенням обміну порфіринів. Назву хвороби запропонував у 1937 році J. Waldenstrom. В останні роки частота виявлення цього захворювання значно збільшилася. Печінкова порфірія більше поширена, ніж еритропоетична. Виділяють пізню шкірну порфірію, гостру переміжну порфірію, змішану або варієгатну порфірію та спадкову копропорфірію.

Пізня шкірна порфірія (ПШП) є найбільш дискусійною і цікавою в нозографічному відношенні формою. Проблема порфірії охоплює багато соціально-гігієнічних питань, а саме вплив на організм людини професійних шкідливих умов, побутових чинників, шкідливих звичок, та викликає значну зацікавленість багатьох клініцистів і дослідників. Найчастіше уражаються чоловіки віком 30-50 років, частка хворих жінок становить 5-6%, дітей – менше 1%. Частіше хворіють мешканці міст (75-80%), особливо з розвиненою хімічною промисловістю. За професією це, як правило, водії, трактористи, автомеханіки, тобто особи, які зазнають шкідливого впливу джерела світла, тепла, забруднення атмосфери на виробництві та особливо хімічних факторів, що викликає порушення функції печінки. Важливе значення має контакт із нафтопродуктами, бензином, сонячне опромінення. Несприятливо впливають на обмін порфіринів також солі важких металів. При цьому особливе значення має схильність до такого порушення, як вроджений дефект ферментів при аутоінтоксикації. Припускають також шкідливий вплив гексахлорану, ди- і трихлорфенолів, гексахлорбензолу. Тому професії, пов’язані з сонячним опроміненням, переохолодженням, важкою фізичною роботою і впливом шкідливих хімічних факторів (підсобні, сільськогосподарські працівники, будівельники, залізничники), слід включати до групи підвищеного ризику. Особливо важлива в розвитку порфірії наявність спадкової схильності. 70-75% пацієнтів з ПШП перенесли хворобу Боткіна, захворювання шлунково-кишкового тракту, травми голови, контакт із бензином, алкоголізм.

Етіологія і патогенез ПШП до кінця не з’ясовані. Основою розвитку порфірій вважають генетичний механізм, який призводить до порушення обміну порфіринів. Вроджене порушення синтезу гему призводить до зменшення в печінці активності дезамінази порфобіліногену у ситуаціях посиленого синтезу гему та накопичення попередників порфіринів – порфобіліногену й δ-амінолевулінової кислоти, які, ймовірно, є причиною нападових порушень периферичних нервів і вегетативної нервової системи. Стійкі зміни в структурі ензиматичних систем, відповідальних за синтез порфіринів у печінці, слід вважати основною морфологічною зміною в цьому органі у всіх хворих на ПШП. Функціональним відображенням цих змін є накопичення порфіринів у гепатоцитах, екскреція їх у жовч і подальше виведення з сечею та калом. При цьому визначають такі варіанти патогенетичних механізмів: порушення порфіринового обміну можуть розвиватися за відсутності виражених патоморфологічних змін у печінці, що виникли під впливом різних гепатотропних чинників; порушення порфіринового обміну, як і будь-яка інша дистрофічна зміна в гепатоцитах, може спричиняти розвиток цирозу, особливо за поєднаної дії гепатотоксичних факторів.

У 80-90% осіб із ферментним дефектом клінічні симптоми захворювання ніколи не проявляються. У решти перші клінічні симптоми з’являються, зазвичай, у віці 20-40 років у вигляді нападів – від одного впродовж життя до багатьох впродовж року. Найчастішим симптомом є нападовий сильний дифузний біль у животі нейропатичного генезу, що супроводжується нудотою, блюванням і запорами, іноді до паралітичної кишкової непрохідності, рідше – діареєю. Часто симулює клінічну картину гострого живота, однак при пальпаторному обстеженні хворого ці дані не підтверджуються. Біль у животі супроводжують тахікардія і підвищення артеріального тиску. Водночас або пізніше в процесі розвитку нападу порфірії виникають порушення з боку стовбура мозку, черепних, периферичних нервів і вегетативної нервової системи (паралічі та парези, гіперестезія, затерпання, нейропатичний біль, порушення сечовипускання, підвищена пітливість, порушення дихання або ковтання). Передувати нападу також можуть психічні симптоми (безсоння, аменція, тривога, галюцинації, параноїдальний синдром, депресія). Параліч дихальних м’язів становить загрозу для життя. Під час нападу можливе темне забарвлення сечі або потемніння зібраної сечі під впливом світла.

Численні дані свідчать про спадкову схильність до ПШП (успадковується як незчеплена зі статтю домінантна ознака), для реалізації якої потрібний додатковий вплив токсичних факторів навколишнього середовища. Спадкова схильність може визначати специфічний характер дії неспецифічних гепатотоксичних чинників, наслідком чого є розвиток специфічного порфіринового гепатиту з клінічним і біохімічним синдромом ПШП. Сучасні дані свідчать, що для ПШП характерна різна локалізація ферментних дефектів у системі біосинтезу гему. Найтяжчий перебіг захворювання спостерігається при блокуванні уропорфіриноген-I-декарбоксази, більш легкий – при порушеннях у ферментній системі гептакарбоксилпорфіриноген-III-декарбоксилази й уропорфіриноген-III-косинтетази. Також у хворих на ПШП встановлено наявність дефекту ферменту уропорфіриноген-III-декарбоксази у печінці та аналогічний дефект в еритроцитах. Клінічно прояви ПШП характеризуються трьома провідними дерматологічними симптомами: пігментація, пухирці, гіпертрихоз. Пігментація зазвичай виникає на відкритих ділянках шкіри (обличчі, шиї, верхній частині грудей, тильній поверхні кистей рук) і має дифузний характер. Колір шкіри – від землисто-сірого до червонувато-синюшного і бронзового. Це залежить від індивідуальних особливостей хворого, супутньої патології та впливу зовнішніх факторів.

Важливу роль у профілактиці цього захворювання відіграє організація правильного режиму праці та способу життя. Особливого значення набуває викорінення шкідливих звичок (алкоголізму, куріння, наркоманії), що чинять згубний вплив на організм людини в цілому і є факторами, які провокують виникнення ПШП. На розвиток і перебіг ПШП впливають клімат і пори року. Виникнення захворювання і його рецидиви припадають на літні або осінні місяці, особливо при підвищеній інсоляції та вологості повітря. За перебігом виділяють три типи ПШП. Перший тип – осінній (40,1%), з більш сприятливим перебігом, початком восени або навесні та щорічними загостреннями один раз у серпні або вересні. Другий – осінньо-весняний (34,4%), двофазний, із загостреннями двічі на рік – навесні та восени. Третій тип – позасезонний, який має два види: перший багатофазний, із частими (4-5 разів на рік) загостреннями, дуже короткими ремісіями, що не залежать від інсоляції; другий вид – торпідний, перебігає майже без ремісії.

Незважаючи на рідкість, гострі порфірії слід включати в диференційну діагностику у пацієнтів з поєднанням абдомінального больового синдрому й ознак вегетативної дисфункції з психоневрологічною симптоматикою. Настороженість щодо порфірій має тим важливіше значення, що зволікання зі встановленням діагнозу часто призводить до призначення таким пацієнтам порфіриногенних лікарських засобів, які поглиблюють перебіг гострої атаки. Незважаючи на те що в типових випадках від атак гострих порфірій страждають жінки молодого віку, препубертатний вік і чоловіча стать пацієнта не є підставою для виключення гострої порфірії з діагностичного пошуку.

Лікування пацієнтів із атаками гострої порфірії має бути максимально раннім і включати внутрішньовенну інфузію гему аргіназ у дозі 3 мг/кг маси тіла у 100 мл ізотонічного розчину натрію хлориду протягом 1-4 діб. За відсутності препарату гему можна застосовувати глюкозу у високих дозах (500 г на добу внутрішньовенно), яка так само, як і гем, інгібує синтез амінолевулінової кислоти (АЛК-синтетази). Відзначають позитивний ефект від проведення плазмаферезу. Для усунення больового синдрому застосовують опіати, вегетативні розлади купірують введенням блокаторів β-адренорецепторів. Велике значення має повноцінне харчування та відмова від використання потенційно небезпечних лікарських препаратів і алкоголю.

Таким чином, вищезазначені спадкові хвороби є рідкісними захворюваннями зі значним ризиком розвитку потенційно небезпечних для життя ускладнень. Пацієнти з цими захворюваннями можуть звертатися за консультацією до лікарів різних спеціальностей. Тож фахівцям дуже важливо пам’ятати, що ці захворювання можуть не стосуватися сфери, з якою пов’язані початкові скарги пацієнтів.

Література

Труфанов Е.А. Болезнь Вильсона: самое известное и сложно диагностируемое заболевание // Світ медицини та біології. – 2018. – № 4 (66). – С. 117-120.
Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2016. Т. 15, № 3. – С. 46-53. Doi: 10.20953/1726-1708-2016-3-46-53.
Voloshin-Gaponov I.K. Epidemiologicheskiye i kliniko-nevrologicheskiye aspekty bolezni Vilsona-Konovalova. Ukrayinskyi medychnyi chasopys. 2012; 6 (92): 72-75.
Ponomarev V.V. Bolezn Konovalova – Vilsona: «velikiy khameleon». Mezhdunarodnyi nevrologicheskiy zhurnal. 2010; 3 (33): 117-122.
Trufanov Y.A., Penner V.A., Mishchenko M.V., Lomova I.V. Klinicheskiy sluchay bolezni Konovalova-Vilsona: trudnosti diagnostiki. Ukrayinskyi medychnyi almanakh. 2012; 15 (5): 460-462.
Hedera P. Update on the clinical management of Wilson’s disease. The Application of Clinical Genetics. 2017; 10: 9-19.
Hermann W., Huster D. Diagnostics of Wilson’s disease. Der Nervenarzt. 2018; 89 (2): 115-123.
Kathawala M., Hirschfield G.M. Insights into the management of Wilson’s disease. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2017; 10 (11): 889-905.
Liu J., Luan J., Zhou X., Cui Y., Han J. Epidemiology, diagnosis, and treatment of Wilson’s disease. Intractable and Rare Diseases Research. 2017; 6 (4): 249-255.
Pfister E.D. Wilson’s disease: What has been confirmed in diagnostic and therapy? Internist – Berlin. 2017; 58 (12): 1233-1241.
Quinn N., Bhatia K., Brown P. Movement Disorders. Neurology: A Queen Square Textbook. Oxford: Blackwell Publishing Ltd, 2009: 155-187.
Rodriguez-Castro K.I., Hevia-Urrutia F.J., Sturniolo G.C. Wilson’s disease: A review of what we have learned. World journal of hepatology. 2015; 7 (29): 2859.
Kritharis A., Al-Samkari H., Kuter D. Hereditary hemorrhagic telangiectasia: Diagnosis and management from the hematologist’s perspective. Haematologica. 2018; 103: 1433-1443.
Al-Samkari H., Kritharis A., Rodriguez-Lopez J.M., Kuter D. Systemic bevacizumab for the treatment of chronic bleeding in hereditary haemorrhagic telangiectasia. J Intern Med. 2018 Sep 6. doi: 10.1111/joim.12832.
Akshatha L.N., Rukmini M.S., Shenoy M.T., Lead poisoning mimicking acute porphyria! J Clin Diagn Res. 2014; 8 (12): CD01-2.
Andrade V.M., Mateus M.L., Batoreu M.C., Aschner M., Marreilha dos Santos A.P. Lead, arsenic, and manganese metal mixture exposures: focus on biomarkers of effect. Biol Trace Elem Res. 2015; 166 (1): 13-23.
Wang L., Angley M.T., Gerber J.P., Sorich M.J. A review of candidate urinary biomarkers for autism spectrum disorder. Biomarkers. 2011; 16 (7): 537-552.
Heyer N.J., Echeverria D., Woods J.S. Disordered porphyrin metabolism: a potential biological marker for autism risk assessment. Autism Res. 2012; 5 (2): 84-92.
Shandley K., Austin D.W., Bhowmik J.L. Are urinary porphyrins a valid diagnostic biomarker of autism spectrum disorder? Autism Res. 2014; 7 (5): 535-542.
Macedoni-Luksic M., Gosar D., Bjorklund G., Orazem J., Kodric J., Lesnik-Musek P. et al. Levels of metals in the blood and specific porphyrins in the urine in children with autism spectrum disorders. Biol Trace Elem Res. 2015; 163 (1-2): 2-10.
Markova A., Lester J., Wang J., Robinson-Bostom L. Diagnosis of common dermopathies in dialysis patients: a review and update. Semin Dial. 2012; 25 (4): 408-418.
Oberndorfer S., Hitzenberger P., Gruber W., Seidel J., Urbanits S., Doss M. et al. Secondary coproporphyrinuria in a patient with the full clinical picture of a hereditary acute hepatic porphyria. A misleading clinical and biochemical course. J Neurol. 2005 Aug; 252 (8): 983-984.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (56) 2020 р.

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (56) 2020 р.