18 липня, 2020

Прегабалін у лікуванні болю: фармакологія та клінічні докази

Нейропатичний біль – це особливий тип болю, спричинений ураженням або захворюванням соматосенсорної нервової системи. У більшості випадків йдеться про хронічний виснажливий біль, резистентний до терапії звичайними аналгетиками, що пояснюється особливостями його патогенезу. Препаратом вибору в лікуванні нейропатичного болю є прегабалін, який ефективно впливає на основні патогенетичні ланки нейропатичного болю та має вагому доказову базу ефективності.

Прегабалін є похідним гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), позбавленим ефектів ГАМК‑ергічної модуляції. Механізм дії цього препарату забезпечується його здатністю зв’язуватися з допоміжними α2δ-субодиницями потенціалзалежних кальцієвих каналів нейронів, що має наслідком зменшення надходження іонів Ca²⁺ в пресинаптичні закінчення нейронів і, як результат, гальмування виходу збуджувальних нейромедіаторів (глутамату, норадреналіну, субстанції Р) у синаптичну щілину. Таким чином відбувається уповільнення проведення нервового імпульсу на наступний нейрон, чим і зумовлені аналгетичні та протисудомні властивості прегабаліну.

За будовою та механізмом дії прегабалін подібний до свого попередника габапентину, втім, їхні характеристики істотно відрізняються.

Зазвичай прегабалін демонструє більш виражену аналгетичну ефективність, аніж габапентин, через більшу спорідненість з α2δ-субодиницями потенціалзалежних кальцієвих каналів на мембранах нейронів. Прегабалін має кращу біодоступність при пероральному прийомі – близько 90% незалежно від дози – порівняно з 30-60% у габапентину. Унаслідок відмінностей механізму всмоктування в шлунково-кишковому тракті прегабалін характеризується лінійною залежністю максимальної концентрації в плазмі крові від прийнятої дози. Тому ефект прегабаліну порівняно з габапентином настає швидше (протягом 1 та 3 год відповідно). Ці фармакологічні особливості надають прегабаліну цілу низку клінічних переваг: його можна приймати незалежно від їди, немає необхідності в тривалому підборі дози, досить зручна кратність застосування (двічі на добу).

Прегабалін не зв’язується з білками плазми крові, не метаболізується в печінці тому має низький ризик потенційних взаємодій з іншими лікарськими засобами.

Зареєстровані показання до застосування прегабаліну в лікуванні болю

Прегабалін схвалений Управлінням з контролю якості продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) для використання з метою лікування периферичного нейропатичного болю, генералізованого тривожного розладу та як доповнення до терапії епілепсії. Утім, сьогодні основним показанням до застосування прегабаліну є лікування нейропатичного болю при ушкодженнях і захворюваннях тих чи інших структур нервової системи. Ефективність прегабаліну при нейропатичному болю полягає в пригніченні сенситизації центральної нервової системи (ЦНС) до больових стимулів. Саме феномен сенситизації зумовлює рециркуляцію збудження ноцицептивними шляхами, внаслідок чого больове відчуття набуває самостійного характеру навіть у разі усунення дії провокувального фактора. Власне, цим нейропатичний біль принципово відрізняється від ноцицептивного.

Блокуючи α2δ-субодиниці потенціалзалежних кальцієвих каналів на мембранах нейронів у структурах ЦНС, які залучені до оброблення больових сигналів із периферії (задні роги спинного мозку, дорзальний шов, мигдалеподібне тіло та ін.), прегабалін запобігає надходженню в клітини іонів кальцію й вивільненню нейротрансмітерів збудження – глутамату, норадреналіну, серотоніну, дофаміну, субстанції Р. Завдяки цьому припиняється циркуляція больового сигналу в структурах ЦНС.

Прегабалін демонструє високу ефективність у лікуванні нейропатичного болю незалежно від його тривалості. Наразі препарат успішно застосовують при таких типах нейропатичного болю, як фіброміалгія, діабетична периферична нейропатія, постгерпетична невралгія (ушкодження нерва після оперізувального лишаю) та нейропатичний біль, пов’язаний з ушкодженням спинного мозку. Розглянемо ці нозології докладніше.

Фіброміалгія

Фіброміалгія є поширеною причиною м’язово-скелетного болю без встановленої причини (ідіопатичний біль). У загальній популяції вона трапляється в 4% жінок і 0,01% чоловіків. Фіброміалгія в разі деяких периферичних больових станів виникає внаслідок посиленої ноцицептивної імпульсації та розвитку ЦНС‑опосередкованих симптомів, пов’язаних зі сном/утомою, погіршенням настрою та пам’яті. Вторинна фіброміалгія може розвинутися в тому випадку, коли захворювання спричиняє постійну активацію ноцицептора.

Лікувальні втручання включають немедикаментозний і фармакологічний підходи, які часто поєднують для досягнення кращого ефекту. Медикаментозна терапія охоплює широкий спектр фармакологічних засобів, включно з опіоїдами, канабіноїдами, трициклічними антидепресантами, селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну та габапентиноїдами.

Прегабалін у разі фіброміалгії рекомендується застосовувати, починаючи з дози в межах від 25 до 50 мг/добу та поступово збільшуючи до максимальної – від 300 до 450 мг/добу. Нещодавній огляд, у якому вивчалися клінічні дані багатьох досліджень, виявив значне зменшення помірного та сильного болю, асоційованого з фіброміалгією, на тлі застосування прегабаліну в дозах від 300 до 600 мг порівняно з плацебо (Derry et al., 2016).

Діабетична периферична нейропатія

Діабетична периферична нейропатія (ДПН) є найпоширенішим ускладненням при цукровому діабеті 2 типу, що виникає внаслідок ураження нервів, спричиненого тривалим підвищенням рівня глюкози крові. Симптоми зазвичай з’являються спочатку на нижніх кінцівках (стопах і гомілках), дещо пізніше можуть виникнути й на верхніх кінцівках. Здебільшого ДПН проявляється у вигляді оніміння, поколювання, печіння, різкого болю, втрати рівноваги.

Подібно до фіброміалгії, для лікування симптомів ДПН зазвичай використовують трициклічні антидепресанти, опіоїди, габапентин і прегабалін. За даними деяких авторів, прегабалін у дозі від 300 до 600 мг значно знижує вираженість болю у пацієнтів із ДПН (Juhn et al., 2015). Однак потрібно кілька днів, щоб прегабалін продемонстрував необхідні антиноцицептивні ефекти у пацієнтів із ДПН, оскільки пролонгований механізм дії реалізується переважно за рахунок зниження вмісту проноцицептивних білків та/або синаптичної пластичності (Freeman et al., 2008; Bauer et al., 2010).

Постгерпетична невралгія

Вірус varicellar zoster є збудником вітряної віспи. При цьому повторна активація вірусу, що може відбутися навіть через багато років після перенесеного захворювання, призводить до розвитку оперізувального герпесу/лишаю, що проявляється болючими висипами. На активність вірусу можна впливати противірусними засобами (наприклад, ацикловіром), натомість постгерпетична невралгія здатна зберігатися місяцями і навіть роками після нападу оперізувального герпесу, причому й за відсутності постійного висипу. Тривалий біль є наслідком ушкодження нервових волокон у результаті запальної реакції, котра супроводжує реактивацію вірусу. Біль може бути постійним або переривчастим, виникати без подразника чи за типом гіпералгезії.

Як і в разі інших нейропатичних больових розладів, для лікування герпетичної невралгії зазвичай використовують трициклічні антидепресанти. Препаратами першого вибору в цьому випадку є габапентиноїди.

Прегабалін, який рекомендується приймати в щоденній дозі від 150 до 600 мг, стабільно знижує вираженість болю у пацієнтів з постгерпетичною невралгією. Досить потужним засобом у боротьбі з постгерпетичною невралгією є поєднання прегабаліну з місцевим лідокаїном (5% пластир). Така комбінація дає змогу досягти вираженого знеболювального ефекту в тих пацієнтів, які не відповіли на інші препарати.

Нейропатичний біль, пов’язаний із травмою спинного мозку

Після травми спинного мозку виникає руховий і сенсорний дефіцит. Часто ці порушення супроводжуються ноцицептивним або нейропатичним болем, про що повідомляють близько двох третин пацієнтів. Джерелом нейропатичного болю може бути місце самої травми спинного мозку чи патофізіологічні зміні нейронів, які забезпечують трансдукцію больової імпульсації.

Прегабалін у дозі 150-600 мг/добу ефективний у лікуванні нейропатичного болю, пов’язаного з травмою спинного мозку. Крім того, препарат покращує сон, загальний стан і зменшує тривожність у цієї категорії пацієнтів.

Цікаво, що в експериментальних роботах прегабалін сприяв регенерації кортикоспінальних аксонів у мишей після ушкодження спинного мозку. Можливо, ця властивість прегабаліну допоможе у відновленні пацієнтів із травмою спинного мозку.

Застосування прегабаліну off-label

Поряд із терапією нейропатичного болю прегабалін часто застосовують із метою лікування й інших больових синдромів.

Мігрень

Механізми розвитку мігрені вивчені недостатньо. Певну роль у її формуванні відіграє поширена деполяризація, розвитку котрої можна запобігти шляхом блокади синаптичної передачі. Прегабалін продемонстрував обнадійливі ранні клінічні результати в лікуванні мігренозних головних болів (Calandre et al., 2010; Pizzolato et al., 2011; Bakhshandeh Bali et al., 2015). Дослідники вважають, що прегабалін може бути перспективним у лікуванні хронічної мігрені (частота епізодів головного болю ≥15 на місяць).

Незважаючи на перспективні результати, необхідні подальші клінічні випробування для встановлення остаточної ролі прегабаліну в терапії мігрені.

Періопераційна профілактика післяопераційного болю

Дослідження за участю людей продемонстрували, що одноразове застосування прегабаліну в дозі 75-150 мг перед оперативним втручанням є ефективною стратегією зниження післяопераційного болю, зокрема при виконанні ортопедичних операцій, септопластики, тиреоїдектомії, гістеректомії. Проте наявність таких перемінних, як ступінь інвазії, тривалість післяопераційного спостереження та низька статистична потужність, поки що не дають змоги провести метааналіз цих досліджень й отримати узагальнені результати.

Вісцеральний біль

Вісцеральний біль, зокрема пов’язаний із синдромом подразненого кишечнику, є важливою клінічною проблемою. Ситуація ускладнюється відсутністю ефективних методів його лікування. Прегабалін продемонстрував здатність знижувати спричинену опіоїдами вісцеральну гіперчутливість на моделі мишей, тому цей препарат може виявитися ефективним у терапії вісцерального болю.

Прегадол – прегабалін вітчизняного виробництва

Сьогодні чи не основним фактором доступності лікування для українських пацієнтів є вартість препаратів. У такій ситуації перевагу слід віддавати якісним генерикам з оптимальним співвідношенням ціни та якості. Нещодавно на вітчизняному фармацевтичному ринку з’явився препарат Прегадол (ПАТ НВЦ «Борщагівський ХФЗ») із доведеною біоеквівалентністю оригінальному лікарському засобу. Зважаючи на значну різницю в ціні, Прегадол передбачувано зробить лікування болю доступним для широкого кола українських пацієнтів.

Підготував В’ячеслав Килимчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (480), червень 2020 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 11 (480), червень 2020 р.