1 квітня, 2015
Ремиттирующие пубертатные маточные кровотечения
С.А. Левенец, д.м.н., профессор, ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины», г. Харьков
Менструальная функция – одна из важнейших функций женского организма. Расстройства этой функции у подростков нередко являются фактором высокого риска нарушений репродуктивного здоровья женщин оптимального фертильного возраста. Наиболее распространенным вариантом менструальной дисфункции у девочек-подростков является олигоменорея (ОМ), но за медицинской помощью чаще обращаются девочки с обильными и/или длительными кровянистыми выделениями из половых путей, которые могут возникать во время очередной менструации, после ее задержки или ранее ожидаемой менструации [10]. Такие состояния называются пубертатными маточными кровотечениями (ПМК). Диагноз ПМК устанавливают у девочек-подростков при наличии обильных кровянистых выделений из половых путей с момента появления и при наличии умеренных или скудных кровотечений, сохраняющихся более 10 дней. Проблемам указанной патологии, угрожающей в ряде случаев жизни пациентки, и ее отдаленным последствиям в мировой практике уделяется достаточно внимания, однако эти вопросы детской и подростковой гинекологии, как и многие другие, все еще далеки от разрешения [12]. В частности, не существует четких представлений относительно сроков начала и продолжительности назначения гормональных препаратов с целью гемостаза и профилактики рецидивирования ПМК, эффективности наиболее предпочтительного в подростковом возрасте негормонального лечения при любых нарушениях менструальной функции (НМФ), за исключением случаев показаний для гормонального гемостаза при ПМК или в качестве заместительной терапии при первичной недостаточности яичников.
До настоящего времени не существует общепринятой классификации ПМК. В большинстве случаев различают ПМК, возникающие на разном гормональном фоне, – гипо-, гипер- и нормоэстрогенные. В ряде работ в зависимости от клинических особенностей выделяют рецидивирующие кровотечения у подростков как отдельную форму патологии. В то же время в практике каждого врача, наблюдающего девочек-подростков, встречаются случаи, когда у пациенток необильные или даже очень скудные кровянистые выделения из половых путей повторяются через короткие промежутки времени (через 3-10 дней). Проводя наблюдение на протяжении многих лет, нами было отмечено, что в последние годы у девочек с ПМК участились случаи прерывистых кровянистых выделений из половых путей продолжительностью до 1 мес и более. Такое состояние мы обозначили как ремиттирующие ПМК (РПМК ). За последние 5 лет среди 670 пациенток, находившихся в нашей клинике по поводу маточных кровотечений, РПМК диагностированы в 22,7% случаев. Впервые упоминание о РПМК приведено в работах доктора медицинских наук В.А. Дынника (ГУ «Институт охраны здоровья детей и подростков НАМН Украины», г. Харьков; 2005; 2009). Описанный тип НМФ в 2 раза чаще наблюдается у больных, у которых ПМК возникло на первом году после появления первой менструации (менархе; І группа), чем в более отдаленном периоде (ІІ группа; рис. 1).
Рис. 1. Частота РПМК, возникших на первом году после появления менархе (І группа) и в более отдаленном периоде (ІІ группа)Для оценки достоверности различий всех анализированных в настоящем исследовании показателей в сравниваемых группах использовали t-критерии Стьюдента, Вилкоксона-Манна-Уитни (φ) и χ2.
У 35,5% девочек І группы ПМК возникло с появлением менархе, у 6,5% ему предшествовал регулярный, в течение 7-10 мес, менструальный цикл, у 30% – ОМ и у 12,9% – гиперменструальный синдром (гиперполименорея, пройоменорея). В ІІ группе до появления РПМК у 30% подростков в течение 1-3 лет сохранялся регулярный менструальный цикл, у остальных НМФ наблюдались с первого года становления менструальной функции в 50,0% случаев по типу ОМ и в 20% случаев – гиперменструального синдрома. Таким образом, возникновение ОМ с первого года после менархе является прогностически неблагоприятным фактором относительно развития в дальнейшем РПМК.
Девочки с ПМК на первом году после появления менархе обращаются за медицинской помощью чаще, чем их ровесницы с ОМ или вторичной аменореей. Однако у 15% больных прерывистые кровянистые выделения из половых путей до обращения к врачу сохранялись в течение 4-6 мес, а еще у 4% – даже в течение 3 лет!
У обратившихся пациенток в первый год после менархе продолжительность кровотечения (исключая 15% девочек с большой продолжительностью ПМК) составила 21,0±1,8 дня, при появлении РПМК через год после менархе и позже – почти на 10 дней больше (30,1±2,0 дня; р<0,02).
Такие различия в длительности кровотечения объясняются тем, что средний возраст девочек І группы составил 13 лет 7 мес и за характером менструальной функции у них следили матери. Во ІІ группе девочки были на 2 года старше (15,5 лет) и в большинстве случаев уже были предоставлены сами себе.
Понятно, что для профилактики любых НМФ, как и другой патологии, необходимо знать о факторах риска. Существует большое количество работ, в которых определялись предикторы возникновения ПМК.
Показано, что к ним относятся осложненное течение перинатального периода; отягощенная наследственность по расстройствам функции репродуктивной системы; раннее (до 11 лет) или позднее (после 14,5 лет) появление первой менструации; наличие выраженного дефицита или избыточной массы тела; хроническая экстрагенитальная патология; подверженность острому или хроническому психоэмоциональному стрессу; наличие больших физических нагрузок накануне или в первый год после появления менархе [7-9, 16, 18, 20].
В работах, посвященных проблемам социальной педиатрии, давно отмечено, что состояние здоровья ребенка в значительной степени связано с условиями его воспитания [1]. Изучение микросоциального
окружения девочек с РПМК позволило установить наличие не учитывавшегося ранее социального фактора риска ПМК (воспитание в неполных или деструктивных по отношению к ребенку семьях, без участия родителей и др.), наши пациентки в 3 раза чаще, чем их ровесницы с регулярным менструальным циклом (контрольная группа), воспитывались в неудовлетворительных микросоциальных условиях (наиболее часто в неполных семьях) (рис. 2).
Рис. 2. Частота РПМК среди девочек из семей с социальным фактором рискаУстановлено наличие другого социального фактора риска появления НМФ у девочек, матери которых родили первого ребенка в раннем репродуктивном возрасте (по классификации Всемирной организации здравоохранения – до 20 лет). Независимо от времени появления РПМК такие девочки были рождены юными матерями в 2,5 раза чаще, чем в контрольной группе (рис. 3).
Рис. 3. Частота риска появления РПМК у девочек, матери которых родили первого ребенка в раннем репродуктивном возрасте
Важно подчеркнуть, что более половины девочек, рожденных матерями в раннем репродуктивном возрасте, воспитывались в неполных семьях.
Пациентки с описываемым вариантом ПМК чаще, чем в контрольной группе, имели отягощенный перинатальный анамнез. Наиболее часто (38,7% случаев) регистрировалась угроза прерывания беременности у матери, причем это отмечалось в 2,5 раза чаще в І группе, чем во ІІ группе и в контроле (pφ<0,03).
В обеих группах с одинаковой частотой, превышающей контрольные данные в 3,5 раза, девочки имели отягощенную наследственность по нарушениям функции репродуктивной системы у матери (рис. 4).
Рис. 4. Сравнение частоты РПМК у девочек, имеющих отягощенную наследственность по нарушениям функции репродуктивной системы у матери, и в контрольной группеНами установлено, что у всех пациенток с ПМК наблюдается раннее менархе (до 11 лет) в 2,5 раза чаще, чем в популяции. При анализе данных нами было выяснено, что частота этого фактора риска у наших больных во ІІ группе превышает таковую в популяции в 5 раз (соответственно 15,8 против 3%; р<0,01). Полученные результаты согласуются с установленным нами ранее фактом отсроченного появления НМФ при ранней менархе [10].
Впервые возникшие ПМК у трети подростков в дальнейшем рецидивируют [3], но при РПМК рецидивирование кровотечения наблюдается в 2 раза реже.
Факторами риска рецидивирования РПМК являются наличие у пациентки избыточной массы тела или ожирения, которые не характерны для ПМК; а также осложненное течение перинатального периода, наблюдаемое в 2 раза чаще, чем при типичной форме кровотечения (соответственно 71,2 и 35,2%; pφ<0,001).
Абсолютное большинство больных были осмотрены педиатром, эндокринологом, невропатологом, оториноларингологом и, при необходимости, другими специалистами. По назначению специалистов для верификации сопутствующей патологии проводились необходимые дополнительные исследования, в том числе аппаратные.
Не выявлено сопутствующей экстрагенитальной патологии только у 10% обследованных пациенток. Изучение частоты и характера сопутствующих заболеваний показало, что при наличии РПМК более чем у половины (65,9%) девочек обеих групп имели место заболевания пищеварительной системы, главным образом дискинезии желчевыводящих путей по гипотоническому или гипертоническому типу, почти у 40% обследованных выявлены фенотипические и висцеральные признаки системной дисплазии соединительной ткани (СДСТ; различные сочетания пролапса митрального клапана, аберрантных хорд, сколиоза, плоскостопия, гипермобильности суставов, ветвистого строения и расширения чашечно-лоханочного комплекса почек и др.). Наиболее часто (в 75% случаев) диагностировались вегетативно-висцеральная дисфункция, вегетососудистая дистония по гипотоническому типу с церебральной ангиодистонией, компенсированная ликворная гипертензия и другие нарушения функции ЦНС. Кроме того, при РПМК нередко выявлялась патология щитовидной железы (зоб ІІ-ІІІ степени с дистиреозом или аутоиммунный тиреоидит). В большинстве случаев у больных диагностировали 2-3 сопутствующих заболевания. Однако следует подчеркнуть, что большинство указанных состояний преимущественно присущи больным ІІ группы (рис. 5).
Рис. 5. Частота патологии ЦНС и щитовидной железы в І и ІІ группах пациенток с ПМК
Вероятно, с течением времени у подростков накапливается экстрагенитальная патология, являющаяся неблагоприятным фоном, на котором чаще возникают любые НМФ. В то же время признаки СДСТ в 2 раза чаще отмечаются у девочек с РПМК, развившимся в течение первого года после появления менархе (І группа), чем во ІІ группе подростков (52,2 и 24,9% соответственно; pφ<0,03). Нельзя исключить, что указанная патология может быть непосредственной причиной возникновения такого типа ПМК в связи со снижением сократительной способности матки и гормонобразующей активности яичников.
У 23,1% подростков из обеих групп диагностирована железодефицитная постгеморрагическая анемия І степени, т. е. каждая 4-5-я девочка с РПМК нуждается в проведении антианемической терапии.
Следует отметить, что наличие у девочек с РПМК таких факторов риска, как дистресс-синдром новорожденной, дефицит массы тела и ожирение, хронический тонзиллит, оперативные вмешательства на органах брюшной полости, отмечалось с такой же частотой, как и у их сверстниц с регулярным менструальным циклом (за исключением наличия избыточной массы тела у пациенток с рецидивами ПМК).
У большинства больных проведено исследование гонадотропных, половых гормонов и пролактина иммуноферментным методом.
Установлено, что у 52,6% подростков с РПМК имеет место дисгонадотропинемия (ДГТ; разнонаправленные изменения уровней лютеинизирующего гормона – ЛГ и фолликулостимулирующего гормона – ФСГ). Однако характер ДГТ в І и ІІ группах диаметрально противоположный: для больных РПМК с первого года после менархе характерно снижение уровня ЛГ, в то время как при появлении РПМК в более отдаленные сроки – повышение при нормальных показателях ФСГ.
У половины подростков обеих групп (48,8%) описываемый тип ПМК возникает на фоне нормоэстрогенемии, но у больных І группы – в 2 раза чаще, чем во ІІ группе, выявляется гипоэстрогения (р<0,03), а во ІІ группе – гиперэстрогенемия.
В предыдущих наших исследованиях было показано, что у девочек с ПМК даже при нормальной массе тела и ее дефиците нередко выявляется инсулинорезистентность (ИР), которая характерна для лиц с избыточной массой тела [10]. Это послужило поводом для исследования уровня глюкозы и инсулина в венозной крови с расчетом индекса НОМА как показателя наличия или отсутствия ИР. Последняя обнаружена у половины больных І группы с нормальной массой тела и ее дефицитом, в то время как во ІІ группе ИР имеет место только у каждой пятой из обследованных (p<0,5). Одной из причин повышения частоты ИР у пациенток І группы может быть сохраняющаяся физиологическая ИР, поскольку их возраст по сравнению с таковым больных ІІ группы меньше в среднем на 2 года.
Существует обширная литература по вопросу лечения девочек с ПМК и профилактики их рецидивов. В большинстве сообщений обсуждаются вопросы использования гормональных препаратов для достижения гемостаза и профилактики кровотечений [2, 11, 15, 19, 21, 23, 24]. Альтернативой гормонотерапии для достижения гемостаза при ПМК является комплексная негормональная терапия, включающая утеротонические, антифибринолитические фитопрепараты, витаминотерапию, лекарственные средства, улучшающие микроциркуляцию в органах малого таза, физиотерапевтические процедуры [5, 10, 17, 22].
Лечение всех находящихся в отделении больных начинали с использования негормональных комплексов (девочки с РПМК не нуждались в экстренном гемостазе). Одновременно проводилась терапия сопутствующей экстрагенитальной патологии.
Оценка эффективности такого лечения показала, что у больных І группы гемостаз был более эффективен (рис. 6).
Рис. 6. Эффективность негормонального гемостаза у девочек с РПМК, возникшими в разные сроки после менархе
Более того, эффективность негормональной терапии у пациенток из семей социального риска оказалась в 1,5 раза ниже, чем у их сверстниц из полных благополучных семей (рис. 7).
Рис. 7. Сравнение эффективности негормонального гемостаза у девочек с РПМК І группы из полных благополучных семей и семей социального рискаАналогичные результаты обнаружены при учете другого фактора риска – осложненного и неосложненного перинатального анамнеза. В І группе положительные результаты негормонального лечения при неосложненном перинатальном анамнезе отмечены у абсолютного большинства девочек, во ІІ группе – лишь у половины больных (рис. 8).
Рис. 8. Сравнение эффективности негормонального гемостаза у девочек с РПМК при неосложненном перинатальном анамнезеНельзя исключить, что значительное снижение эффективности негормонального лечения во ІІ группе обусловлено накоплением с возрастом сопутствующей экстрагенитальной патологии, наличие которой отрицательно сказывается на функции как центральных, так и периферических звеньев регуляции функции половой системы. Причиной неудовлетворительных результатов негормонального лечения могут быть также отдаленные проявления повреждающего воздействия осложнений течения беременности и родов у матери (эффект гормезиса), а у девочек из семей социального риска – хронический психоэмоциональный стресс.
При отсутствии положительных результатов негормонального лечения в течение 10 дней назначались гормональные препараты (однофазные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) или дидрогестерон). Полный гемостаз наступал через 2-5 сут от начала их использования (в среднем через 2,7±0,3 дня).
Продолжительность кровотечения до начала негормонального лечения с его положительным эффектом составила 31,1± 2,8 дня, при необходимости применения гормональных препаратов на 2 нед больше – 46,5±3,7 дня; (р<0,01, без учета пациенток с длительностью РПМК, превышающей 3 мес). У всех таких девочек гемостаз достигался только при использовании однофазных КОК. Анализ полученных результатов позволяет заключить, что у девочек с РПМК, продолжающимся до начала лечения в течение 34 дней и более, лечение следует начинать сразу с применением гормональных препаратов, преимущественно КОК. У таких больных использование дидрогестерона не дало ответа.
При оценке эффективности негормонального лечения с учетом гормонально-метаболических показателей установлено, что при нормо- и гиперэстрогенных типах этого варианта ПМК в большинстве (83,3%) случаев гемостаз достигался только при использовании гормональных препаратов. При гипоэстрогении достаточно эффективной была негормональная терапия. При наличии ИР частота необходимости гормональной терапии составила 35,4%, но результаты обследования через 6 мес и более показали, что у половины больных регулярный менструальный цикл не восстановился, у них возникали рецидивы ПМК или ОМ.
Регулярный менструальный цикл с умеренной кровопотерей через 1 год после окончания лечения перенесенного РПМК установился только у трети девочек, еще у 16,7% пациенток менструации стали регулярными, но очень обильными и длительными (гиперменорея) или с укороченным циклом (20-22 дня). У 20,8% после РПМК возникала ОМ и у 25% через 1-2 года кровотечение рецидивировало.
В заключение необходимо подчеркнуть, что РПМК – достаточно редкая форма патологии. Ее клиническими особенностями является более частый дебют заболевания в первый год после менархе; общая продолжительность кровотечения до обращения к врачу составляет от 14 дней до 3-4 мес и более; у каждой 4-5-й девочки выявляется железодефицитная постгеморрагическая анемия; рецидивирование РПМК на начальных этапах заболевания наблюдается в 2 раза реже, чем при типичных ПМК, но у 25% через 1-2 года после окончания лечения эти кровотечения рецидивируют; у каждой 5-й больной возникает ОМ, у остальных устанавливаются регулярный менструальный цикл с умеренной кровопотерей, гиперменорея или укороченные циклы (антепонирующий менструальный цикл). Рецидивы при РПМК часто возникают на фоне избыточной массы тела и ожирения, что вообще не характерно для ПМК.
Факторами риска РПМК являются воспитание девочки в семье социального риска или без участия родителей; ранний репродуктивный возраст матери на момент рождения девочки, особенно в сочетании с предыдущим фактором; отягощенная наследственность по нарушениям функции репродуктивной системы у матери; раннее менархе при возникновении ПМК через год и позже после появления менструаций; хронические экстрагенитальные заболевания (особенно СДСТ в І группе и нарушения функции щитовидной железы во ІІ группе).
РПМК с первого года становления менструальной функции чаще возникают при снижении содержания в крови ЛГ и эстрадиола. Для пациенток с РПМК, появившимися в более отдаленные сроки, характерны повышенное содержание в крови ЛГ и наличие гиперэстрогенемии.
Негормональные методы лечения наиболее эффективны при появлении РПМК у девочек в первый год после менархе, воспитывающихся в оптимальных социальных условиях, а также и при неосложненном перинатальном анамнезе, при гипоэстрогенной форме ПМК. Наличие ИР у девочек с нормальной массой тела и ее дефицитом значительно ухудшает результаты негормонального лечения, такие подростки нуждаются в коррекции отклонений в метаболическом статусе.
Использование гормональных средств (преимущественно КОК) для достижения гемостаза следует начинать с первого обращения подростка за медицинской помощью при гиперэстрогенном типе кровотечения, а также при общей продолжительности скудных кровянистых выделений из половых путей в течение 1,5 мес.
В отдаленном катамнезе у каждой 4-й девочки возникают рецидивы кровотечения, у каждой 5-й – ОМ. Регулярный 26-32-дневный менструальный цикл с умеренной кровопотерей устанавливается только у трети девушек, у 20% наблюдается гиперменорея или антепонирующий менструальный цикл.
Литература
1. Веселов Н.Г. Социальная педиатрия / Н.Г. Веселов. – СПб., 1996. – 395 с.
2. Дебольская А.И. Оптимизация алгоритма ведения девочек-подростков с рецидивирующими маточными кровотечениями: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.01 / А.И. Дебольская. – М., 2009. – 23 с.
3. Дынник В.А. Особенности клинических проявлений пубертатных маточных кровотечений (ПМК) в современных условиях и методы их негормонального лечения / В.А. Дынник // Буковинський мед. вісн. – 2000. – № 2-3. – С. 56-59.
4. Диннік В.О. Характеристика клінічного перебігу вперше виниклих пубертатних маткових кровотеч / В.О. Диннік // Медицина сегодня и завтра. – 2005. – № 3. – С. 125-128.
5. Диннік В.О. Гормональний статус хворих на пубертатні маткові кровотечі при різних клінічних варіантах перебігу / В.О. Диннік // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2009. – № 1. – С. 81-83.
6. Диннік В.О. Застосування негормональних методів лікування ПМК, їх ефективність та вдосконалення / В.О. Диннік, О.Ю. Шелудько, Д.А. Кашкалда // Здоровье женщины: Всеукраинский научно-практический журнал. – 2009. – № 8. – С. 191-193.
7. Зернюк А.Д. Анализ нарушений менструальной функции у девочек, страдающих декомпенсированной хронической экстрагенитальной патологией / А.Д. Зернюк, Г.Ф. Кутушева, Ю.А. Гуркин // Национальный и международный опыт охраны репродуктивного здоровья девочек: материалы І науч.-практ. конф. с междунар. участием. – М., 2013. – С. 66-67.
8. Зырянова Е.А. Влияние интенсивных физических нагрузок на функцию репродуктивной системы у спортсменок / Е.А. Зырянова, Е.И. Марова, А.В. Смоленский // Акушерство и гинекология. – 2008. – № 1. – С. 6-9.
9. Левенец С.А. Влияние повышенных физических нагрузок на становление функции половой системы девочек-спортсменок / С.А. Левенец // Патология полового развития девочек и девушек / под ред. А.И. Корниловой. – М., 1999. – С. 124-130.
10. Левенец С.А. Нарушения менструальной функции у девочек-подростков / С.А. Левенец, В.А. Дынник, Т.А. Начетова. – Х.: Точка, 2012. – 196 с.
11. Машталова А.А. Оптимизация тактики ведения девочек-подростков с рецидивами маточных кровотечений пубертатного периода / А.А. Машталова, В.О. Андреева // Национальный и международный опыт охраны репродуктивного здоровья девочек: материалы І науч.-практ. конф. с междунар. участием. – М., 2013. – С. 102-103.
12. Миронова В. А. Особенности репродуктивной системы женщин детородного возраста с ювенильными маточными кровотечениями в анамнезе: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / В. А. Миронова; Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова. – Москва, 1996. – 29 c.
13. Показатели углеводного и липидного обменов у девочек с нарушениями менструальной функции в зависимости от массы тела / С.А. Левенец, Т.А. Начетова, В.В. Перевозчиков [и др.] // European journal of natural history. – 2008. – № 2. – P. 68-69.
14. Раннє менархе – фактор ризику розладів менструальної функції у дівчат-підлітків / С.О. Левенець, В.О. Диннік, Л.Ф. Кулікова, О.Г. Верхошанова // Педіатрія, акушерство і гінекологія. – 2005. – № 2. – С. 97-99.
15. Сальникова И.А. Особенности применения дидрогестерона с целью регуляции менструального цикла после остановки маточного кровотечения в пубертатном периоде / И.А. Сальникова, Е.В. Уварова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2012. – № 2. – С. 42-51.
16. Ткаченко Л.В. Профилактика нарушений репродуктивного здоровья девочек / Л.В. Ткаченко, И.А. Грищенко, Н.Д. Углова // Национальный и международный опыт охраны репродуктивного здоровья девочек: материалы І науч.-практ. конф. с междунар. участием. – М., 2013. – С. 150-152.
17. Товстановская В.А. Эффективность препарата Ив Кер при дисфункциональных маточных кровотечениях у девочек-подростков / В. А. Товстановская, И.А. Сахарова // Здоровье женщины. – 2010. – № 2. – С. 184-187.
18. Уварова Е.В. Объективность и адекватность гормонального лечения девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода / Е.В. Уварова, Н.М. Веселова, И.П. Белоконь, И.А. Сальникова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2008. – № 5. – С. 53-65.
19. Уварова Е.В. Аномальные маточные кровотечения пубертатного периода / Е.В. Уварова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2013. – № 3. – С. 73-87.
20. Ходжиева А.С. Факторы риска развития репродуктивных нарушений в популяции современных девочек-подростков Узбекистана / А.С. Ходжиева, Д. Джураева // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2009. – № 4. – С. 46-61.
21. Хурасева А.Б. Дифференцированный подход к профилактике рецидивов маточных кровотечений пубертатного периода / А.Б. Хурасева // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2011. – № 2. – С. 46-54.
22. Яковлева Э.Б. Пубертатные маточные кровотечения: основные принципы ведения и профилактики рецидивов / Э.Б. Яковлева, М.Ю. Сергиенко, Л.В. Желтоноженко // Здоровье женщины. – К.: Эксперт ЛТД, 2010. – № 10. – С. 105-108.
23. Bayer S.R. Clinical manifestations and treatment of dysfunctional uterine bleeding / S.R. Bayer, A.H. DeCherney // JAMA. – 1993. – Vol. 269. – P. 1823-1828.
24. Quint E.H. The conservative management of abnormal bleeding in teenagers with developmental disabilities / Quint E.H. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. – 2003. – Vol. 16, № l. – P. 54-56.