12 грудня, 2016
Современные подходы к лечению симптомов нижних мочевых путей, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и гиперактивного мочевого пузыря
По итогам конгресса Ассоциации урологов Украины, г. Киев
Профессор Маркус Дрейк из Института урологии в Бристоле (Великобритания) рассказал о последних разработках в лечении симптомов нижних мочевых путей (СНМП), доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и гиперактивного мочевого пузыря (ГМП).
По его словам, у пациентов с СНМП, ГМП или ДГПЖ прежде всего необходимо исключить серьезную патологию, такую как злокачественные опухоли, мочекаменная болезнь с обструкцией, нейродегенеративные заболевания в начальной стадии и т. п. Для этого проводятся сбор анамнеза, физикальный осмотр, общий анализ мочи, измерение объема остаточной мочи, определение скорости потока мочи, визуализирующие исследования по показаниям и т. д. Помогает установить диагноз ведение дневника, в котором пациент описывает свой питьевой режим и мочеиспускание. Углубленной оценки требуют симптомы, оказывающие наиболее выраженное влияние на качество жизни пациента, в том числе на сексуальную активность. После определения причины возникновения симптомов необходимо спланировать лечение, которое по возможности должно включать модификацию образа жизни. Например, в случае ноктурии полезным может быть ограничение потребления поваренной соли.
У пациентов с нарушением фазы накопления мочи, т. е. с императивными позывами к мочеиспусканию, высокоэффективными являются антимускариновые препараты (М-холинолитики). Нарушение опорожнения (замедленный отток мочи) может указывать на наличие ДГПЖ, что следует учитывать при долгосрочном лечении. У таких пациентов часто применяются ингибиторы 5α-редуктазы в комбинации с α1-блокаторами.
α1-Адреноблокаторы являются первой линией терапии для мужчин с СНМП умеренной и тяжелой степени выраженности, при этом при выборе α1-адреноблокатора предпочтение следует отдавать более селективным представителям класса, таким как тамсулозин. Наряду с высокой эффективностью селективность α1-блокатора обеспечивает низкую частоту побочных реакций, особенно со стороны кардиоваскулярной системы. Комбинированное лечение α1-адреноблокатором и М-холинолитиком может быть целесообразным у пациентов с умеренными и тяжелыми СНМП с преобладанием симптомов наполнения, особенно если монотерапия оказалась недостаточно эффективной.
Комбинированная терапия фиксированными комбинациями М-холинолитика и β-блокатора призвана повысить эффективность лечения, во многих случаях она также позволяет отсрочить хирургическое вмешательство.
В исследование NEPTUNE, в организации которого участвовал профессор М. Дрейк, были включены 1334 мужчины с симптомами наполнения и опорожнения (оценка по Международной шкале простатических симптомов (IPSS) ≥13 баллов, максимальная скорость потока мочи (Qmax) 4-12 мл/с, ≥2 эпизода ургентности и ≥8 мочеиспусканий за 24 ч). Пациентов рандомизировали для получения плацебо, тамсулозина (4 мг) или фиксированной комбинации тамсулозина и солифенацина в одной из двух дозировок (тамсулозин 0,4 мг + солифенацин 6 или 9 мг). Первичными конечными точками эффективности были изменения оценки по IPSS и оценки по Шкале ургентности и частоты мочеиспусканий (TUFS).
В результате было продемонстрировано снижение оценок по шкалам IPSS и TUFS при лечении солифенацином 6 мг + тамсулозин (-7,0 и -8,1 балла соответственно) и солифенацином 9 мг + тамсулозин (-6,5 и -7,6 балла) по сравнению с монотерапией тамсулозином (-6,2 и -6,7 балла) и плацебо (-5,4 и -4,4 балла соответственно). Помимо значительного уменьшения симптомов наполнения и опорожнения фиксированная комбинация солифенацина и тамсулозина достоверно улучшала параметры качества жизни по сравнению с плацебо и хорошо переносилась. Впоследствии было установлено, что более высокая доза солифенацина (9 мг) в составе фиксированной комбинации не привносит дополнительных преимуществ, поэтому на рынок была выведена только комбинация тамсулозин 0,4 мг+ солифенацин 6 мг в форме оральной системы контролируемого высвобождения (OCAS).
Клиническое испытание NEPTUNE II стало первым долгосрочным исследованием сочетанного применения солифенацина и тамсулозина у мужчин со средневыраженными и тяжелыми СНМП. В 40-недельное открытое исследование включали пациентов с симптомами накопления и опорожнения, максимальной скоростью потока мочи 4-12 мл/с, размером предстательной железы до 75 см3 и объемом остаточной мочи ≤150 мл, завершивших 12-недельное двойное слепое исследование NEPTUNE.
Для финального анализа данные исследований NEPTUNE и NEPTUNE II объединили, т. е. общая продолжительность лечения составила 52 нед. Результаты показали, что снижение суммарных оценок по шкалам IPSS и TUFS, достигнутое в исследовании NEPTUNE, поддерживалось до 52 нед лечения фиксированной комбинацией, при этом среднее снижение от начала до конца терапии составило 9,0±5,7 и 10,1±9,2 балла соответственно. Клинически значимое улучшение отмечалось и по вторичным конечным точкам, характеризующим эффективность.
Лечение антимускариновыми препаратами теоретически может вызывать острую задержку мочи. Тем не менее в исследованиях NEPTUNE и NEPTUNE II частота задержки мочеиспускания была очень низкой – 1,1% в группах фиксированной комбинации, и только 0,7% пациентам потребовалась катетеризация. В целом большинство побочных эффектов имели легкий характер. Таким образом, долгосрочная терапия фиксированной комбинацией солифенацин + тамсулозин хорошо переносилась и была высокоэффективной у мужчин с СНМП.
ГМП – синдром, проявлениями которого являются учащение мочеиспускания, ургентные позывы, ноктурия и императивная инконтиненция. При этом данные симптомы не связаны с инфекцией или злокачественным новообразованием. ГМП может оказывать выраженное негативное влияние на качество жизни пациентов, их профессиональную, социальную и сексуальную активность.
Пациентам с подтвержденным диагнозом ГМП следует объяснить, что их состояние имеет доброкачественный характер и хорошо поддается терапии. При этом целью последней является не излечение, а контроль симптомов, которые больше всего беспокоят больного.
Долгое время первую линию терапии ГМП составляли антимускариновые препараты, такие как солифенацин. Однако сегодня на первый план выходит препарат с принципиально новым механизмом действия – агонист β3-адренорецепторов мирабегрон. В нескольких исследованиях и их объединенном анализе была продемонстрирована высокая эффективность мирабегрона у пациентов с ГМП, в том числе у больных с предшествующей неэффективностью М-холинолитиков. От последних мирабегрон также отличается лучшим профилем безопасности.
Альтернативным вариантом лечения ГМП является комбинированная терапия М-холинолитиком и α1-адреноблокатором. Интервенционные методы, такие как инъекции ботулотоксина А в детрузор и электростимулирование крестцового нерва, имеют ограниченную применимость ввиду высокой стоимости и существенного риска осложнений. Чрескожная стимуляция большеберцового нерва производит нестойкий эффект и также довольно дорогостоящая. Учитывая высокую эффективность современных лекарственных препаратов, к хирургическому лечению ГМП приходится прибегать в исключительно редких случаях.
Заведующий кафедрой общей, детской и онкологической урологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, кандидат медицинских наук Игорь Михайлович Антонян представил доклад «Консервативная терапия СНМП у мужчин: новые возможности». Он отметил, что серьезной проблемой в нашей стране остается высокая стоимость лекарственных препаратов. За счет собственных средств пациентов покрывается около 80% расходов на медикаментозную терапию. Поэтому назначение современных препаратов с оптимальным соотношением стоимость/эффективность имеет огромное социально-экономическое значение.
В урологической практике СНМП чаще всего обусловлены доброкачественным увеличением предстательной железы.
Диагностические трудности возникают у мужчин, имеющих предстательную железу нормальных размеров. В таких случаях необходимо помнить о том, что у пациентов с СНМП наличие дизурии может быть связано с заболеваниями других органов и систем: центральной нервной, кардиоваскулярной, эндокринной, с нарушениями функции почек и др. В частности, результаты крупного международного исследования Epidemiology lower urinary tract symptoms (EpiLUTS), которое включило более 14 тыс. пациентов, показали, что СНМП коррелируют с наличием инфекций мочевых путей, бессонницей, ночной полиурией, депрессией, артритами и т. д.
В недавних исследованиях было продемонстрировано, что инфравезикальная обструкция вызывает определенные морфологические (утолщение стенки мочевого пузыря, накопление коллагена, гипертрофии нейронов, дисфункции адренорецепторов и межклеточных взаимоотношений) и функциональные (ишемия, денервация, изменение спинального рефлекса мочеиспускания, дисбаланс нейротрансмиттеров, гиперчувствительность М-холинорецепторов, изменение электрических характеристик миоцитов детрузора) изменения, обусловленные гиперактивностью детрузора. Кроме того, наличие ГМП ассоциируется со значительным ухудшением качества жизни, которое выражается в развитии психологического дискомфорта, сексуальной дисфункции, ухудшении физического состояния, снижении социальной и профессиональной активности больного, возникновении проблем в семейных отношениях.
Несмотря на серьезные медико-социальные последствия ГМП, количество пациентов, получающих необходимое лечение в связи с данной патологией в развитых странах, остается достаточно низким. Рассматриваемая проблема особенно актуальна для украинских пациентов, уровень потребления которыми препаратов для лечения ГМП (холиноблокаторов) в несколько раз ниже такового в странах Европы.
По словам докладчика, уровень прогрессирования СНМП довольно невысок. Основным критерием, по которому можно ориентироваться в этом вопросе, является скорость мочеиспускания.
Опрос пациентов с СНМП показал, что больше всего они опасаются не острой задержки мочи, а ургентных позывов к мочеиспусканию, оказывающих значительное негативное влияние на качество жизни. Среди пациентов, страдающих одновременно ГМП и ДГПЖ, целенаправленное лечение обоих состояний получают 8%, терапию только ДГПЖ – 36%, остальные не получают какой-либо терапии. Также многим мужчинам с ГМП и предстательной железой нормальных размеров назначаются препараты, применяющиеся при ДГПЖ.
При ведении пациентов с ГМП и СНМП прежде всего необходимо исключить злокачественные новообразования. У мужчин с причиняющими беспокойство симптомами ГПМ и СНМП (частотой мочеиспусканий ≥8 за 24 ч, ургентными позывами с/без ургентной инконтиненции ≥1 за 24 ч, ноктурией, суммарной оценкой по IPSS ≥12 баллов и шкале качества жизни ≥3 балла) целесообразно использовать терапию, направленную на достижение контроля симптомов ГМП за счет назначения М-холиноблокаторов, а также устранение нарушений со стороны ПЖ путем использования α1-адреноблокаторов.
В исследованиях NEPTUNE и NEPTUNE II оценивалась эффективность плацебо, монотерапии тамсулозином ОКАС (0,4 мг) и комбинированной терапии тамсулозином ОКАС и солифенацином (6 и 9 мг) в лечении мужчин в возрасте ≥45 лет с СНМП/ДГПЖ, связанными с нарушениями в процессе накопления мочи и при опорожнении мочевого пузыря. Согласно полученным результатам терапия ассоциировалась со значительно более выраженным уменьшением ургентности и частоты мочеиспусканий в сравнении с монотерапией α1-адреноблокатором и плацебо (на 52 и 84% соответственно), превосходила монотерапию α1-адреноблокатором и плацебо в улучшении качества жизни пациентов и увеличения объема одной микции. При этом частота развития эпизодов острой задержки мочи в группах сравнения была сопоставимой. Полученные результаты указывают на то, что комбинированная терапия тамсулозином и солифенацином является эффективным инструментом в борьбе с клиническими проявлениями СНМП и ГМП. В частности, расслабление гладкой мускулатуры предстательной железы, простатической части уретры и шейки мочевого пузыря, индуцированное приемом тамсулозина, позволяет уменьшить выраженность симптомов опорожнения и наполнения, а снижение сократимости стенки мочевого пузыря, вызванное солифенацином, – эффективно корригировать нарушения в процессе наполнения мочевого пузыря.
О новом подходе к консервативному лечению ГМП рассказал профессор кафедры хирургии и урологии Буковинского государственного медицинского университета (г. Черновцы), доктор медицинских наук Валерий Иванович Зайцев.
ГМП – синдром нарушения функций нижних мочевых путей, включающий ургентность (неожиданный позыв к мочеиспусканию, который невозможно отложить), поллакиурию (слишком частое мочеиспускание, >8 р/день) и никтурию (мочеиспускание >1 раза ночью). Основной причиной ГМП являются непроизвольные сокращения детрузора. По данным статистики, ГМП страдают 7-27% мужчин и 9-43% женщин, распространенность ГМП увеличивается с возрастом.
Качество жизни пациентов с ГМП напрямую зависит от активности клинических проявлений. У мужчин с ГМП наиболее беспокоящими симптомами являются ургентность, инконтиненция и никтурия. При этом использование современных лекарственных препаратов, направленных на устранение этих симптомов, способствует улучшению качества жизни пациентов.
Важным аспектом при выборе препарата является его безопасность. Как отметил В. И. Зайцев, и оригинальные, и генерические препараты могут вызывать побочные эффекты, однако разница между препаратами заключается в частоте и выраженности этих побочных эффектов.
Первой линией терапии ГМП являются М-холинолитики, например солифенацин. Принцип их действия состоит в блокировании М-холинорецепторов стенки мочевого пузыря, которые отвечают за его сокращение. Считается, что именно повышение чувствительности и активности М-холинорецепторов является главной причиной появления избыточных сокращений детрузора, лежащих в основе симптомокомплекса ГМП.
Солифенацин значительно уменьшает ургентность, частоту мочеиспусканий и эпизодов инконти-ненции. В многоцентровом рандомизированном исследовании STAR сравнивались ффективность и переносимость солифенацина и толтеродина пролонгированного высвобождения (ER) лечении ГМП. Результаты исследования продемонстрировали статистически значимое преимущество в показателях снижения ургентности, ургентной инконтиненции и всех эпизодов недержания при применении солифенацина в дозах 5 и 10 мг по сравнению с толтеродином ER в дозе 4 мг. Важно отметить, что благоприятное действие солифенацина нарастает по мере продолжения лечения, т. е. отсутствует эффект привыкания. После 1 года терапии солифенацином ургентность уменьшается на 89%.
Пациенты часто либо не принимают назначенную терапию, либо прекращают ее досрочно. Основными причинами неудовлетворенности лечением и низкого комплайенса являются недостаточная эффективность (50-60%) и развитие плохо переносимых побочных эффектов (29%).
В исследовании с участием 6,5 тыс. пациентов с ГМП, принимавших ≥1 М-холинолитик, для 46% больных главной причиной прекращения лечения было отсутствие ожидаемого эффекта. Эти данные демонстрируют, что для достижения успешного результата терапии крайне важным является понимание врачами и пациентами особенностей применения препаратов данной группы. Исследования, проведенные в последние годы, показали, что минимальная продолжительность лечения М-холинолитиками при ГМП должна составлять 1 мес, а оптимальная – 3-4 мес, потому что в течение этого времени происходит постепенная кумуляция эффекта препарата и отмечается дальнейшее прогрессивное улучшение состояния пациентов.
К наиболее частым побочным эффектам приема М-холинолитиков относятся сухость во рту и запоры. Благодаря более высокой селективности к М3-рецепторам мочевого пузыря солифенацин ассоциируется с более низкой частотой этих нежелательных явлений по сравнению с оксибутинином и толтеродином.
Принципиально новым препаратом для лечения ГМП является мирабегрон – агонист β3-адренорецепторов. В отличие от М3-холинорецепторов, регулирующих фазу изгнания мочи, агонисты β3-адренорецепторов отвечают за физиологию фазы наполнения, когда по мере поступления мочи в мочевой пузырь последний увеличивается в объеме. Активируя β3-адренорецепторы, мирабегрон помогает поддерживать мочевой пузырь в расслабленном состоянии в фазу наполнения, и чувства переполнения не возникает.
За последние 10 лет действие мирабегрона было исследовано более чем у 10 тыс. пациентов, в том числе из Украины.
В исследовании BLOSSOM у 260 пациентов было доказано преимущество мирабегрона перед толтеродином и плацебо в лечении поллакиурии, ургентных позывов, инконтиненции и ноктурии. Исследование DRAGON, включившее 919 пациентов, продемонстрировало оптимальную эффективность мирабегрона в дозе 50 мг 1 р/сут. В исследовании SCORPIO (n=1978) было установлено, что мирабегрон высокоэффективен у больных, ранее получавших холинолитики и прекративших их прием по причине недостаточного действия или выраженных побочных реакций. Результаты исследования TAURUS (n=2444) показали стойкое снижение количества эпизодов инконтиненции и мочеиспусканий на фоне приема мирабегрона в течение 12 мес.
Обладая уникальным механизмом действия, отличным от холинолитиков, мирабегрон практически лишен таких побочных эффектов, как сухость во рту, повышение внутриглазного давления и запоры. Препарат может быть использован как первичными пациентами c ургентными расстройствами мочеиспускания, так и больными, которые не могут по тем или иным причинам (низкая эффективность, противопоказания или выраженные побочные эффекты) принимать холинолитики. Препарат обладает благоприятным профилем безопасности, не вызывает задержек мочи или же существенного увеличения количества остаточной мочи.
При назначении мирабегрона следует учитывать, что у пациентов с выраженной почечной или печеночной недостаточностью доза препарата должна быть уменьшена вдвое. Снижение дозы также может потребоваться у больных, получающих одновременно сильные ингибиторы CYP3A или гликопротеина Р, такие как кетоконазол. Таким образом, для оптимизации терапии мирабегроном следует принимать во внимание индивидуальные особенности пациента.
Подготовил Алексей Терещенко