12 грудня, 2016
Антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей: за и против
В настоящее время инфекции мочевых путей (ИМП), несмотря на успехи в диагностике и лечении, продолжают оставаться одной из наиболее важных проблем урологии и медицины в целом. Ежегодно в мире регистрируется более 150 млн случаев ИМП. Оценить заболеваемость ИМП более точно не представляется возможным, так как во многих странах, в том числе в Украине, не существует четкой статистики в отношении данной категории заболеваний. Ситуация осложняется особенностями процесса диагностики, базирующегося как на симптомах заболевания, так и на результатах бактериального посева, хотя в большинстве случаев диагноз ИМП устанавливается без этого исследования.
Трудностями диагностики и статистического учета заболеваемости круг проблем ведения пациентов с ИМП не ограничивается. Разумеется, наибольшую сложность вызывает самая дискутируемая тема – рациональная терапия, в отношении которой существует множество мнений, порой противоречащих друг другу. Разногласия по поводу подходов к лечению ИМП прежде всего относятся к применению антибактериальной терапии. В каких случаях использование антибиотиков – необходимость, а в каких – необоснованная мера? Какие антибактериальные препараты на сегодня имеют оптимальный спектр эффективности в отношении тех или иных ИМП? Что такое иммунопрофилактика в урологии? На эти и другие вопросы исчерпывающие ответы были даны в ходе сателлитного симпозитума «Антибактериальная терапия – за и против» в рамках научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной сексологии и андрологии» (г. Киев).
Открыл симпозиум главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Сексопатология», президент Ассоциации сексологов и андрологов Украины, заведующий отделом сексопатологии и андрологии ГУ «Институт урологии НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Игорь Иванович Горпинченко, который представил доклад «Парадигма диагностики и лечения инфекций в урологической практике сквозь призму репродуктивной функции мужчины».
– Хронический простатит (ХП) – это воспалительное заболевание предстательной железы, характеризующееся болью в области таза и тазовых органов, нарушениями мочеиспускания и половой функции. Важно отметить, что данное заболевание представляет собой комплекс соматических симптомов и психологических проблем, о чем, к сожалению, достаточно часто забывают практикующие урологи. Проблема воспалительных заболеваний предстательной железы является чрезвычайно актуальной для всей системы здравоохранения, ведь ежегодно на 1 тыс. мужских врачебных посещений 76 обращений приходятся на заболевания органов мочеполовой системы, из которых в ≥20 случаев имеет место простатит (US National Centre for Health Statistics). При этом бактериальная природа простатита подтверждается лишь в 10% случаев, остальные 90% относятся к так называемому простатическому болевому синдрому (Engeler D. et al., 2012).
Вообще, простатит сопровождает масса мифов и заблуждений. Рассмотрим некоторые из них.
Миф 1. Не менее 80% мужчин страдают ХП.
На самом деле, по данным разных авторов, этот показатель варьирует в пределах 9-35%, хотя при аутопсии признаки ХП обнаруживаются примерно в 44% случаев.
Миф 2. ХП приводит к импотенции.
По нашим данным, лишь 10% сексуальных расстройств обусловлены простатитом. В то же время 58% больных ХП имеют сексуальные расстройства того или иного характера.
Миф 3. ХП приводит к раку простаты и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ).
Данных от прямой связи ХП с гиперпластическими процессами простаты на сегодня нет. При этом ДГПЖ отмечается у 20% мужчин старше 40 лет.
Миф 4. ХП неизлечим.
По данным разных авторов, эффективность терапии ХП колеблется между 35 и 86%.
Миф 5. ХП излечивается за 10 дней.
Этого времени (10 дней) достаточно лишь лечения острого простатита, в то время как средний курс терапии ХП составляет 20 дней, а в случае осложненного или рецидивирующего течения может потребоваться 3-4 курса ежегодно.
ХП является пугающим диагнозом для любого мужчины. Многие опасаются последствий заболевания в виде эректильной дисфункции, расстройства мочеиспускания, развития ДГПЖ; вместе с тем не стоит забывать о таком грозном осложнении заболевания, как экскреторно-токсическое бесплодие, возникающее у 40-60% мужчин с ХП. В патогенезе развития бесплодия при ХП лежат как изменения эякулята, развивающиеся вследствие негативного влияния токсинов бактерий и слизи, изменения рН в щелочную сторону, снижения уровней лимонной кислоты и фруктозы, нарушения ферментного и изоферментного спектра, так и эндокринные (нарушение метаболизма тестостерона в предстательной железе и продукции гонадотропинов, изменения в гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси) и иммунные (постепенная аутоиммунизация) нарушения.
Существует множество клинических классификаций простатита. Одной из наиболее удобных является классификация Национального института здравоохранения США, согласно которой выделяют 4 основные категории:
• категория I: острый бактериальный простатит;
• категория II: хронический бактериальный простатит;
• категория III: хронический простатит / синдром хронической тазовой боли:
– IIIА: воспалительной природы;
– IIIВ: невоспалительного характера;
• категория IV: асимптоматический инфекционный простатит.
Традиционно диагностика простатита вызывает затруднения. Согласно европейским директивам протокол клинического обследования пациента с подозрением на ХП предполагает такую последовательность: тщательный сбор анамнеза, физикальное обследование, анализ мочи и бактериальный посев средней порции мочи, исключение венерических заболеваний, изучение дневника мочеиспусканий, данных урофлуометрии, определение остаточной мочи. Полезными могут оказаться данные четырехстаканного исследования мочи, предложенного Meares и Stamey, включая микроскопию и бактериальный посев порций мочи. В случае отсутствия улучшения состояния (после 2 нед) необходима дальнейшая оценка, например, с помощью видеоуродинамики.
Назначая диагностические мероприятия и определяя врачебную тактику, врач обязан помнить о роли атипичных возбудителей в развитии ХП. К таким патогенам можно отнести Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium. Согласно статистическим данным, моноинфекция C. trachomatis определяется у 39% пациентов с ХП, в виде бактериальных ассоциаций – у 5,4%. Исследование биоптатов предстательной железы выявило Mycoplasma hominis у 84,2% мужчин с сочетанием рака и воспаления простаты и у 57,6% больных раком без признаков воспаления.
Говоря о значении атипичных возбудителей, нельзя не упомянуть о том, что их роль чрезвычайно велика в развитии не только ХП, но и ряда урогенитальных инфекций (УГИ), а также бесплодия. Так, C. trachomatis может являться причиной развития цервицита, цистита, уретрита, вульвовагинита, хламидийных инфекций малого таза и других мочеполовых органов (эпидидимиты, орхиты и др.), аноректальной области. Опасность C. trachomatis заключается в формировании хронических и рецидивирующих заболеваний, а также в преимущественно бессимптомном течении (до 90% случаев у женщин, до 50% – у мужчин) и высокой контагиозности (частота передачи при половом контакте достигает 75%). Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis сегодня считаются условными патогенами, встречающимися у 10-50% клинически здоровых лиц. Тем не менее в ряде исследований подтверждена негативная роль этих микроорганизмов в развитии мочеполовых инфекций, бесплодия, онкопатологии и в невынашивании беременности. Считается, что эти негативные последствия развиваются при высоком уровне обсемененности указанными патогенами, а также при иммуносупрессивных состояниях хозяина, поэтому лечения требуют далеко не все случаи инфицирования.
Так, показаниями к антибиотикотерапии при УГИ, вызванных Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis, является наличие клинико-лабораторных признаков инфекционно-воспалительного процесса при отсутствии более вероятных «виновников» (C. trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium). При выявлении Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis в отсутствие признаков УГИ лечение не проводится, исключение составляют лишь случаи обнаружения у доноров спермы, лиц с бесплодием, женщин с невынашиванием беременности и перинатальными потерями в анамнезе.
Применительно к терапевтический тактике при ХП важно отметить, что современные принципы лечения этого заболевания включают:
– этиотропное лечение (обязательно с учетом наличия атипичной флоры);
– устранение факторов, способствующих и усугубляющих течение ХП;
– индивидуальный подход при выработке схемы лечения (с учетом этиологии, наличия осложнений, особенностей патогенеза);
– купирование осложнении и последствий;
– предупреждение обострений путем превентивных курсов терапии и общих лечебных мероприятий;
– обязательное лечение полового партнера.
Увеличение в ассоциациях патогенов количества микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам, развитие дисбиоза слизистых, увеличение частоты вирусного инфицирования, ухудшение спермограммы – и это далеко не полный перечень возможных последствий неадекватной терапии ХП. Кроме того, возможно учащение случаев бактериального вагиноза, рецидивирующего генитального кандидоза, повреждение печени и органов желудочно-кишечного тракта, психотравматизация.
Определенную сложность представляет собой выбор антибактериального препарата для лечения ХП и УГИ. Помимо широты антибактериального спектра, идеальный препарат должен обладать способностью создавать высокую концентрацию в простате, не оказывать негативного влияния на фертильность, иметь удобную схему приема. Джозамицин наряду с доксициклином соответствует всем этим требованиям. 16-членный макролид джозамицин активен в отношении широкого спектра внутриклеточных патогенов (хламидий, микоплазм, уреаплазм), способен создавать концентрацию в простате на уровне 1,56±1,37 мкг/г (для сравнения: фторхинолоны – 1,15 мкг/г), in vitro обладает способностью увеличивать подвижность сперматозоидов.
О возможностях иммунопрофилактики инфекций нижних мочевых путей (НМП) рассказал в своем докладе президент Украинского общества специалистов по иммунологии, аллергологии и имунореабилитации, заведующий лабораторией иммунологии ГУ «Институт урологии НАМН Украины», профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии с секцией медицинской генетики Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца (г. Киев), доктор медицинских наук Георгий Николаевич Дранник.
– ИМП представляют собой серьезную социальную, медицинскую и экономическую проблему. Например, в США ежегодно совершается более 7 млн визитов к врачу по поводу ИМП, при этом 15% всех назначаемых антибиотиков приходятся как раз на заболевания данной группы. У 25 35% женщин 20-40 лет отмечается как минимум 1 эпизод ИМП в год. Алгоритмы диагностики ИМП сегодня достаточно хорошо разработаны, лечение каждого конкретного эпизода также зачастую не является сверхсложной задачей, однако вопрос рецидивирования ИМП остается до конца не решенным.
Естественным барьером, препятствующим проникновению микроорганизмов в мочевой пузырь, является его регулярное опорожнение. При нарушении этого процесса (прерывистое, неполное опорожнение, произвольная задержка) наблюдается недостаточное «вымывание» патогенов из мочевого пузыря, что служит основным этиологическим фактором развития цистита. Наиболее часто микроорганизмы, вызывающие цистит, попадают в мочевой пузырь вследствие колонизации микрофлоры прямой кишки, распространяющейся на промежность, влагалище, периуретральную область, дистальную часть уретры. Иными словами, происходит самоинфицирование, развивающееся на фоне неполного опорожнения мочевого пузыря в сочетании с такими факторами, как несоблюдение личной гигиены, ношение тесного белья, наличие воспалительных заболеваний мочеполовых органов.
Результаты многоцентрового исследования ARESC (2005 2006) показали, что Е. colі определяется в 77% случаев ИМП. При этом данный микроорганизм является нормальным компонентом микрофлоры кишечника, способствует стимуляции иммунореактивности организма за счет постоянного раздражения системы локального иммунитета. Патогенные свойства Е. colі проявляются только при ослаблении протекторных свойств симбиотических микробов и развитии дисбиоза слизистых. Нарушение баланса между пато- и симбионтами сопровождается повышением концентрации Е. colі, что увеличивает ее способность мигрировать, в том числе в мочевые пути.
Как известно, Е. colі является грамотрицательной бактерией, в отношении которой активны большинство известных антибиотиков, применяемых в урологии. С чем же связано частое рецидивирование инфекции? Ответ был найден не так давно, когда была установлена способность Е. colі создавать так называемые молчащие внутриклеточные формы. Структура Е. colі позволяет формировать микроколонии внутри эпителиальных клеток урогенитального тракта, часть таких колоний могут переходить в фазу покоя, персистируя внутриклеточно неопределенно долго. При этом до 80% ИМП связывают с активацией таких «молчащих» форм Е. colі.
Учитывая вышесказанное, профилактика ИМП должна осуществляться путем реализации таких мероприятий, как рациональное использование антибиотиков; употребление большого количества жидкости; принудительное мочеиспускание после полового акта у женщин с рецидивами после сексуальной активности; иммунопрофилактика.
Иммунопрофилактика лиофилизатами бактерий является относительно новым, но перспективным направлением, доказавшим свою эффективность как в ходе исследований, так и на практике. Механизм действия иммуноактивных препаратов заключается в стимуляции дендритных клеток. Последние являются основными сторожевыми клетками, связывающими врожденный и адаптивный иммунитет путем антигенной презентации; нарушение функции и/или количества дендритных клеток лежит в основе снижения иммунного ответа. Стимуляция дендритных клеток приводит к активации собственных защитных сил организма, повышая иммунный ответ и устойчивость к инфицированию. Стимуляция дендритных клеток происходит под воздействием антигенов бактерий, в том числе Е. colі. При использовании бактериальных лизатов, лишенных патогенных свойств, но содержащих антигены бактерий, происходит своего рода обман дендритных клеток. В итоге мы получаем полноценный иммунный ответ при полной безопасности препаратов.
Широкой популярностью сегодня пользуется препарат Уро-Ваксом® – лиофилизированный экстракт, полученный путем фракционирования щелочного гидролизата некоторых штаммов E. coli. Механизм действия препарата хорошо изучен, его эффективность доказана в ряде исследований. Кроме стимуляции активности дендритных клеток, Уро-Ваксом® способен увеличивать продукцию таких цитокинов, как интерлейкин 2, 6, фактор некроза опухоли; усиливать фагоцитоз, повышать активность натуральных киллеров, активировать В-лимфоциты, индуцируя продукцию антител против 18 штаммов Е. colі, входящих в его состав.
В 2009 г. был опубликован метаанализ 12 клинических исследований, в которых изучалось применение Уро-Ваксома. Согласно данным этого метаанализа Уро-Ваксом® снижает количество рецидивов ИМП, уменьшает частоту бактериурии, дизурии, лейкоцитурии, сокращает потребность в антибиотиках. Уро-Ваксом® обеспечивает надежную защиту от рецидивов ИМП на срок от 3 до 12 мес. При этом отмечается хорошая переносимость препарата. В случае рецидивов хронической инфекции мочевого тракта, в особенности циститов, независимо от природы причинных микроорганизмов Уро-Ваксом® показан для комбинированного лечения и профилактики в сочетании с антибиотиками или антисептиками у пациентов с 4-летнего возраста. С целью профилактики ИМП следует применять Уро-Ваксом® по 1 капсуле ежедневно утром натощак в течение 3 мес.
Лечение пациента, а не болезни – непреложная истина медицины. Для разных пациентов необходимо различное лечение, поэтому профессор кафедры хирургии и урологии Буковинского государственного медицинского университета (г. Черновцы), доктор медицинских наук Валерий Иванович Зайцев остановился на конкретных клинических примерах, демонстрирующих индивидуальную тактику лечения неосложненных инфекций НМП.
Клинический случай 1
Женщина 65 лет предъявляет жалобы на выраженную дизурию (боли при мочеиспускании, поллакиурию до 15 р/сут, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря). Страдает хроническим циститом около 15 лет, последний эпизод – 2 мес назад (лечение: фторхинолон + фурадонин). Периодически самостоятельно и бесконтрольно принимает фурадонин. Других урологических заболеваний в анамнезе нет.
Обследование. В клиническом анализе мочи – лейкоциты 20-25 в поле зрения, единичные эритроциты. Данные УЗИ – без выраженных изменений.
Пациентке не может быть рекомендован однократный прием фосфомицина, поскольку этот препарат показан только при неосложненных и нерецидивирующих инфекциях НМП. Не следует применять и цефалоспорины парентерально, так как современные таблетированные препараты не уступают средствам для внутримышечного применения. Также не могут быть рекомендованы фторхинолоны, ведь в данной ситуации (частое рецидивирование, недавнее применение фторхинолона) высок риск нечувствительности флоры. Не показана и комбинация антибиотиков (такое лечение не рекомендуется при циститах и неосложненных пиелонефритах).
Возможное решение. Выбор был сделан в пользу таблетированного цефалоспорина (Супракс Солютаб®) + Уро Ваксом® + холинолитик (длительно) + нестероидный противовоспалительный препарат (10 дней).
Результат через 15 дней. Умеренный субъективный эффект, микробиологическое выздоровление. Пациентка продолжает прием Уро-Ваксома (назначен на 3 мес) .
Клинический случай 2
Женщина 33 лет предъявляет жалобы на незначительные боли внизу живота, дизурию (дискомфорт при мочеиспускании, поллакиурию до 8-12 р/сут). Страдает хроническим циститом около 2 лет, обострения 2-3 раза в год. Другие урологические заболевания отсутствуют. Беспокоят боли при половых контактах, в анамнезе – хронический аднексит. Длительное время не может забеременеть вторым ребенком, при детальном опросе смогла связать рецидивы цистита с половыми контактами после перерыва.
Обследование. В клиническом анализе мочи – лейкоциты 8-10 в поле зрения, единичные эритроциты. Данные УЗИ – признаки хронического цистита, хронического аднексита.
В этом случае речь не идет об остром воспалительном процессе, в связи с чем срочное лечение не требуется. Обязательны назначение консультации гинеколога и обследование супруга на наличие инфекций, передающихся половым путем (ИППП).
Дообследование. У пациентки обнаружены обострение хронического аднексита, трихомониаз и уреаплазмоз. При обследовании мужа выявлен ХП аналогичной этиологии.
Супругам назначено лечение ИППП с последующим контролем анализа мочи.
Результат. После успешной терапии ИППП явления цистита у пациентки прошли без повторных рецидивов, пара продолжила лечение по поводу бесплодия.
Клинический случай 3
Женщина 25 лет предъявляет жалобы на выраженную дизурию (боли при мочеиспускании, поллакиурию до 10 р/сут, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря). Цистит впервые, болеет 2-е сутки. Других урологических заболеваний в анамнезе нет.
Обследование. В клиническом анализе мочи – лейкоциты на все поле зрения, единичные эритроциты. Данные УЗИ – почки и мочевой пузырь без видимой патологии. Тест на беременность положительный.
Возможное решение. Таблетированный цфиксим для лечения цистита (если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода).
Результат. Явления цистита ушли на 2-3-и сутки, беременность протекает нормально.
Отдельные вопросы диагностики и лечения неосложненных ИМП были рассмотрены в докладе главного внештатного специалиста МЗ Украины по специальности «Детская нефрология», заведующего кафедрой нефрологии и почечнозаместительной терапии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П. Л. Шупика (г. Киев), доктора медицинских наук, профессора Дмитрия Дмитриевича Иванова.
– ИМП разделяют на острые (цистит, пиелонефрит, ИМП неуточненной топики), рецидивирующие и хронические (длительность ≥3 мес). По уровню инфекции ИМП делят на уретриты, циститы, пиелонефриты, уросепсис. Европейской ассоциацией урологов в 2013 г. разработаны критерии диагностики ИМП (табл.).
Антибактериальная терапия ИМП должна проводиться в строгом соответствии с показаниями, учетом индивидуальных особенностей пациента и данных об антибиотикорезистентности. Цефалоспорин III поколения цефиксим (например в форме Солютаб) в лечении ИМП обладает рядом достоинств:
• в условиях роста резистентности к фторхинолонам цефалоспорины III поколения – препараты выбора при ИМП;
• высокая активность в отношении внебольничных штаммов Е. colі;
• создание высоких концентраций в моче и почечной паренхиме;
• минимальная кратность, удобство приема.
Отличие антибиотиков в форме Солютаб от традиционных лекарственных средств основано на применении инновационных технологий, которые, в частности, обеспечивают полное и предсказуемое всасывание препарата в тонкой кишке, контролируемое высвобождение действующего вещества, использование минимального количества формообразующих компонентов, удобство применения.
Урогенитальному микоплазмозу и хламидиозу был посвящен доклад доцента кафедры кожных и венерических болезней Винницкого национального медицинского университета им. Н. И. Пирогова, кандидата медицинских наук Марины Родионовны Анфиловой. Выступающей была дана оценка распространенности микоплазмоза, уреаплазмоза и хламидийной инфекции в Украине, а также роли этих инфекций в развитии заболеваний мочеполовой системы. М. Р. Анфилова отметила значительную негативную роль внутриклеточных патогенов в развитии бесплодия, перинатальной патологии и в репродуктивном здоровье женщины в целом. Большое внимание уделялось рациональной антибиотикотерапии ИМП с подтвержденным наличием внутириклеточных патогенов. Докладчик выделила высокую активность джозамицина в отношении таких возбудителей инфекций урогенитального тракта, как хламидии, микоплазмы, уреаплазмы.
Сегодня становится очевидной польза универсальных рекомендаций, помогающих врачу точно установить диагноз и назначить пациенту терапию средствами с доказанной эффективностью. Вместе с тем на подобных мероприятиях участники имеют возможность проанализировать реальный клинический опыт. Примечательно, что, ссылаясь на данные современных европейских и украинских руководств, докладчики всякий раз делали акцент на индивидуальном подходе, который влияет на нюансы того или иного назначения. Вопрос баланса использования в рутинной практике клинических рекомендаций и практического опыта в лечении ИМП актуален как нигде, ведь зачастую речь идет не только о здоровье пациента, но и о его репродуктивной функции, а значит, о способности иметь здоровых детей и о здоровье нации в целом.
Подготовила Александра Меркулова