Алергія під контролем: сучасні антигістамінні препарати в лікуванні алергічного риніту

Стаття в форматі PDF

3-5 квітня 2020 р. відбувся І Міжнародний конгрес «Від народження до зрілості: міждисциплінарний підхід у збереженні здоров’я нації», який через пандемію COVID‑19 був проведений в онлайн-форматі з трансляцією на всі регіони України. До заходу долучилася величезна кількість лікарів, які отримали можливість прослухати виступи провідних міжнародних фахівців з Іспанії, Польщі, Нідерландів та Словенії, а також вітчизняних опініон-лідерів. Представлені на конгресі доповіді та майстер-класи охопили різні галузі медицини. Особлива увага була приділена алергічним захворюванням (АЗ), зокрема алергічному риніту (АР), і передусім – ​вибору оптимальної тактики лікування, оскільки в реальній клінічній практиці нерідко трапляються помилки саме при призначенні відповідних лікарських препаратів.

Пропонуємо вашій увазі одну з доповідей щодо призначення антигістамінних препаратів (АГП) у терапії АЗ, представлену заступницею керівника Центру алергічних захворювань верхніх дихальних шляхів та вуха ДУ «Інститут отоларингології ім. О.С. Коломійченка НАМН України», доктором медичних наук Інною Володимирівною Гогунською.

– Збільшення поширеності АЗ у країнах із високим економічним рівнем триває вже понад 50 років, і вже через 3-5 років ми можемо зіткнутися з епідемією АЗ, оскільки на сьогодні сенсибілізація до одного і більше алергену спостерігається в 40-50% дітей шкільного віку, а на АР страждає 10-30% населення.

Згідно з усіма міжнародними рекомендаціями, у тому числі ARIA (ВООЗ), першою лінією терапії АР і хронічної кропив’янки є АГП ІІ-го покоління (АГП‑ІІ) завдяки відсутності побічних ефектів (ПЕ), характерних для АГП І-го покоління (АГП‑І). Але, на жаль, у рутинній клінічній практиці досі пацієнтам призначають АГП‑І, незважаючи на їхню небезпеку і незадовільну ефективність. Бувають також випадки самостійного їх прийому пацієнтами протягом тривалого часу, що ставить під сумнів доцільність безрецептурного відпуску цих лікарських засобів.

Механізм дії АГП

АГП – це велика група препаратів, дія яких реалізується завдяки взаємодії з гістаміном – ​медіатором алергічних реакцій негайного типу, які вже понад 70 років використовують у симптоматичному лікуванні різних АЗ.

Останні 50 років традиційно вважалося, що АГП є антагоністами Н₁-рецепторів, проте цей термін є застарілим і не відображає точного механізму дії цих препаратів. Сьогодні йдеться про те, що АГП працюють як зворотні агоністи, які стабілізують неактивну конформацію Н₁-рецепторів, зміщуючи рівновагу на користь неактивного стану.

АГП – ​це найбільший клас препаратів, що застосовують у лікуванні АЗ. Сьогодні на світовому фармацевтичному ринку присутні понад 45 найменувань АГП‑І і АГП‑ІІ. Чим же вони різняться? АГП‑І характеризуються вільним проникненням крізь гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) і заповненням Н₁-рецепторів, розташованих на постсинаптичних мембранах гістамінергічних нейронів по всій центральній нервовій системі (ЦНС). Саме з цією особливістю пов’язаний негативний ефект АГП‑І, який перевищує потенційну користь, особливо при тривалому застосуванні.

Ризики, пов’язані з Н₁-АГП‑І:  позиційний документ GA²LEN

H₁-АГП‑І:

• зменшують фазу швидкого сну;
• погіршують навчання та знижують ефективність праці;
• збільшують ризики авіакатастроф і дорожньо-­транспортних пригод у разі керування літаком або автомобілем людиною, яка приймає ці препарати;
• асоційовані з випадками смерті внаслідок випадкового або навмисного передозування у немовлят та дітей раннього віку;
• використовуються деякими особами різного віку для здійснення суїциду;
• іноді проявляють кардіотоксичність у разі передозування.

Широкий спектр і значна кількість ПЕ АГП‑І з боку різних органів і систем пов’язані з антимускариновою, антисеротоніновою і анти-α-адренергічною дією (рис.). Незважаючи на те що ці ПЕ добре відомі і значуще знижують якість життя, АГП‑І багатьма лікарями і пацієнтами сприймаються як безпечні внаслідок багаторічної історії застосування, що категорично неправильно, до того ж коли в арсеналі практикуючого фахівця є сучасні та безпечні АГП‑ІІ.

Рис. Побічні ефекти Н₁-АГП‑І
 

Розподіл АГП залежно від седативного ефекту

АГП‑ІІ не проникають крізь ГЕБ, відповідно, вони позбавлені недоліків, характерних для АГП І-го покоління. Це було підтверджено за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) і показано, що ступінь окупації Н₁-рецепторів у ЦНС (H₁RO) може бути безпосередньо пов’язана з впливом на її функцію. За допомогою ПЕТ залежності від H₁RO усі АГП було розділено на:

• неседативні (<20%);
• менш седативні (20-50%);
• седативні (≥50%).

Наприклад, у препараті кетотифен ступінь окупації Н₁-рецепторів ЦНС сягає понад 80%, що ­зумовлює виражені ПЕ на тлі його застосування. Але, незважаючи на цей очевидний факт, деякі фахівці продовжують активно призначати цей препарат, зокрема і в педіатричній практиці. Це неприпустимо з огляду на наявність неседативних АГП, таких як біластин і олопатадин, які не проникають крізь ГЕБ, і H₁RO у них становить 0%.

Варто наголосити, що біластин вигідно відрізняється і на фоні інших АГП‑ІІ, які мають здатність нехай незначного, але проникнення крізь ГЕБ. Так, у дезлоратадину і лоратадину, які належать до АГП‑ІІ, H₁RO дорівнює 10% і 7% відповідно, що стає причиною седативного ефекту і сонливості при їх застосуванні. Це має неабияке значення в разі необхідності призначення подвійної дози препарату для досягнення швидкого ефекту або купірування тяжких проявів захворювання.

Різна ступінь проникнення крізь ГЕБ і окупація Н₁-рецепторів у різних препаратів АГП залежать від низки факторів. Деякі речовини АГП‑ІІ потрапляють до ЦНС унаслідок мозкового кровообігу і пасивно переносяться в ендотелій ГЕБ. Однак, будучи субстратами gP, вони активно транспортуються ретроградно до мозкового кровообігу, і мінімальна кількість зв’язується з Н1-рецепторами в мозку. Коли препарати не є субстратами gP (наприклад, АГП‑І), вони потрапляють у мозковий кровообіг, проникають крізь ГЕБ і не видаляються з ЦНС, тісно зв’язуючись із Н₁-рецепторами в мозку, та спричинюють свою побічну дію. Проте рівень вкладу P-глікопротеїну в здатність проникнення препаратів в мозок відрізняється залежно від хімічної структури молекули. Крім цього в процес проникнення речовини крізь ГЕБ залучені такі показники, як гідрофобність, молекулярна маса, електричний заряд і багато інших чинників, зокрема ферменти цитохрому P450, енантіомери та інше. Примітно, що в разі пасивної дифузії ступінь проникнення крізь ГЕБ тим вища, чим нижча молекулярна маса.

Деякі лікарські засоби з молекулярною масою <400 Da можуть проникати крізь ГЕБ завдяки пасивній дифузії, що пояснює різний седативний потенціал в окремих представників АГП‑ІІ. Так, молекулярна маса дезлоратадину становить 310 Da, лоратадину – ​388 Da, біластину – ​463 Da. При цьому треба зазначити, що при збільшенні молекулярної маси до 450 Da проникнення крізь ГЕБ зменшується в 100 разів. Таким чином, біластин має найменший ступінь дифузії та ймовірність проникнення крізь ГЕБ в порівнянні з дезлоратадином і лоратадином. Це обов’язково треба мати на увазі при виборі АГП для тривалого застосування, особливо за необхідності призначення більш високих доз, коли препарат накопичується в ЦНС. Так, під час розгляду залишкових явищ АГП на прикладі дифенгідраміну (50 мг) і кетотифену (1 мг) було доведено, що період напіврозпаду цих речовин у головному мозку приблизно вп’ятеро довший, ніж у плазмі, і становить 30 і 45 год відповідно. Звідси кумулятивний ефект і виражена седативна дія: порушення циркадного циклу сну й неспання, сонливість, порушення працездатності та уваги. Тому правильний вибір препарату забезпечує високий рівень якості життя пацієнта і хороший комплаєнс, оскільки більшість хворих на АЗ незадоволені результатами лікування.

Задоволеність пацієнтів лікуванням АР

Третина пацієнтів з АР незадоволені одержуваною терапією. З них 44% хотіли б більш швидкого полегшення симптомів, а 55% – ​тривалішої дії препарату. 2/3 хворих цікавляться найновішими препаратами для лікування алергії, які, можливо, були б ефективнішими і добре переносились, а 26% пацієнтів постійно шукають «свій» препарат, постійно їх змінюючи без рекомендацій лікаря.

З точки зору еволюції розвитку АГП, біластин є найновішою молекулою, яку було синтезовано в 2010 р. – ​останньою з цієї групи препаратів. Таким чином, біластин – ​це найновіший АГП‑ІІ з найбільшою кількістю властивостей із тих, що, відповідно до міжнародних рекомендацій ARIA, мають бути в сучасного антигістамінного засобу.

Експерти (Wang X.Y. et al., 2016) у своєму дослідженні визнали біластин відповідним критеріям ARIA. Автори порівняли кілька АГП між собою, нараховуючи їм по 0,5 бала за кожну відповідність критеріям ARIA. У результаті біластин отримав 10 балів, фексофенадин – ​9,5 бала, дезлоратадин, ебастин, левоцетиризин і лоратадин – ​по 6,5 бала, цетиризин – 6 балів (табл.).

Згідно із зазначеними критеріями біластин має низку переваг:

• максимальна селективність Н₁-рецепторів;
• не метаболізується в печінці, тому не взаємодіє з алкоголем, іншими лікарськими засобами, що дуже важливо для пацієнтів із супутньою патологією та при тривалому лікуванні алергічного захворювання;
• рекомендований при АР, кон’юнктивіті та кропив’янці;
• дозволений у педіатричній практиці;
• не потребує корекції дози при нирковій та печінковій недостатності, у літніх пацієнтів;
• не впливає на здатність керувати транспортним засобом і не має протипоказань.

При виборі найбільш оптимальних АГП‑ІІ необхідно враховувати багато факторів, зокрема безпеку та ефективність препарату, його вплив на психомоторні функції, наявність седативного ефекту. І як показали результати численних досліджень, біластин є кращим вибором завдяки своїй ефективності, безпеці, придатності для різних популяцій пацієнтів і відсутності седації.

Згідно з алгоритмом вибору АГП‑ІІ на підставі профілю пацієнта біластин може бути рекомендований пацієнтам із супутньою патологією, у разі порушення функції нирок або печінки, а також особам, професійна діяльність яких потребує високого рівня концентрації уваги.

За висновком експертів ARIA, біластин, за­вдяки своїм фармакологічним особливостям, результативності, безпеці та фармакодинамічним властивостям, відповідає критеріям EAACI/ARIA щодо лікарських засобів, які застосовуються в терапії АР.

Оригінальним препаратом біластину на фармацевтичному ринку України є Ніксар^® . Він добре себе зарекомендував і відповідає всім критеріям вибору оптимального АГП, який дає можливість взяти під контроль найпоширеніші АЗ.

Ніксар^® – ​оригінальний препарат біластину

• Відповідає вимогам ARIA і CONGA щодо сучасних АГП.
• Високоселективний щодо Н₁-рецепторів.
• Ефективний для симптоматичного лікування АР, кон’юнктивіту і кропив’янки, що було доведено в ході низки клінічних досліджень.
• Швидке купірування симптомів – ​уже через 1 год, тривалий період дії – ​24 год, що дає можливість використовувати його всього 1 раз на добу, тим самим підвищуючи прихильність пацієнтів до лікування.
• Не має седативної дії, негативного впливу на когнітивні функції та здатність керувати транспортом.
• Відсутні лікарські взаємодії.
• Можна застосовувати в дітей і літніх пацієнтів із супутньою патологією. 

Підготувала Ірина Чумак

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (51), 2020 р.