Длительнодействующий активатор рецепторов эритропоэтина (CERA) у пациентов с диализзависимой ХБП: объединенные данные исследований III фазы

Статья в формате PDF.

У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) часто развивается анемия. Тяжелая анемия снижает качество жизни, повышает риск кардиоваскулярных событий и смерти. Соответственно, коррекции анемии отводится центральная роль в ведении таких больных, при этом лечение препаратами железа и эрипоэзстимулирующими агентами (ЭСА) входит в стандарты терапии пациентов, находящихся на диализе. Терапевтическими целями являются коррекция анемии и поддержание стабильных уровней гемоглобина; к дополнительным задачам относятся снижение дозы и периодичности введения ЭСА.

Недавний систематический обзор с метаанализом рандомизированных исследований у пациентов с ХБП, охвативший данные 12 тыс. участников 40 исследований, показал, что эпоэтины обладают сопоставимой эффективностью в профилактике гемотрансфузий и имеют преимущество по сравнению с плацебо, а также что все ЭСА являются безопасными в популяции пациентов с ХБП.
Несмотря на хорошо обозначенные терапевтические цели, поддержание Hb в оптимальном диапазоне является непростой задачей у больных ХБП, что обусловлено негативным влиянием на результаты лечения ряда факторов, включая статус железа, сопутствующие заболевания и др. По сравнению с короткодействующими ЭСА длительнодействующий активатор рецепторов эритропоэтина (метоксополиэтиленгликоль-эпоэтин альфа, CERA; препарат Мирцера^®, Roche) обладает длительным временем полужизни (134 ч), относительно низкой связывающей аффинностью к рецептору эритропоэтина и низким системным клиренсом; это позволяет вводить препарат один раз в месяц и значительно повышает удобство лечения для пациентов. Эффективность и безопасность CERA были продемонстрированы в исследованиях II и III фазы.
Целью настоящего анализа было установить, зависят ли эффективность и безопасность CERA от факторов кардиоваскулярного риска, пола, возраста пациентов и определенных в протоколе целевых уровней Hb.

Материалы и методы
Для анализа использовались данные 13 исследований со схожим дизайном, проведенных в период 2007-2011 гг. Критериями включения были возраст ≥18 лет; хроническая анемия почечного происхождения; концентрация Hb в целевом диапазоне; адекватный статус железа (трансферрин сыворотки >100 нг/мл и насыщение трансферрина >20% или гипохромные эритроциты <10%); длительная поддерживающая терапия ЭСА в стабильных дозах; регулярный диализ в последние 3 мес. Критерии исключения – ​значимое острое или хроническое кровотечение либо переливание эритроцитарной массы в последние 8 нед; гемоглобинопатия или гемолиз; активное злокачественное новообразование; дефицит витамина В₁₂ либо фолиевой кислоты; тромбоциты >500×10⁹/л или <100×10⁹/л; неконтролированная гипертензия; инфаркт миокарда, инсульт, тяжелая/нестабильная ишемическая болезнь сердца; тяжелая болезнь печени; тяжелая застойная сердечная недостаточность.
Пациенты с диализзависимой ХБП и анемией, получавшие ЭСА 1-3 р/нед, на протяжении 4-8 нед находились под наблюдением, во время которого средние концентрации Hb поддерживались в нижнем или верхнем целевом диапазоне (10-12 или 10,5-13 г/л соответственно). Затем начиналась 16-недельная терапия CERA 1 р/мес с титрацией дозы и последующим наблюдением в течение 8 нед (в этот период введение CERA 1 р/мес продолжали в стабильной дозе).
Помимо целевого уровня Hb, подгруппы пациентов формировались на основании исходного уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP; <5000/≥5000 нг/мл), пола (мужчины/женщины), возраста (<65/≥65 лет) и наличия факторов кардиоваскулярного риска (диабет / кардиальные факторы / сосудистые факторы / без факторов риска).
Стартовая доза CERA (Мирцера^®, Roche) выбиралась на основании последней дозы предшествующего ЭСА: эпоэтин <8000 МЕ или дарбэпоэтин альфа <40 мкг = CERA 120 мкг (125 мг в исследовании ML20572); эпоэтин 8000-16000 МЕ или дарбэпоэтин альфа 40-80 мкг = CERA 200 мкг; эпоэтин >16000 МЕ или дарбэпоэтин альфа >80 мкг = CERA 360 мкг.
Конечными точками, характеризующими эффективность, были концентрация Hb; флуктуация Hb; доля пациентов, у которых поддерживалась стабильность уровня Hb (изменение Hb ≤1,0 г/дл от скрининга до периода наблюдения или поддержание в целевом диапазоне); требуемая доза CERA и количество изменений дозы.
Безопасность оценивали по общей частоте неблагоприятных событий (НС), а также по частоте тяжелых НС, кардиальных НС, тяжелых кардиоваскулярных НС, тромбоэмболических осложнений, гипертензивных НС и сосудистых НС без гипетензии.

Результаты
В анализ включили 2060 пациентов (средний возраст – ​60,6±15,6 года; 57,6% мужчин) – ​участников 13 исследований. Основными причинами ХБП были артериальная гипертензия (28%), сахарный диабет (21%), гломерулонефрит (19%). У 73% пациентов присутствовал как минимум один отягощающий фактор или заболевание, чаще всего сосудистые расстройства (68%) и нарушения метаболизма/питания (38%). Большинство пациентов (81%) на момент скрининга получали эпоэтин альфа или бета.
Средний уровень гемоглобина в период титрации составил 11,7 г/дл, в период наблюдения – ​11,4 г/дл.
В общей популяции пациентов стабильная концентрация Hb поддерживалась на протяжении всех периодов исследования с флуктуациями примерно 0,5 г/дл в период наблюдения. Стабильность Hb в соответствии с определением конечной точки (изменение Hb ±1,0 г/дл от скрининга до периода наблюдения или поддержание в целевом диапазоне) сохранялась у большинства пациентов всех подгрупп (рис. 1).

Средняя доза CERA составила 133,4 мкг в период титрации и 131,3 мкг в период наблюдения. Изменение дозы потребовалось 37,4 и 18,0% пациентов во время титрации и наблюдения соответственно.
Средняя разница в достигнутом уровне Hb в подгруппах нижнего и верхнего целевого диапазона составила 0,4 г/дл (р<0,0001) (рис. 2). Флуктуации Hb были выше в подгруппе верхнего диапазона (0,50 vs 0,46; р=0,001), однако по стабильности Hb подгруппы не различались. Пациентам в подгруппе нижнего целевого диапазона требовалась значительно более низкая доза CERA (124,7 vs 136,9 мкг; р<0,001).

По всем конечным точкам, характеризующим эффективность, подгруппы мужчин и женщин статистически не различались.
В возрастных подгруппах (<65 и ≥65 лет) достигнутые концентрации Hb, стабильность Hb, количество изменений доз и доза CERA были сопоставимыми; в то же время у пациентов моложе 65 лет флуктуация Hb была выше (0,51 vs 0,45 г/дл; р<0,001).
Пациенты двух подгрупп NT-proBNP не различались по показателям концентрации, флуктуации, стабильности Hb и количеству изменений доз, однако в группе с исходно более низким NT-proBNP доза CERA была значительно более низкой (124,3 vs 138,0 мкг; р=0,002). Кроме того, в подгруппе более низкого NT-proBNP наблюдались несколько более высокий статус железа и значительно более низкий индекс резистентности к ЭСА (благоприятный признак).
Эффективность CERA не зависела от факторов кардиоваскулярного риска. Вместе с тем у пациентов без факторов риска имели место значительно более низкая флуктуация Hb (0,46 vs 0,51 г/дл; р=0,01), тенденция к меньшему количеству изменений дозы, более низкие уровни СРБ и NT-proBNP и более высокий индекс резистентности.
В старшей возрастной подгруппе (≥65 лет) по сравнению с пациентами моложе 65 лет отмечались более высокая частота всех НС (72,0 vs 59,4%; р<0,001), тяжелых НС (30,8 vs 20,0%; р<0,001), кардиальных НС (8,7 vs 4,7%; р<0,001) и тромбоэмболических НС (3,4 vs 1,3%; р=0,003). Кроме того, более высокая частота НС зафиксирована при исходно более высоком уровне NT-proBNP и у пациентов с факторами кардиоваскулярного риска. Высокие уровни СРБ ассоциировалось с повышенной частотой тяжелых, сосудистых и тромбоэмболических НС.
В целом все вышеприведенные статистически значимые различия были в числовом выражении несущественными и, скорее всего, не имели клинического значения. У пациентов всех подгрупп поддерживалась стабильность Hb, средняя флуктуация составила около 0,5 г/дл. Эти результаты согласуются с данными предыдущих исследований, продемонстрировавших высокую эффективность, хорошую переносимость и благоприятный профиль безопасности CERA.

Выводы
CERA в режиме введения один раз в месяц поддерживает стабильные концентрации гемоглобина во всех подгруппах пациентов с хронической анемией почечного происхождения, находящихся на диализе и переведенных с поддерживающей терапии короткодействивующими ЭСА, включая больных с факторами риска. Пациентам с уровнями гемоглобина в верхнем и нижнем целевом диапазоне и больным с высокими и низкими исходными уровнями NT-proBNP требовались разные дозы CERA. Профиль безопасности CERA был ожидаемым во всех подгруппах пациентов; любые повышения побочных эффектов были связаны не с исследуемым препаратом, а с сопутствующими факторами риска.

Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.

Locatelli F., Choukroun G., Truman M. et al. Once-Monthly Continuous Erythropoietin Receptor Activator (C.E.R.A.) in Patients with Hemodialysis-Dependent Chronic Kidney Disease: Pooled Data from Phase III Trials Adv Ther 2016; 33: 610-625.

Перевел с англ. Алексей Терещенко