10 травня, 2016

Новости 31-го конгресса Европейской ассоциации урологов

11-15 марта в г. Мюнхене состоялся 31-й Урологический конгресс Европейской ассоциации урологов – одно из крупнейших европейских научных мероприятий, которое в этом году посетили более 13 тыс. делегатов из 118 стран мира. Научная программа конгресса всесторонне охватила обзор инновационных технологий и последних научных достижений в области урологии и ее специализаций, новейших данных клинических исследований, вопросов диагностики и оценки рисков в лечении урологических заболеваний и многое другое.

Глисон 6 – рак или нет?

В докладе профессора Гирта ван Линдерса из Нидерландов были рассмотрены дискуссионные вопросы гистологической классификации рака предстательной железы (РПЖ).
Шкала (счет) Глисона почти полстолетия была универсальной системой оценки рака РПЖ. В конце 1960-х гг. Дональд Глисон разработал классическую шкалу, основанную на паттернах роста опухоли и ее гетерогенности. В 2005 г. Международное общество урологической патологии (ISUP) существенно модифицировало классификационную систему Глисона. Эта модификация была выполнена с учетом значительных изменений клинической картины и патологического диагноза РПЖ в предшествующие 40 лет. Во времена Глисона РПЖ часто обнаруживался на поздних стадиях или случайно при трансуретральной резекции доброкачественной гиперплазии; исследование простатического специфического антигена стало доступным только в конце 1980-х гг. Иммуногистохимия базальных клеток не включалась в патологический диагноз очагов, подозрительных в отношении РПЖ.
В ноябре 2014 г. ISUP снова обновило шкалу Глисона. В соответствии с модифицированной системой диагноз РПЖ при оценке 6 стал более строгим и унифицированным. В результате этой модификации почти половина опухолей с классической оценкой 6 по Глисону перешла в обновленную категорию Глисон 7. Впоследствии в многочисленных исследованиях был продемонстрирован очень низкий (<1%) метастатический потенциал РПЖ с оценкой 6 по Глисону после радикальной простатэктомии. Учитывая минимальный риск метастазирования и болезньспецифической смерти, на конгрессе EAU был поднят вопрос о том, следует ли считать опухоли с оценкой 6 раком.
С патологической точки зрения ответ на этот вопрос один: Глисон 6 является раком. Опухоли с этой оценкой имеют те же патогномоничные микроскопические признаки, что и опухоли РПЖ с оценкой 7-10 (инфильтрация ранее существующих доброкачественных желез, отсутствие базальных клеток, наличие выраженных ядрышек и периневральной инвазии). Кроме того, экстрапростатическое распространение и положительные хирургические края после радикальной простатэктомии отмечаются примерно в 20% случаев РПЖ с оценкой 6 по Глисону и ассоциируются с послеоперационным биохимическим рецидивом в 10% случаев (рис. 1).

Рис. 1. РПЖ, Глисон 6. Простатические железы с экспансией в экстрапростатическую жировую ткань. Гематоксилин и эозин, 200×

Высказывались также аргументы в пользу того, чтобы считать Глисон 6 не раком, а очагом с низким или промежуточным злокачественным потенциалом. Тем не менее следует отметить, что все исследования, продемонстрировавшие благоприятные исходы при РПЖ с оценкой 6 по Глисону, включали только образцы, полученные после радикальной простатэктомии с лучевой терапией в случае рецидива. Если же Глисон 6 обнаруживается при диагностической биопсии, риск метастазирования или смерти от РПЖ составляет 2%.
Давно известно, что примерно в 20% случаев счет Глисона на момент биопсии ниже, чем действительный счет, определяемый после радикальной простатэктомии. Это может объяснять агрессивное поведение опухолей с оценкой 6 при диагностической биопсии. Кроме того, необходимо учитывать, что эта классификационная система является субъективной. Особенно проблематичным может быть дифференцирование между оценкой 6 и 7 при неправильной форме и сливных паттернах роста, вследствие чего многие пациенты не получают необходимо лечения или, наоборот, подвергаются излишней терапии.
Микроскопически счет Глисона 3+4=7 состоит из хорошо отграниченных злокачественных желез с оценкой 3 и эпителиальных структур с оценкой 4, включающих гетерогенную группу паттернов роста (неправильной формы, сливные, клубочкоподобные и крибриформные структуры). Недавно было установлено, что новообразования с оценкой 7 по Глисону и крибриформным ростом, составляющие около 20% опухолей, характеризуются значительно более высоким риском биохимического рецидива и метастазирования после простатэктомии и лучевой терапии. Кроме того, было установлено, что экспансия рака в пределах ранее существующих железистых структур (так называемая интрадуктальная карцинома простаты – ИДКП) также является неблагоприятным прогностическим признаком (рис. 2).

Рис. 2. Интрадуктальная карцинома простаты – признак агрессивного РПЖ, характеризуется крупными крибриформными пролиферациями злокачественных эпителиальных клеток в пределах ранее существующих простатических желез. Гематоксилин и эозин, 200×

С формальной точки зрения ИДКП является дополнительной характеристикой опухоли, не входящей в систему Глисона. Крибриформный РПЖ с оценкой 4 по Глисону и ИДКП тесно связаны; морфологически их можно дифференцировать только по наличию (ИДКП) или отсутствию (крибриформный рост) базальных клеток, при этом в одном образце могут обнаруживаться оба типа очагов. В исследовании, включившем более 1 тыс. биопсий, было продемонстрировано, что наличие крибриформного роста или ИДКП является независимым предиктором болезньспецифической смерти во всех субкатегориях Глисона.
Если и инвазивная крибриформная, и интрадуктальная карциномы свидетельствуют об агрессивном поведении опухоли, каким образом отличаются клинически пациенты со счетом Глисона 3+4=7 без этих признаков от больных с Глисоном 6? В исследовании профессора ван Линдерса было установлено, что при исключении инвазивного крибриформного роста и ИДКП оценки 6 и 7 по Глисону, определенные на момент биопсии, ассоциируются со статически одинаковыми показателями послеоперационного биохимического рецидива и болезньспецифической смерти.
Эта группа опухолей со счетом 7 по Глисону состоит преимущественно из неправильной формы и сливных злокачественных желез, которые отличаются особенно высокой вариабельностью при выставлении оценки разными патологами. С одной стороны, наличие инвазивного крибриформного РПЖ со счетом 4 по Глисону или ИДКП указывает на агрессивный биологический потенциал и требует проведения активной терапии. С другой стороны, у пациентов со счетом 3+4=7, не имеющих этих признаков, можно использовать активную выжидательную тактику, поскольку их прогноз статистически не отличается от такового при Глисоне 6.
Таким образом, оценка 6 по Глисону – это рак простаты, но с низким потенциалом к метастазированию. Инвазивные крибриформные и интрадуктальные карциномы являются неблагоприятными прогностическими признаками, что может влиять на терапевтическую стратификацию пациентов с РПЖ и счетом 7 по Глисону.

Взаимосвязь между инфекциями мочевых путей, гормональным статусом, полом и возрастом

Как отметил профессор Д.Й. Кок из Нидерландов, на сегодня доказано, что мочевой пузырь не является стерильным – он имеет собственный микробиом. Бактериальные штаммы в этом микробиоме зачастую не растут на средах, использующихся в рутинных культуральных исследованиях, но их можно идентифицировать путем культивирования в условиях, приближенных к таковым в мочевом пузыре, а также с помощью анализа бактериальных ДНК.
Выявление присутствия бактерий посредством методов амплификации ДНК обусловливает риск ложноположительных результатов вследствие даже небольшой контаминации при заборе материала. Тем не менее в исследованиях, в которых сопоставлялись образцы мочи и образцы, полученные из потенциальных источников контаминации, было убедительно продемонстрировано, что бактерии, идентифицируемые с помощью ДНК-анализа, в действительности являются представителями микробиома мочевого пузыря.
Существование микробиома мочевого пузыря поднимает ряд важных вопросов о стабильности и выживании этого микробиома, понимании развития инфекций мочевых путей (ИМП), а также о потенциальном использовании анализа микробиома в качестве диагностического инструмента.
Стабильность микробиома. Время удвоения концентрации E. coli в моче в лабораторных условиях составляет около 1 ч. Если допустить, что микробиом мочевого пузыря стабилен, то должен существовать некий механизм, препятствующий росту бактерий, поскольку бактериурия не является нормой у здоровых людей. Таким механизмом может быть нормальный цикл мочеиспускания, при котором большая часть мочи регулярно удаляется из мочевого пузыря. При резидуальном объеме мочи 10 мл (средний объем у здоровых мужчин), содержащих 100 колониеобразующих единиц (КОЕ) E. coli в 1 мл (отрицательная культура), отсутствие мочеиспускания на протяжении 6 ч приведет к росту общей популяции E. coli до 64 тыс. КОЕ; через 10 ч этот показатель достигнет 500 тыс. Если за этот период объем мочи увеличится до 0,5 л, то содержание Е. coli в моче увеличится всего в 10 раз до 1000 КОЕ/мл.
После повторных эпизодов отсрочивания мочеиспускания и геометрического роста популяции E. coli последняя достигнет показателей, ассоциирующихся с симптомами ИМП. Эта простая модель динамики микробиома свидетельствует о том, что здоровая практика почти полностью опорожнять мочевой пузырь 4-6 раз в день может стабилизировать мочевой микробиом на уровне, не вызывающем проблем. При задержке мочеиспускания или неполном опорожнении мочевого пузыря баланс сдвигается в сторону роста бактериальной популяции с повышением риска возникновения симптомов. Данный механизм позволяет объяснить, почему большой объем остаточной мочи после мочеиспускания повышает риск развития цистита, а везикоуретральный рефлюкс – риск возникновения инфекции почек. Если бы мочевой пузырь был стерильным, эти клинически доказанные факторы риска не имели бы такой значимости.
Вышеописанный механизм объясняет феномен ИМП с низким бактериальным числом у детей, а также тот факт, что у взрослых мужчин с нормально функционирующими мочевыми путями увеличение объема остаточной мочи даже в нормальном диапазоне коррелирует с положительными мочевыми культурами. Данный механизм подтверждает значимость регулярного и полного опорожнения мочевого пузыря для профилактики ИМП. В этом отношении частота мочеиспусканий является природным механизмом, защищающим от инфекции.

Стабильность состава. Анализ микробиома мочевого пузыря у мужчин и женщин различных возрастных групп показал, что состав микробиома имеет гендерную специфичность. У женщин фертильного возраста в нем доминируют лактобациллы. После рождения лактобациллы присутствуют в незначительных количествах; их содержание увеличивается во время пубертата и снижается после наступления менопаузы. У мальчиков Lactobacillus практически отсутствуют, за исключением периода новорожденности. В одном исследовании на протяжении 30-недельного временного интервала оценивали микробиом у женщин, подвергающихся оплодотворению in vitro. У пациенток, которые не забеременели, микробиом оставался стабильным, тогда как у беременных его состав значительно изменился.
Механизмы долгосрочного выживания микробиома. Помимо фактора случайности и персистенции в остаточной моче, бактерии могут сохраняться в мочевом пузыре при помощи адгезии к его стенке путем формирования биопленки, инвазии уротелиальных клеток или локализации внутри кристаллического материала, который не экскретируется. Дальнейшие исследования этих механизмов выживания могут привести к созданию новых препаратов для профилактики ИМП.
Мочевой микробиом как источник ИМП. Если принять во внимание тот факт, что мочевой пузырь имеет собственный микробиом, то инвазия патогена в мочевые пути из внешнего источника не является единственным механизмом инициации ИМП. В случаях, когда микробиом мочевого пузыря содержит потенциальных возбудителей ИМП, инфекция может развиваться при условии, что микробиом в целом получает возможность размножаться, как это описано выше. В исследовании с участием 96 детей с и без ИМП в анамнезе, а также с нормальной и нарушенной мочеиспускательной функцией было установлено, что риск развития новой ИМП, вызванной E. coli, можно очень точно предсказывать по проценту E. coli в микробиоме.
Анализ микробиома как диагностический инструмент. Оценку микробиома можно использовать не только для прогнозирования риска ИМП. В исследовании с участием женщин, подвергающихся оплодотворению in vitro, неожиданно было выявлено, что состав микробиома, определенный до лечения, с высокой точностью предсказывает шансы забеременеть. Одним из предложенных объяснений является то, что маркерные бактерии предпочитают уротелиальную среду, похожую на среду эндометрия, в которую оплодотворенная яйцеклетка попадает после переноса в цикле оплодотворения in vitro. Учитывая геометрический характер роста бактериальной популяции, это свидетельствует о том, что микробиом может использоваться как чувствительный и быстро реагирующий сенсор внутренней среды организма.

Питьевой режим и здоровье: имеет ли значение потребление другой жидкости, кроме воды?

Процесс биоминерализации, приводящий к формированию камней в мочевых путях, имеет многофакторную природу и зависит от генетических и конститутивных особенностей, метаболических нарушений, рациона питания и образа жизни.
Необходимым условием для преципитации является перенасыщение мочи камнеобразующими солями. Высокое потребление жидкости увеличивает объем мочи и предотвращает образование конкрементов путем снижения содержания активных камнеформирующих компонентов.
Объем мочи. Малый объем мочи – один из важнейших факторов риска развития мочекаменной болезни (МКБ). Следовательно, адекватный питьевой режим является залогом профилактики МКБ независимо от состава камней. В соответствии с рекомендациями по уролитиазу Европейской ассоциации урологов (EAU, 2015) суточный объем мочи должен составлять не менее 2,5 л.
В рандомизированном контролируемом исследовании с участием пациентов с идиопатическими оксалатными камнями в анамнезе разделили на две группы для следования обычному питьевому режиму или поддержания объема мочи более 2 л/сут путем повышения потребления жидкости. На протяжении 5-летнего наблюдения у пациентов второй группы значительно увеличился объем мочи, что сопровождалось снижением риска рецидива уролитиаза на 50% и более длительным периодом до первого рецидива. Данные крупных наблюдательных исследований также подтверждают обратную взаимосвязь между высоким потреблением жидкости и риском формирования камней у мужчин и женщин. Систематический обзор 28 рандомизированных контролируемых исследований показал, что повышенное потребление жидкости значительно снижает риск формирования рецидивных кальциевых камней.
Экскреция цитрата и рН мочи. Показатель рН мочи является важным фактором, инициирующим формирование различных типов камней в мочевых путях. Кислый рН ухудшает растворимость мочевой кислоты и цистина и способствует кристаллизации камнеобразующих компонентов. Растворимость мочевой кислоты и цистина повышается при рН >6,5 и >7,5 соответственно. Растворение мочевых камней может быть достигнуто путем ощелачивания мочи с поддержанием рН в диапазоне 7,0-7,2.
Гипоцитратурия – доказанный фактор риска формирования кальциево-оксалатных камней. Экскреция цитрата с мочой зависит преимущественно от вариабельности реабсорбируемой фракции, а последняя, в свою очередь, от колебаний кислотно-основного баланса. Цитрат, содержащийся в пище, абсорбируется в тонком кишечнике и практически полностью метаболизируется до бикарбоната, обеспечивая щелочную нагрузку, что, в свою очередь, повышает рН мочи и экскрецию цитрата. Таким образом, влияние потребляемой жидкости и экскреция цитрата с мочой зависят прежде всего от присутствия бикарбоната и цитрата соответственно.
Минеральная вода. Предполагается, что употребление минеральной воды может способствовать растворению конкрементов, однако следует учитывать состав воды. Бикарбонат-ион (HCO₃^–) является природным компонентом многих минеральных вод. Экскреция иона водорода (Н⁺) в почечных трубочках всегда сопровождается реабсорбцией профильтрованного HCO₃^–. Следовательно, употребление HCO₃^– повышает буферную емкость организма и оказывает мощный ощелачивающий эффект. Бикарбонат, содержащийся в минеральной воде, может заменить ощелачивающую терапию цитратом калия и усилить ингибиторную способность мочи путем повышения ее рН и экскреции цитрата. В исследовании с участием здоровых добровольцев, пребывающих в стандартизированных условиях лаборатории, было продемонстрировано значительное и стойкое повышение рН суточной мочи с 6,10 до 6,59, а также экскреции цитрата с 3,045 до 4,554 ммоль/сут после употребления минеральной воды, содержащей бикарбонат в концентрации 3,388 мг/л (рис. 3). При употреблении минеральной воды, богатой бикарбонатом, показатели рН мочи значительно повышались в каждой фракции мочи по сравнению с контрольными фракциями (рис. 4).

В рандомизированном перекрестном исследовании у здоровых добровольцев изучали влияние бикарбонатной минеральной воды по сравнению с препаратом цитрата калия на состав мочи. Употребление за сутки 2 л воды с концентрацией бикарбоната 1,715 мг/л привело к значительному повышению рН мочи с 6,06 до 6,68 и экскреции цитрата с 2,677 до 3,103 ммоль/сут.
Влияние бикарбонатной минеральной воды на рН мочи и экскрецию цитрата было сопоставимым с таковым препарата цитрата калия, назначаемого в эквимолярных концентрациях относительно щелочной нагрузки (рис. 5).

В двойном слепом перекрестном исследовании, включившем 34 пациента с рецидивными кальций-оксалатными камнями, сравнивали влияние бикарбонатной минеральной воды и воды с низким содержанием бикарбоната на рН мочи. В результате было установлено, что употребление за сутки 1,5 л воды, богатой бикарбонатом, значительно повышает рН мочи с 5,9 до 6,7.
Фруктовые соки. Эффект фруктовых соков прежде всего определяется наличием в них цитрата. Соки из цитрусовых являются богатым источником лимонной кислоты и калия. Как уже отмечалось, после употребления цитрат всасывается в тонком кишечнике и практически полностью метаболизируется до бикарбоната. Внутриклеточный цитрат является центральным компонентом цикла Кребса и обеспечивает значительную часть экскретируемого цитрата. Содержание цитрата в моче определяется реабсорбцией.
От 65 до 90% цитрата, отфильтрованного в почечных клубочках, реабсорбируется в трубочках почки. При этом ключевым физиологическим фактором, влияющим на реабсорбцию цитрата в проксимальных трубочках и его экскрецию с мочой, являются изменения кислотно-основного гомеостаза. При щелочной нагрузке экскреция цитрата с мочой увеличивается.
Результаты наблюдательных и интервенционных исследований, в которых изучалось влияние различных фруктовых соков на риск уролитиаза, являются неоднозначными, что может быть обусловлено различиями в популяциях пациентов и дозировании калия и лимонной кислоты. Анализ концентрации лимонной кислоты в различных фруктовых соках выявил ее более высокое содержание в соках лимона и лайма (как в свежеприготовленных соках, так и в концентратах) по сравнению с апельсиновым, грейпфрутовым соком и лимонадом.
Сладкие газированные напитки, чай и кофе. Поскольку пациентам с МКБ рекомендуется повышенное потребление жидкости, было проведено множество исследований, в которых оценивалось влияние употребления сладких безалкогольных газированных напитков и кофе на риск образования камней. Результаты этих исследований зачастую противоречат друг другу. Например, в интервенционном исследовании наблюдалось повышение соотношения кальция и креатинина в моче и повышенный индекс риска Тиселия после нагрузки кофеином, тогда как в проспективном исследовании употребление кофе ассоциировалось со снижением риска камнеобразования.
При изучении взаимосвязи между употреблением сладких газированных напитков и риском развития уролитиаза также были получены неоднозначные результаты. Анализ данных двух когортных исследований показал, что употребление таких напитков, в том числе сладкой колы, не ассоциируется с повышенным риском камнеобразования, в то время как в трех других когортных исследованиях этот риск повышался при употреблении сладкой колы.
Рекомендации для пациентов с МКБ. Употребление достаточного суточного объема подходящей жидкости – один их наиболее эффективных диетических способов профилактики независимо от состава камней и причины их образования. Адекватное разбавление мочи является важной целью для уменьшения ее перенасыщения литогенными субстанциями и снижения риска уролитиаза. В зависимости от температуры окружающей среды и степени физической активности для достижения рекомендуемого 24-часового объема мочи необходимо выпивать не менее 2,5 л жидкости в сутки.
Особенно важно употреблять жидкость вечером перед отходом ко сну, что позволяет предотвратить повышение концентрации мочи во время сна. Пациентам с тяжелой МКБ рекомендуется употреблять перед сном такое количество жидкости, чтобы иметь по крайней мере одно мочеиспускание за ночь. Пациентам, подвергающимся хронической дегидратации вследствие пребывания в жаркой и/или сухой среде, повышенной физической активности или диареи, рекомендуется восполнять экстраренальные потери воды.
Следует рационально подходит к выбору напитка. Если тип конкремента не известен, предпочтительно использовать нейтральные напитки. К нейтральным напиткам, которые разбавляют мочу, не изменяя ее состав, относятся водопроводная вода, минеральная вода с низким содержанием солей, фруктовые и травяные чаи. Менее подходящими напитками являются кофе (за исключением декофеинизированного), черный и зеленый чай. Алкогольные и сладкие газированные напитки пациентам с МКБ противопоказаны. К жидкостям, повышающим рН мочи, экскрецию цитрата с мочой, относятся бикарбонатные минеральные воды и цитрусовые соки, например апельсиновый и лимонный.
Нейтральные и ощелачивающие напитки подходят для профилактики рецидива МКБ при большинстве типов камней (кальций-оксалатных, уратных и цистиновых). Расчеты относительного перенасыщения оксалатом кальция свидетельствуют о том, что употребление минеральных вод, богатых бикарбонатом, может быть эффективной терапевтической опцией при кальций-оксалатной МКБ (рис. 6). Необходимо подчеркнуть, что фруктовые соки содержат большое количество калорий, поэтому перед употреблением их рекомендуется разбавлять водой. Кроме того, некоторые фруктовые соки отличаются высокой концентрацией оксалата.

Больше новостей с конгресса EAU 2016 читайте в следующем номере Медицинской газеты «Здоровье Украины». Тематический номер «Урология, нефрология, андрология».

Подготовил Алексей Терещенко

Номер: Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 1 (5) березень 2016 р.