26 червня, 2015

Обзор рекомендаций KDIGO 2013 (Инициативы по улучшению глобальных исходов заболеваний почек) по лечению идиопатической мембранозной нефропатии. Часть II

Продолжение. Начало на стр. 34.
7.1. Оценка мембранозной нефропатии (МН)
7.1.1. Необходимо провести соответствующие исследования для исключения вторичных причин во всех случаях МН, подтвержденной результатами биопсии.

Предпосылки
Диагноз МН констатируется на основании результатов биопсии почки. К диагностическим критериям МН относятся утолщение стенок капилляров, нормальная клеточность, отложения IgG и С3 вдоль стенок капилляров при иммунофлюоресценции и субэпителиальные депозиты при электронной микроскопии. Достаточно часто МН наблюдается в связи с нарушениями, лежащими в основе ее развития (вторичная МН). Вторичная МН чаще встречается у детей, чем у взрослых (75 и 25% соответственно) (табл. 1).

Диагноз идиопатической МН (ИМН) устанавливается после исключения возможных вторичных причин для ее развития на основании данных анамнеза, результатов физикального и соответствующего лабораторного обследования (в том числе с использованием серологических и визуализирующих методик), а также тщательного изучения почечных биоптатов при помощи световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии. При ИМН превалируют депозиты IgG субкласса IgG4, в то время как при вторичных формах МН преобладают депозиты других субклассов этого иммуноглобулина. Разделение МН на вторичную МН и ИМН крайне важно, поскольку лечение вторичной МН зависит от основного заболевания, а терапия ИМН в некоторых случаях может быть потенциально токсичной как для самого пациента, так и непосредственно для почек.

Обоснование
Частота встречаемости МН при клинически распознаваемых основных заболеваниях различается в зависимости от возраста больных и региона проживания. Верификация основного заболевания, являющего причиной развития МН, имеет большое значение для определения прогноза и стратегии лечения.
МН более характерна для взрослых (в <3% случаев заболевание обнаруживается у детей). Частота и этиология вторичных форм МН различаются в зависимости от региона проживания. Зачастую ИМН является «диагнозом исключения». Недавнее исследование показало, что у 70-80% больных с ИМН обнаруживаются циркулирующие антитела субкласса IgG4 против конформационно-зависимых эпитопов рецепторов фосфолипазы А2 М-типа. Они отсутствуют или встречаются крайне редко у пациентов с вторичной МН. Если отсутствие аутоантител к рецепторам фосфолипазы А2 при вторичных формах МН будет доказано и этот чувствительный и специфичный метод исследования аутоантител сможет использоваться в клинической практике, он может стать значимым маркером для позитивной идентификации ИМН (по принципу «не исключено»). Среди депозитов при ИМН доминируют субклассы IgG4, в то время как при вторичных формах МН чаще встречаются IgG1, IgG2 и/или IgG3.
К наиболее значимым причинам вторичной МН относятся системная красная волчанка (у молодых женщин), хронический гепатит В (особенно в странах Восточной Азии), прием лекарственных средств (нестероидных противовоспалительных препаратов, препаратов на основе золота и ртути) и злокачественные опухоли (особенно у пациентов в возрасте старше 65 лет). Перед назначением специфической иммуносупрессивной терапии должно быть проведено обследование пациента для исключения вторичной природы МН. Детальное морфологическое исследование демонстрирует наличие мезангиальных депозитов при электронной микроскопии и депозитов IgG1, IgG2 и/или IgG3 при иммунофлюоресценции в случаях вторичной МН. Эти находки позволяют заподозрить наличие вторичной формы МН (табл. 2).

Рекомендации по проведению исследований
• Необходимо проведение исследований с целью подтверждения практической ценности определения антител к рецепторам М-типа фосфолипазы А2 в контексте точности этого метода при разграничении первичных и вторичных форм МН.
• Необходимо проведение исследований для определения наиболее экономически выгодной панели обследований для скрининга злокачественных новообразований (скрытых) у пожилых пациентов, обусловливающих формирование МН.

7.2. Отбор взрослых пациентов с ИМН для лечения иммуносупрессивными препаратами
7.2.1. Мы рекомендуем начинать терапию только в группе пациентов с нефротическим синдромом и при наличии одного из следующих условий.
1. Экскреция белка превышает 4 г/сут, сохраняется на уровне более 50% от исходного и не имеет тенденции к снижению на фоне антигипертензивной и антипротеинурической терапии в течение как минимум 6 мес наблюдения (IB).
2. Присутствуют тяжелые, инвалидизирующие и угрожающие жизни симптомы, связанные с нефротическим синдромом (IC).
3. Уровень креатинина в сыворотке (СК) повышается на ≥30% в течение 6-12 мес от момента постановки диагноза, но расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) составляет не менее 25-30 мл/мин/1,73 м², и эти изменения не могут быть объяснены другими осложнениями (IIC).
7.2.2. Не следует применять иммуносупрессивную терапию у пациентов со стабильным СК >3,5 мг/дл (>309 мкмоль/л) (или рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и уменьшением размеров почек по результатам ультразвукового исследования (длина почки <8 см), или у пациентов с тяжелыми либо потенциально угрожающими жизни инфекциями.

Предпосылки
Наиболее распространенным проявлением ИМН считается нефротический синдром без нарушения функции почек. При этом приблизительно у половины больных с персистирующей высокой протеинурией в итоге формируется терминальная стадия хронической почечной недостаточности (тХПН), зачастую спустя годы наблюдения. Полная ремиссия нефротического синдрома является предиктором хорошей долгосрочной почечной выживаемости и общей выживаемости. Частичная ремиссия также значительно снижает риск прогрессирования заболевания до тХПН (табл. 3).

Таким образом, основной целью терапии является индукция длительной ремиссии протеинурии. Учитывая то, что все используемые в настоящее время терапевтические опции характеризуются выраженной токсичностью, отбор пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания крайне важен для минимизации побочных эффектов терапии.
Степень и длительность персистирования протеинурии в течение периода наблюдения оказываются полезными в процессе отбора пациентов для терапии. На сегодняшний день нет четкого определения понятия «точки невозврата» в контексте развития ИМН, после достижения которой риск лечения иммуносупрессивными препаратами следовало бы расценивать как неприемлемый и неоправданный. Тем не менее тяжелый тубулоинтерстициальный фиброз, атрофия канальцев и гломерулярный склероз по данным биопсии в сочетании с персистирующим повышением СК >3,5 мг/дл (>309 мкмоль/л) (или рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и уменьшением размеров почек по результатам ультразвукового исследования могут служить индикаторами этого состояния.
Обоснование
• Пациенты со средним уровнем протеинурии <4,0 г/сут или те, кто достиг полной/ частичной ремиссии, имеют хороший долгосрочный прогноз (низкий и средний уровень доказательств).
• Наблюдательные исследования естественного течения ИМН показали, что мужской пол, персистирующая тяжелая протеинурия и повышенный уровень СК на момент постановки диагноза являются предикторами риска прогрессирующего снижения функции почек в отдаленном периоде, несмотря на то что не все из этих факторов являются независимыми факторами риска. Установлено, что у 30-35% пациентов с ИМН может развиться спонтанная ремиссия нефротического синдрома, в связи с чем имеет смысл отложить проведение специфической терапии как минимум на 6 мес, назначив пациенту на этот период поддерживающую терапию, включающую препараты, блокирующие активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС), за исключением тех случаев, когда у больного диагностируется необъяснимое стремительное ухудшение функции почек или присутствуют осложнения, ассоциированные с неконтролируемым течением нефротического синдрома. При этом частые спонтанные ремиссии менее вероятны, если на момент постановки диагноза у больного определяется высокий уровень протеинурии.
• Точно определить время наступления частичной ремиссии может быть затруднительно в связи с тем, что у некоторых пациентов регистрируется медленное (в течение нескольких лет) снижение протеинурии до не нефротического уровня даже при отсутствии специфического лечения.
• Существуют данные, свидетельствующие о пользе применения прогностических моделей для определения риска прогрессии ИМН (например, персистирование протеинурии >4 г/сут и/или снижение функции почек в течение 6 мес наблюдения).
• Рекомендации, касающиеся возможности продления периода наблюдения у пациентов с прогрессирующим снижением протеинурии, стабильной функцией почек и отсутствием осложнений нефротического синдрома, имеют низкий уровень доказательств.
Примерно у 80% взрослых с ИМН в дебюте заболевания выявляется нефротический синдром, а у остальных обнаруживается субнефротическая протеинурия. Течение заболевания может ассоциироваться со спонтанными ремиссиями и рецидивами. Спонтанные полные ремиссии нефротического синдрома возникают у 20% пациентов, а спонтанные частичные ремиссии – у 15-20% больных. Наступление ремиссии может быть отсрочено на длительный период (до 18-24 мес). В одном из недавних исследований среднее время до достижения ремиссии составило 14,7±11,4 мес от момента дебюта заболевания. Около 15-30% пациентов переносят один или несколько рецидивов, при этом более чем у половины больных нефротический синдром персистирует. Согласно результатам натуралистических исследований и оценкам групп плацебо в интервенционных исследованиях у 30-40% больных с персистирующим нефротическим синдромом в течение 10 лет развивается тХПН. Кроме того, пациенты с персистирующим нефротическим синдромом подвержены возникновению таких осложнений, как инфекции, тромбоэмболические события, и ускоренному прогрессированию атеросклероза, лежащего в основе развития ряда сердечно-сосудистых заболеваний.
Вероятность наступления спонтанных ремиссий и прогрессирования заболевания зависит от возраста, пола, степени протеинурии и функции почек в момент постановки диагноза. Наиболее высок риск прогрессирования заболевания при протеинурии >8 г/л, персистирующей на протяжении 6 мес. Разработанный алгоритм позволяет создать модель, базирующуюся на среднем уровне протеинурии в течение 6 мес, клиренсе креатинина (КК) на момент постановки диагноза и наклоне кривой КК в течение 6 мес, которая дает возможность выделить пациентов с риском прогрессии с точностью до 85-90%. Согласно разработанной модели в группу низкого риска прогрессирования заболевания входят пациенты с нормальным КК, протеинурией <4 г/сут и стабильной функцией почек на протяжении 6 мес наблюдения. Больные со средним риском (вероятность развития прогрессирующей хронической болезни почек (ХБП) в течение 10 лет около 50-55%) имеют нормальную функцию почек на протяжении 6 мес наблюдения, но отличаются наличием протеинурии 4-8 г/сут. Высокий риск прогрессии (вероятность прогрессирования до поздних стадий ХБП в течение 10 лет – около 65-80%) констатируется при персистирующей протеинурии >8 г/сут независимо от степени выраженности почечной дисфункции. Ремиссия, индуцированная лечением, ассоциирована с улучшением прогноза.
Десятилетняя выживаемость без формирования почечной недостаточности составляет около 100% при наступлении полной ремиссии, 90% – при частичной ремиссии и 50% – при отсутствии ремиссии. Пациенты с полной/частичной ремиссией имеют сходную скорость снижения КК: -1,5 мл/мин/год при полной и -2 мл/мин/год при частичной ремиссии. Несмотря на то что спонтанные ремиссии у больных с исходно высоким уровнем протеинурии встречаются реже, шанс их развития в этой группе больных все-таки существует. Недавно сообщалось о том, что у больных с исходным уровнем протеинурии 8-12 г/сут частота спонтанных ремиссий достигает 26%, а при протеинурии >12 г/сут – 22%. Блокада РАС и 50% снижение протеинурии от исходного уровня в течение первого года наблюдения были значимыми независимыми предикторами развития ремиссии. Большинство опубликованных натуралистических исследований были выполнены в период, когда блокада РАС еще не была доступна. Долгосрочное применение блокаторов РАС при ИМН было оценено преимущественно в наблюдательных исследованиях только у пациентов с протеинурией <10 г/сут в начале наблюдения. В недавнем небольшом рандомизированном клиническом исследовании (n=27) сравнили ингибитор ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ (лизиноприл в дозе до 10 мг/сут) и блокатор рецепторов ангиотензина II – БРА (лосартан в дозе до 100 мг/сут) у пациентов с ИМН и вариабельной протеинурией (2,5-7 г/сут). Препараты продемонстрировали сопоставимую эффективность и снижали протеинурию в среднем до 2,5 г/сут за 12 мес. Отсутствие плацебо-контроля и невозможность включения пациентов с более высоким уровнем протеинурии (>8-10 г/сут) уменьшили ценность этого исследования. Предикативная значимость таких факторов, как гипертензия, гистологические признаки интерстициального фиброза и атрофии канальцев, постоянный повышенный уровень С5b-9 в моче и усиленная экскреция низко- или высокомолекулярных белков (β₂-микроглобулина и IgG) с мочой, подтверждается данными с низким уровнем доказательств. Стадирование МН на основании гистологических критериев имеет ограниченную область применения (прогнозирование исходов или ответа на терапию при ИМН).

7.3. Стартовая терапия ИМН
7.3.1. Мы рекомендуем проводить стартовую терапию 6-месячным курсом с чередованием циклов кортикостероидов (внутрь и внутривенно) и алкилирующих агентов (табл. 4) (IB).

7.3.2. При проведении стартовой терапии мы предлагаем отдавать предпочтение циклофосфамиду, а не хлорамбуцилу (IIB).
7.3.3. Если ремиссия не была достигнута, мы рекомендуем лечить пациентов консервативно еще в течение как минимум 6 мес, перед тем как констатировать безуспешность терапии, если только не отмечается резкое снижение функции почек или развитие угрожающих жизни симптомов, связанных с нефротическим синдромом (IC).
7.3.4. Выполнять повторную биопсию почки допускается только в тех случаях, когда у больного регистрируется быстрое снижение функции почек (удвоение СК в течение 1-2 мес наблюдения) при отсутствии массивной протеинурии (>15 г/сут).
7.3.5. Следует подбирать необходимую дозу циклофосфамида или хлорамбуцила в соответствии с возрастом больного и рСКФ.
7.3.6. Мы предлагаем постоянное ежедневное (не циклическое) использование пероральных алкилирующих агентов, которое также может быть эффективным, однако связано с большим риском токсичности, особенно при применении в течение >6 мес (IIC).

Предпосылки
В 3 рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) не было получено доказательств большей эффективности монотерапии кортикостероидами внутрь в сравнении с симптоматической терапией при ИМН. Алкилирующие агенты (циклофосфамид или хлорамбуцил), назначаемые внутрь, чаще всего в сочетании со стероидами, эффективны в отношении индукции ремиссии и предупреждения тХПН. Профиль токсичности этих средств указывает на то, что циклофосфамид может быть более предпочтительным, чем хлорамбуцил.

Обоснование
• Циклический режим применения алкилирующих агентов (циклофосфамида или хлорамбуцила) и кортикостероидов внутривенно пульсами и внутрь в течение 6 мес (табл. 4) может быть рекомендован в качестве стартовой терапии у больных с ИМН, соответствующих вышеизложенным критериям (средний уровень доказательств). Доказано, что этот режим лечения превосходит поддерживающую терапию в отношении индукции ремиссий и предупреждения долгосрочного ухудшения функции почек, включая необходимость в проведении диализа у больных с ИМН и персистирующим нефротическим синдромом. Риски и побочные явления, ассоциированные с использованием циклофосфамида при ИМН, представлены в таблице 5.

• Также использовались другие комбинированные режимы применения циклофосфамида и кортикостероидов. В некоторых случаях исследователи пренебрегали использованием метилпреднизолона внутривенно, в других предпочтение отдавалось одновременному, а не циклическому применению алкилирующих агентов и кортикостероидов на протяжении длительного периода. Однако долгосрочная эффективность и безопасность таких режимов были установлены менее отчетливо, чем при использовании циклических режимов.
• Безопасность и эффективность режимов с применением циклофосфамида внутривенно при лечении ИМН изучены недостаточно для того, чтобы можно было давать рекомендации по их использованию. Одно небольшое (с недостаточной статистической силой) контролируемое исследование прогрессирующей ИМН оказалось негативным. Таким образом, существующая доказательная база недостаточна, чтобы формировать какие-либо рекомендации относительно применения пероральных или внутривенных форм циклофосфамида.
• Полная или частичная ремиссия нефротического синдрома ассоциирована с благоприятным долгосрочным прогнозом, в связи с чем устойчивая ремиссия нефротического синдрома является приемлемой суррогатной конечной точкой для оценки общей эффективности лечения.
• У пациентов, которые получили лечение, полная или частичная ремиссия может развиться спустя 12-18 мес после завершения курса терапии, исходя из чего целесообразно дождаться окончания этого срока перед тем, как выносить решение о неэффективности терапии, при условии отсутствия ухудшения показателей сывороточного альбумина или функции почек и осложнений заболевания. В этот период пациенты должны получать ИАПФ или БРА и другую гипотензивную и/или поддерживающую терапию в соответствии с клиническими показаниями. Результаты сравнительных исследований указывают на то, что циклофосфамид отличается от хлорамбуцила более благоприятным профилем безопасности. В частности, данные с низким уровнем доказательств свидетельствуют в пользу большей частоты и длительности ремиссий на фоне применения циклофосфамида в сравнении с хлорамбуцилом.
• Кумулятивная токсичность алкилирующих средств может быть значимой и требует тщательного мониторинга. Результаты недавнего исследования режимов на основе циклофосфамида и хлорамбуцила при ИМН вызвали обеспокоенность по поводу их безопасности, поскольку была выявлена частота развития побочных явлений свыше 80%. Это противоречит данным предшествующего длительного РКИ с циклическим применением алкилирующих агентов и стероидов, продемонстрировавшего хорошую переносимость и приемлемо низкую частоту развития серьезных побочных эффектов. Установлено, что риск развития побочных эффектов таких режимов возрастает на фоне использования алкилирующих агентов у больных со сниженной функцией почек, лиц старших возрастных групп и/или с сопутствующими заболеваниями.
• Учитывая то, что снижение СКФ при ИМН зачастую развивается постепенно, особенно при отсутствии массивной протеинурии, любое ускорение темпов снижения СКФ указывает на присоединение другого патологического процесса (полулунный гломерулонефрит или острый интерстициальный нефрит, нередко ассоциированный с приемом медикаментов), свидетельствующее о необходимости модификации лечебной стратегии. С целью идентификации подобных состояний показано выполнение повторной биопсии почки.
• Рецидивы нефротического синдрома возникают примерно у 25% больных, получающих лечение по схеме Ponticelli. Аналогичная частота рецидивов регистрируется и у пациентов со спонтанными ремиссиями.
Открытое РКИ, в котором изучалась эффективность 6-месячного курса хлорамбуцила и стероидов, назначаемых больным альтернирующими циклами длительностью 1 мес, было начато в 1980-х гг. После окончания 10-летнего периода наблюдения 92% (n=42) пациентов, получивших лечение, и 60% больных из контрольной группы (n=39) остались в живых с сохранной функцией почек (p=0,038). Частота ремиссий достигала 61% (40% полных ремиссий) и 33% (5% полных ремиссий) в первой и второй группах соответственно. В другом РКИ аналогичный режим терапии сравнивали с монотерапией стероидами, которые применялись в течение 6 мес (хлорамбуцил был заменен на преднизон 0,5 мг/кг/сут). Гораздо большее количество пациентов из группы хлорамбуцила находились в состоянии ремиссии в течение первых 3 лет. Эти различия нивелировались на 4-м году наблюдения, возможно, из-за того, что в исследование было включено малое количество пациентов, относящихся к группе риска. Длительность ремиссии также была большей среди больных, получавших хлорамбуцил. В другом РКИ сравнивалась комбинация хлорамбуцила и стероидов с комбинацией пероральной формы циклофосфамида (2,5 мг/кг/сут) и стероидов. Ремиссии нефротического синдрома регистрировались с одинаковой частотой в обеих группах (82 против 93%, p=0,116). Однако тяжелые побочные эффекты, обусловливающие необходимость прекращения терапии, чаще развивались в группе хлорамбуцила по сравнению с группой циклофосфамида (12 и 4% соответственно). В других небольших исследованиях, нескольких метаанализах и систематических обзорах было показано, что лечение алкилирующими агентами ассоциировалось с более высокой частотой достижения ремиссий, хотя доказательств наличия отдаленных преимуществ у подобной стратегии в отношении влияния на функцию почек в этих наблюдениях получено не было.
Результаты более позднего открытого исследования схожи с данными первых исследований схемы Ponticelli. Качество жизни, оцененное по визуальной аналоговой шкале, было значительно выше в группе терапии в течение периода наблюдения. Частота развития осложнений была сопоставимой в обеих группах (лечения и контроля).
В одном малом открытом РКИ (n=29) изучалась эффективность применения циклофосфамида в комбинации со средними дозами стероидов в течение 12 мес у пациентов с ИМН и высоким риском прогрессирования (риск определялся по уровню IgG и β₂-микроглобулина в моче). Ранее было показано, что у таких пациентов показатель СК может повышаться более чем на 25% от исходного уровня с достижением концентрации СК >1,5 мг/дл (>133 мкмоль/л) или возрастать более чем на 50% от исходного уровня. В этом исследовании сравнивали группу раннего начала терапии (больные с мочевым синдромом) и группу, в которой лечение было начато после того, как у пациентов диагностировалось повышение СК более чем на 25-50% от исходного. Отмечалось более быстрое наступление ремиссии протеинурии у больных из группы раннего начала терапии, тогда как различий в общей частоте ремиссий, уровне СК, среднем уровне протеинурии и частоте рецидивов и побочных эффектов между группами через 6 лет наблюдения зафиксировано не было. Полученные данные согласуются с результатами более ранних наблюдательных исследований и иллюстрируют преимущества первоначального консервативного подхода к лечению пациентов с ИМН. В то же время при использовании такого подхода токсичность лечения существенно возрастала как по причине удлинения периода терапии, так и в связи с особенностями отбора больных для лечения (больные с нарушенной функцией почек, у которых СК >1,5 мг/дл). Общий уровень доказательств в пользу данной стратегии был оценен как средний. Применение алкилирующих цитотоксических препаратов ассоциируется с риском развития серьезных побочных эффектов – гонадотоксичности, карциномы мочевого пузыря, гипоплазии костного мозга, лейкозов и оппортунистических инфекций (табл. 5). Соотношение риск/польза может изменяться в зависимости от возраста пациента и коморбидных состояний.

В таблице 6 перечислены противопоказания к циклическому применению алкилирующих агентов/стероидов. Так, циклофосфамид обладает более благоприятным профилем побочных эффектов по сравнению с хлорамбуцилом. В настоящее время доказательств благоприятного воздействия внутривенного применения циклофосфамида при лечении ИМН нет, и оно не рекомендуется. Ограниченные фармакокинетические данные указывают на то, что доза алкилирующих агентов должна быть снижена при уменьшении СКФ для предупреждения токсического воздействия этих препаратов на костный мозг. Монотерапия азатиоприном, как и комбинированное лечение азатиоприном и стероидами, не оказывает благоприятного эффекта на течение ИМН.
Доказательства, полученные при проведении иммуносупрессивной терапии в связи с другими заболеваниями, свидетельствуют о том, что пациентам, получающим кортикостероидные препараты, должен быть назначен триметоприм/сульфаметоксазол в рамках профилактики инфекции, вызываемой Pneumocystis jiroveci. Больные с риском формирования остеопороза (пожилые люди и женщины в постменопаузальном периоде) должны получать бисфосфонаты, при условии отсутствия противопоказаний (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²).
Ухудшение почечной функции при ИМН зачастую развивается медленно, а выраженная почечная недостаточность чаще всего формируется после персистирования высокой протеинурии на протяжении нескольких лет. Быстрое развитие почечной недостаточности на фоне отсутствия массивной протеинурии (>15 г/л) обычно указывает на присоединение других патологических процессов (острый двусторонний тромбоз почечных вен, полулунный гломерулонефрит или острый интерстициальный нефрит). Повторная биопсия почки является наиболее адекватным методом верификации патологии, требующей модификации терапии. Тем не менее у пациентов с тяжелой протеинурией (>10-15 г/дл) острое ухудшение функции почек (снижение СКФ <50%) может быть результатом гемодинамических изменений. Обычно они регрессируют на фоне ремиссии нефротического синдрома и, соответственно, не требуют коррекции лечения.
Количество проспективных контролированных исследований применения иммуносупрессивных препаратов для лечения пациентов с ИМН и нарушенной функцией почек (рСКФ 30-60 мл/мин/1,73 м²) крайне ограниченно. Существующих доказательных данных недостаточно для того, чтобы предложить какие-либо специфические рекомендации для этой группы больных. Токсическое воздействие алкилирующих агентов на костный мозг у пациентов с нарушенной функцией почек может быть более выраженным, и нефротоксичность ингибиторов кальциневрина (ИКН) у больных со сниженной почечной функцией также вызывает обеспокоенность. Эти препараты у пациентов с ИМН и ХПН следует использовать с осторожностью.

Рекомендации по проведению исследований
Клинические, морфологические и биологические маркеры необходимы для выявления пациентов, которые смогут получить больше выгоды от проведения терапии, а также для того, чтобы избежать ненужного риска лекарственного воздействия у остальных больных. Доказательная база недостаточна для того, чтобы определить идеальные дозы препаратов и рекомендовать их для минимизации токсичности терапии, особенно в контексте воздействия циклофосфамида на гонады и мочевой пузырь.
Необходимо проведение РКИ для сравнения использования алкилирующих агентов или ИКН с мофетила микофенолатом (ММФ), ритуксимабом или адренокортикотропным гормоном (АКТГ) в качестве стартовой терапии ИМН с нефротическим синдромом (с/без нарушения функции почек на момент постановки диагноза).
• Для определения значимости почечной патологии и мочевых биомаркеров в качестве предикторов прогноза и/или ответа на терапию должны быть проведены дополнительные исследования.
• Повторное измерение уровня антител к рецепторам фосфолипазы А2 и мочевых биомаркеров (IgG и β₂-микроглобулин в моче) необходимо при проведении натуралистических исследований и во всех предстоящих исследованиях, посвященных вопросам терапии ИМН, для того, чтобы оценить их роль в определении вероятности наступления спонтанных ремиссий, ответа на терапию и прогноза.

7.4. Альтернативные режимы стартовой терапии ИМН: терапия ИКН
7.4.1. Мы рекомендуем использовать циклоспорин или такролимус в течение как минимум 6 мес у пациентов, отвечающих требованиям для проведения стартовой терапии, которые отказываются от циклического режима применения кортикостероидов/алкилирующих агентов или имеют противопоказания к назначению указанных средств (табл. 7) (IC).

7.4.2. Мы предлагаем отменять ИКН у пациентов, у которых не удалось достигнуть полной или частичной ремиссии после 6 мес лечения (IIC).
7.4.3. Мы предлагаем уменьшать дозу ИКН с интервалами в 4-8 нед до 50% от начальной дозы, если ремиссия сохраняется и нет признаков ИКН-токсичности, ограничивающей лечение, и продолжать терапию в течение как минимум 12 мес (IIC).
7.4.4. Мы предлагаем регулярно мониторировать концентрацию ИКН в крови в период стартовой терапии, а также при выявлении необъяснимого повышения СК (>20%) в любом периоде лечения.

Обоснование
Лечение ИМН при помощи ИКН (циклоспорина или такролимуса) рекомендуется в качестве альтернативы циклическому применению кортикостероидов/алкилирующих агентов (низкий/средний уровень доказательств). Учитывая высокий риск рецидивов при ранней отмене терапии, ИКН следует назначать как минимум на 6 мес и продолжать лечение еще как минимум на 6-12 мес при положительном влиянии на протеинурию (низкий уровень доказательств). Дозы ИКН, предлагаемые для применения при ИМН, представлены в таблице 7.
Циклоспорин
Ранние не контролируемые исследования продемонстрировали первоначальный благоприятный эффект, а также высокую частоту рецидивов на фоне применения циклоспорина у больных с ИМН. В слепом РКИ сравнивалась эффективность низких доз преднизона в сочетании с циклоспорином и преднизона в комбинации с плацебо в лечении 51 больного со стероидрезистентной МН. Полная и частичная ремиссия развилась у 69% пациентов, но вместе с тем частота рецидивов после отмены циклоспорина была высокой и достигала около 45% к концу 1 года наблюдения. Согласно данным наблюдательных исследований Немецкой группы по изучению циклоспорина при нефротическом синдроме удлинение курса лечения этим препаратом до 1 года приводит к увеличению количества полных ремиссий (34%) и более устойчивой частоте наступления ремиссий. Текущие рекомендации в отношении пациентов, отвечающих на терапию циклоспорином, предлагают продолжать лечение этим препаратом в течение как минимум 1 года. Длительное применение низких доз циклоспорина (около 1,5 мг/кг/сут) может рассматриваться как вариант поддерживающей терапии у пациентов, достигших полной или частичной ремиссии, особенно при высоком риске возникновения рецидивов. Согласно опыту наблюдения за пациентами после трансплантации почки рекомендуется регулярно проводить мониторинг концентрации препарата в крови, а также функции почек. В настоящее время подтвержденные данные, которые бы могли указать на оптимальный уровень циклоспорина в крови у больных с ИМН, отсутствуют. Концентрация циклоспорина, обычно считающаяся не токсичной, составляет 125-175 нг/мл [104-146 нмоль/л] (С0, концентрация натощак) или 400-600 нг/мл [333-500 нмоль/л] (С2, концентрация через 2 ч после приема препарата).
Проведено лишь одно небольшое РКИ, касающееся использования циклоспорина у пациентов с высоким уровнем протеинурии и прогрессирующей почечной недостаточностью. В начале лечения КК в среднем составлял 55 мл/мин, а средний уровень протеинурии – 11 г/сут. После 12 мес терапии циклоспорином регистрировалось значительное снижение выраженности протеинурии, а также скорости утраты почечной функции, которая уменьшилась с -2,4 до -0,7 мл/мин/мес. При этом в группе плацебо соответствующих изменений зафиксировано не было: -2,2 и -2,1 мл/мин/мес (p<0,02). Улучшение сохранялось примерно у 50% пациентов в течение 2 лет после прекращения лечения циклоспорином.

Такролимус
В РКИ с использованием такролимуса в режиме монотерапии ИМН пациенты с нормальной функцией почек (n=25) и средней протеинурией около 8 г/сут, получавшие такролимус (0,05 мг/кг/сут) в течение 12 мес с постепенной отменой в течение 6 мес, сравнивались с контрольной группой, в которой больным была назначена консервативная терапия (n=23). После 18 мес частота ремиссий достигала 94% в группе такролимуса и всего 35% – в контрольной группе. Вторичной конечной точки (повышения СК на 50%) достигли 6 пациентов контрольной группы и 1 больной в группе такролимуса. Практически у половины участников после отмены такролимуса развивались рецидивы, что соответствовало картине наблюдения за больными, получавшими циклоспорин. На сегодняшний день пролонгированное применение малых доз такролимуса для поддержания ремиссии имеет низкий уровень доказательств и неустановленный профиль безопасности.

Сравнительные исследования эффективности ИКН и алкилирующих агентов
В РКИ у пациентов азиатского происхождения с ИМН сравнивали эффективность 6-9-месячного курса терапии такролимусом (n=39) и 4-месячного курса применения пероральной формы циклофосфамида (n=34) (обе группы получали преднизон с постепенной отменой в течение 8 мес). Согласно полученным результатам не было обнаружено различий между группами лечения в частоте частичных или полных ремиссий протеинурии (79 против 69%) или в отношении побочных эффектов в течение периода наблюдения (12 мес). Рецидивы возникали приблизительно в 15% случаев в обеих группах. Эти данные свидетельствуют о том, что назначение такролимуса короткими курсами (в сочетании со стероидами или изолированно) может рассматриваться как альтернатива применению алкилирующих средств внутрь. Тем не менее долгосрочная эффективность режимов на основе такролимуса при ИМН остается неопределенной.

Использование ИКН у пациентов со сниженной функцией почек
Нефротоксичность ИКН может усиливаться на фоне настоящего или уже существовавшего нарушения функции почек. Режимы на основе циклофосфамида в данной ситуации могут быть предпочтительнее, однако рекомендуется уменьшать дозы алкилирующих агентов. Убедительных доказательств преимущества ИКН или алкилирующих средств в лечении данной категории больных получено не было. Использование других препаратов, в том числе ритуксимаба, ММФ и/или АКТГ, в этой когорте больных заслуживает дальнейшего изучения, однако имеющихся доказательств недостаточно, чтобы давать какие-либо специфические рекомендации. Это касается и роли количественной оценки степени интерстициального фиброза и/или атрофии канальцев по данным биопсии почек в качестве основы для выбора режима лечения у пациентов с ИМН.
Рекомендации по проведению исследований
• Необходимо провести РКИ для оценки эффективности, безопасности и рисков длительной терапии ИКН.
• Необходимы дальнейшие исследования для определения роли мониторинга уровня ИКН в крови в период лечения у больных с ИМН.

7.5. Режимы, не рекомендуемые и не предлагаемые для стартовой терапии ИМН
7.5.1. Мы рекомендуем не применять монотерапию кортикостероидами в качестве стартового лечения ИМН (IB).
7.5.2. Мы предлагаем не применять монотерапию ММФ для стартового лечения ИМН (IIC).

Предпосылки
Наряду с комбинированной терапией кортикостероидами/алкилирующими агентами были использованы другие схемы стартовой терапии ИМН. Тем не менее согласно данным РКИ они не смогли продемонстрировать достаточной эффективности и безопасности, в связи с чем не рекомендуются в качестве первой линии стартовой терапии при ИМН.

Обоснование
Монотерапия кортикостероидами
На сегодняшний день монотерапия кортикостероидами для индукции ремиссии или замедления прогрессирования ХБП при ИМН не рекомендуется к применению (средний уровень доказательств). В раннем исследовании было показано, что в отличие от плацебо 2-3-месячный курс высокодозового преднизона в альтернирующем режиме вызывал значительное замедление темпов прогрессирования почечной недостаточности, без устойчивого воздействия на протеинурию. Последующие РКИ у пациентов с ИМН, в которых изучались аналогичные режимы терапии кортикостероидами или плацебо, не выявили улучшений в отношении протеинурии или функции почек (СК) как в период приема препарата, так и в течение 3-летнего периода наблюдения. Кроме того, РКИ, в котором сравнивалась эффективность 6-месячного курса преднизона в альтернирующем режиме (n=18) и неспецифического лечения (n=77), также не показало значимых преимуществ монотерапии кортикостероидами в отношении индукции ремиссии и сохранения функции почек, даже после того, как данные были скорректированы, и в анализ вошли только те пациенты, у которых на момент включения в исследование отмечалась протеинурия >3,5 г/сут. Тем не менее результаты ретроспективных исследований, проведенных среди азиатского населения в Японии, указывают на возможность существования преимуществ монотерапии стероидами. Результаты анализа могут быть не точными по причине неучтенной вариабельности течения заболевания и невозможности проследить за пациентами в наблюдательном периоде до начала терапии. В упомянутые РКИ с негативными результатами также было включено небольшое количество больных азиатского происхождения с целью проведения субанализа подгрупп.

ММФ
Согласно результатам РКИ ММФ в качестве стартовой терапии при ИМН не был эффективен в отношении индукции ремиссии или замедления темпов развития прогрессирующей ХБП. Группа из 32 пациентов с ИМН и нарушенной функцией почек (СК >1,5 мг/дл [>133 мкмоль/л]), получавших ММФ внутрь в дозе 1 г дважды в сутки в комбинации с кортикостероидами в течение 12 мес, сравнивалась с 32 больными группы исторического контроля, леченными в течение аналогичного периода пероральной формой циклофосфамида (1,5 мг/кг/сут) и кортикостероидами. Кумулятивная частота ремиссий к 12 мес достигала 66% в группе ММФ и 72% в группе циклофосфамида (p=0,3). Побочные эффекты регистрировались с одинаковой частотой в обеих группах, тогда как обострения чаще встречались в группе ММФ, в том числе в период проведения лечения.
В 2 малых РКИ сравнивали терапию ММФ в комбинации со стероидами со схемой Ponticelli в комбинации со стероидами.
В одном из исследований было проведено сравнение эффективности режима ММФ+кортикостероиды с модифицированной схемой Ponticelli (с использованием хлорамбуцила) в лечении 20 взрослых пациентов с ИМН, нефротическим синдромом и низким риском прогрессирования заболевания, ранее не получавших иммунодепрессантов. В этом наблюдении не было зафиксировано значимых различий в количестве пациентов, достигших ремиссии: 64% на фоне применения ММФ и 67% на модифицированной схеме Ponticelli. Частота рецидивов и инфекционных осложнений также была сходной в обеих группах. Лейкопения возникала чаще при использовании модифицированной схемы Ponticelli в сравнении с применением ММФ. В другом небольшом РКИ у 21 больного с ИМН, ранее не получавшего терапию иммунодепрессантами, ММФ+стероиды сравнивали со схемой Ponticelli. Частота полных или частичных ремиссий составила 64% (7/11) в группе ММФ и 80% (8/10) в группе алкилирующих агентов/стероидов. На протяжении короткого периода наблюдения в группе ММФ рецидивы зарегистрированы не были, в то время как среди получавших лечение по схеме Ponticelli был зафиксирован 1 случай рецидива.
Противоположные результаты продемонстрировало пилотное РКИ, в котором приняли участие взрослые пациенты с ИМН, нефротическим синдромом и низким риском прогрессирования, ранее не получавшие иммунодепрессантов. Целью этого наблюдения стало сравнение эффективности монотерапии ММФ с консервативным лечением без применения иммунодепрессантов. Больные с ИМН и нефротическим синдромом (n=36) были рандомизированы в 2 группы: консервативной терапии (блокаторы РАС, статины, низкосолевая и малобелковая диета, диуретики) в комбинации с ММФ (2 г/сут, без сопутствующего назначения стероидов) (n=19) или изолированной консервативной терапии (n=17) в течение 12 мес. Спустя 12 мес наблюдения частота развития полных или частичных ремиссий в обеих группах была сопоставимой.
Таким образом, несмотря на то что ММФ в сочетании со стероидами могут быть сравнимы по эффективности со стандартным циклическим режимом применения алкилирующих агентов и стероидов, имеющиеся в настоящее время доказательства в пользу этого факта противоречивы, обладают низкой степенью достоверности и касаются только краткосрочных наблюдений. Значительная частота рецидивов при использовании ММФ существенно ограничивает перспективность использования этого подхода к лечению ИМН. Монотерапия ММФ является неэффективной.

Ритуксимаб
Несмотря на то что в крупных наблюдательных исследованиях были получены обнадеживающие результаты, РКИ с применением ритуксимаба в рамках стартовой терапии ИМН до настоящего времени проведено не было. В пилотном исследовании длительность наблюдения за 8 пациентами с ИМН и нефротическим синдромом после лечения ритуксимабом (375 мг/м²) еженедельно в течение 4 нед составила 1 год. Выраженность протеинурии значительно уменьшилась к 12-му месяцу, а функция почек оставалась стабильной у всех пациентов. Побочные эффекты в этом исследовании квалифицировались как незначительные. Данные наблюдательного исследования, проведенного той же группой авторов, позволяют предположить, что ритуксимаб может быть наиболее эффективен у пациентов с минимально выраженным тубулоинтерстициальным повреждением.
В проспективное наблюдательное исследование были включены 15 пациентов с ИМН и протеинурией >4 г/сут, несмотря на использование ИАПФ/БРА >3 мес и уровень систолического артериального давления <130 мм рт. ст. Спустя 6 мес больные, у которых протеинурия сохранялась на уровне >3 г/сут, а общее число CD19+ В-лимфоцитов составляло >15 клеток/мкл, получили второй курс ритуксимаба, идентичный первому. Показатель исходной протеинурии составлял 13,0±5,7 г/сут (диапазон 8,4-23,5) со снижением до 9,1±7,4; 9,3±7,9; 7,2±6,2 и 6,0±7,0 г/сут (диапазон 0,2-20) к 3, 6, 9 и 12-му месяцу соответственно (среднее значение ± стандартное отклонение). Среднее снижение протеинурии от исходного уровня к 12-му месяцу составило 6,2±5,1 г/сут и было статистически значимым (p=0,002). Терапия ритуксимабом продемонстрировала эффективность в отношении снижения протеинурии у части пациентов с ИМН, при этом она хорошо переносилась всеми больными. Частота полных и частичных ремиссий составила около 60%, что превысило прогнозы исследователей, основанные на известной частоте развития спонтанных ремиссий.
В другом наблюдательном исследовании расчет необходимой дозы ритуксимаба производился с учетом содержания в крови циркулирующих В-клеток, в результате чего удалось значительно снизить общую дозу препарата. Спустя 1 год количество пациентов, достигших ремиссии, было таким же, как и в группе исторического контроля (n=24), в которой больные получали ритуксимаб в соответствии со стандартным протоколом – 4 еженедельных введения в дозе 375 мг/м².
Несколько позже в другом проспективном наблюдательном исследовании 20 пациентов с ИМН и исходной персистирующей протеинурией >5,0 г/сут получали ритуксимаб (365 мг/м² еженедельно, 4 введения) с повторением курса через 6 мес независимо от динамики протеинурии. Исходная величина протеинурии составляла 11,9 г/сут и была снижена до 4,2 и 2,0 г/сут через 12 и 24 мес соответственно, в то время как КК возрос с 72,4 до 88,4 мл/мин/1,73 м² к 24-му месяцу наблюдения. Из 18 больных у 4 была достигнута полная и у 12 – частичная ремиссия (частота полных и частичных ремиссий составила 80%). Только у одного больного в период наблюдения развился рецидив. Более половины пациентов в этом исследовании не ответили на предшествующую терапию. Краткосрочная токсичность ритуксимаба не была зарегистрирована. Результаты данного исследования подкрепляют данные более ранних наблюдений, посвященных изучению использования алкилирующих агентов/кортикостероидов, – уровень протеинурии снижается постепенно, и она может достигнуть своего надира спустя месяцы после проведенной терапии.
Необходимо дальнейшее проведение РКИ для того, чтобы подтвердить эти обнадеживающие результаты, указывающие на высокую вероятность благоприятного влияния ритуксимаба на течение заболевания у пациентов с ИМН. Несмотря на то что частота рецидивов в отдаленном периоде не известна, при краткосрочном наблюдении она представляется небольшой. Учитывая отсутствие РКИ, специфические рекомендации в отношении использования ритуксимаба в качестве стартовой терапии ИМН не сформированы.

Список литературы находится в редакции.
Сокращенный перевод с англ. Антона Пройдака

Полная версия руководства доступна по адресу: http://www.kdigo.org/

Номер: Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 2 (3) червень 2015 р.