22 грудня, 2016
Макролиды в терапии инфекций респираторного тракта: особенности, преимущества, достижения
Антибиотики относятся к группе лекарственных средств, наиболее часто назначаемых в клинической практике. Примечательно, что более 60% случаев назначения антибактериальных препаратов (АБП) обусловлены инфекциями дыхательных путей (ИДП). Еще несколько лет назад назначение антибиотика в Украине основывалось исключительно на опыте и предпочтениях врача, однако широкомасштабное внедрение принципов доказательной медицины в отечественную клиническую практику, набирающая обороты проблема антибиотикорезистентности (АБР), а также повышение уровня медицинской осведомленности пациентов диктуют свои, причем достаточно жесткие условия. Так, согласно актуальным рекомендательным документам, АБП, рекомендованными при внебольничных ИДП, являются β-лактамы, макролиды и респираторные фторхинолоны. Последние относятся к т. н. антибиотикам резерва, назначать которые в качестве стартовой терапии неосложненных респираторных инфекций абсолютно нецелесообразно. В итоге большинство эпизодов внебольничных ИДП сопровождаются назначением β-лактамов или макролидов.
К преимуществам АБП класса макролидов отно сятся высокая активность в отношении как распространенного спектра патогенов ИДП, так и атипичных возбудителей, способность проникать внутрь клеток, длительный успешный опыт практического примене ния, наличие дополнительных неантибактериальных эффектов, в первую очередь противовоспалительного и иммуномодулирующего. Перечисленные преимущества играют определяющую роль для врача, назначающего АБП, однако пациенты, как правило, имеют свои предпочтения. Общеизвестно, что такие харак теристики, как удобная схема приема, хорошее само чувствие во время терапии АБП, а также репутация производителя препарата, для среднестатистического пациента гораздо важнее, чем фармакодинамические или фармакокинетические параметры лекарственного средства. Назначая АБП, важно соблюдать баланс: врач должен быть уверен в эффективности терапии, не забывая, однако, и об уровне комплайенса пациента к лечению.
Не секрет, что эмпирически определить возбудителя и его чувствительность к АБП при острых ИДП в некоторых случаях достаточно сложно, поэтому клиницисты нередко руководствуются ошибочным принципом широты спектра действия выбранного препарата («чем больше патогенов в спектре активности АБП, тем лучше») или назначают антибиотик, ориентируясь на советы коллег или личную симпатию к медицинскому представителю. Такие подходы, безусловно, нельзя считать рациональными. Важно понимать, что предполагаемый возбудитель прежде всего должен входить в спектр активности АБП.
Спектр активности макролида спирамицина охваты вает множество патогенов, первостепенной мишенью негативного влияния которых является именно респираторный тракт. Это грамположительные (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, Staphylococcus spp.) и грамотрицательные микроорганизмы (Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae), а также внутриклеточные и атипичные возбудители (Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniaе).
Подавляющее большинство указанных патогенов – наиболее частая причина бактериальных риносинуситов, тонзиллитов, ларинготрахеитов, бронхи тов, пневмонии и других ИДП. Например, ключевые возбудители пневмонии – S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, а также атипичная флора, роль которой особенно велика при рецидивирующих и хронических инфекциях.
Активность в отношении атипичной флоры (M. pneumoniae, Legionella spp., C. pneumoniae) – свое образная визитная карточка макролидов и их основное преимущество по сравнению с bлактамами. Для группы bлактамов, включающей аминопенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, атипичные и внутриклеточные микроорганизмы остаются непреодолимым препятствием, ограничивающим применение этих препаратов в целом ряде случаев. В многочисленных исследованиях продемонстрирована способность макролидов накапливаться внутри фагоцитов (в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах и др.). К примеру, концент рации спирамицина в указанных клетках в 2030 раз превышают внеклеточные значения. Такая активность макролидов связана с особенностями их фармакодина мики. Макролиды проникают внутрь бактериальной клетки и связываются с 50sсубъединицей рибосом, что приводит к нарушению синтеза белка (т. е. они не уничтожают патоген, а ингибируют его развитие и размножение). Благодаря особенностям химического строения спирамицин обеспечивает более надежную связь с 50sсубъединицей рибосомы (сразу с 3 доменами) и стойкий терапевтический эффект. На украин ском рынке спирамицин представлен оригинальным препаратом Роваміцин® (Санофи).
Клиническая и микробиологическая эффективность спирамицина при бактериальных ИДП проверена не одним поколением врачей и пациентов. Следует отметить и так называемый «парадокс спи рамицина», приятно удививший в свое время ученых: несмотря на относительно низкую активность in vitro, основанную на определении минимальной подавляю щей концентрации (МПК), препарат проявляет высокую активность in vivo. Роваміцин® хорошо проникает в ткани респираторного тракта и создает там концентрации, многократно превышающие МПК для ключевых респираторных возбудителей. Он накапливается в тканях как верхних (миндалины, аденоиды, слизис тая оболочка придаточных пазух носа), так и нижних (легочная ткань, бронхиальный секрет) дыхательных путей. Максимальное содержимое спирамицина в тканях легких регистрируется уже через 30 мин после приема, а период полувыведения составляет 36 ч (для сравнения: для эритромицина – 4,9 ч). Для препарата Роваміцин® характерен т. н. «постантибиотический эффект» – антибактериальное действие препарата пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки.
Итак, Роваміцин® создает высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, имеет наименьшую связь с белками плазмы в сравнении с другими макролидами, демонстрирует бактерицидное действие на атипичную флору, синергическое влияние на фагоциты, обеспечивает постантибиотический эффект, проявляет иммуномодули рующие свойства, снижает адгезивность стрепто и стафилококков (Smith C.R., 1988; Bergone, Berezin E., 1996). Однако может ли препарат со столь высоким уровнем эффективности похвастаться аналогичным уровнем безопасности?
Оказывается, да. Безопасность спирамицина подтверждена во множестве клинических исследований, в т. ч. с участием беременных женщин. В инструкции по медицинскому применению препарата Роваміцин® указано, что в случае необходимости спирамицин можно назначать в период беременности. До сих пор не было обнаружено никаких тератогенных или фетотоксических эффектов при использовании препарата у беременных женщин. Вероятность аллергических реакций при применении спирамицина гораздо ниже таковой на фоне лечения bлактамами. При бронхиальной астме следует избегать назначения bлактамов даже при отсутствии аллергии на них в анамнезе, поскольку сегодня роль пенициллина как триггера обострений астмы уже не вызывает сомнений.
Кроме прочего, спирамицин элиминируется двумя путями – печенью и почками, не требует коррекции дозы при наличии недостаточности любого из этих органов, не оказывает кардиотоксического действия, не вызывает фототоксичности.
Благодаря вышеизложенным преимуществам Роваміцин® можно рассматривать как препарат вы- бора у пациентов с сопутствующими заболеваниями и у особых категорий больных.
Спирамицин является оптимальным выбором среди макролидов в тех клинических ситуациях, когда требуется параллельное использование препаратов различных групп: антигистаминных средств, ксантинов, преднизолона, антацидов, оральных контрацептивов, рифампицина, статинов, алкалоидов спорыньи, не прямых антикоагулянтов, феназона и др. Обычно это актуально у больных, имеющих сопутствующую патологию и вынужденных принимать большое количество различных медикаментов одновременно.
Повышенную обеспокоенность врачей и ученых в последние годы вызывает вопрос возрастающей АБР. Приобретенная резистентность к макролидам возникает у патогенов за счет двух механизмов: либо антибиотик активно выводится («выталкивается») из микроб ной клетки (т. н. эфлюкс), либо происходит модификация мишени с помощью метилирования.
Способность к эфлюксу демонстрируют штаммы S. pneumoniae и S. pyogenes. Согласно данным С.В. Сидоренко и соавт. (2014), именно за счет эфлюкса у возбудителей появляется устойчивость к 14 и 15членным макролидам, при этом спирамицин не выталкивается из клетки. Доказано, что он активен в отношении 75% штаммов S. pyogenes и S. pneumoniae, резистентных к 14 и 15членным макролидам. Закономерно, что у значительной части больных, не ответивших на терапию азитромицином или кларитромицином, существенное улучшение обеспечивается на фоне лечения спирамицином. При Мфенотипе (эфлюкс) 14 и 15членные макролиды неэффективны, тогда как 16членные представители класса сохраняют высокий уровень активности. Касаясь второго возможного механизма развития АБР – путем модификации мишени за счет метили рования рибосом, различают 2 варианта синтеза метилаз – конститутивный и индуцибельный. В случае конститутивного варианта формируется устойчивость ко всем макролидам и линкозамидам без исключения; зато при индуцибельном варианте 14 и 15членные макролиды оказываются фактически бессильными перед микроорганизмами. При этом 16членные (спи рамицин, джозамицин) макролиды реализуют терапевтические эффекты на ожидаемом уровне.
При подозрении на наличие микрофлоры, устойчивой к эритромицину, азитромицину, кларитромицину (об этом врачам следует задуматься при наличии в анамнезе паци ента данных о частых назначениях антибиотиков или не достаточно хорошем результате терапии), больные могут быть успешно пролечены препаратом Роваміцин® (Попкова А.М, Верткин А.Л., 2000). Профиль резистент ности S. pneumoniae к антибиотикам различных групп изучался Р.С. Козловым в рамках широко известного исследования ПЕГАСII. Частота выделения штаммов, устойчивых к спирамицину, составила всего 4,5%.
Роваміцин® является представителем группы 16членных полусинтетических макролидов, антибиотиком с уникальными фармакокинетическими харак теристиками. Препарат был создан в далеком 1955 г., что абсолютно не отражается на эффективности препарата сегодня. Напротив, в условиях возрастающей АБР патогенов к таким препаратам, как азитромицин и кларитромицин, Роваміцин® приобретает совершенно особое значение. В целом долгая история препарата является важным преимуществом – десятилетия активного клинического использования позволили накопить обширную доказательную базу и исследовать лекарственное средство со всех сторон, что позволяет с полной уверенностью говорить об уникально высоком профиле безопасности. Как уже отмечалось, Роваміцин® – это оригинальный препарат, не имеющий генериков. Роваміцин® выпускается в форме таблеток по 1,5 и 3 млн МЕ. Рекомендуемая доза – 69 млн МЕ/сут в 23 приема. Детям весом более 20 кг назначают 1 500 000 МЕ на 10 кг массы тела с частотой 23 р/сут. При этом биодоступность спирамицина не зависит от приема пищи.
Таким образом, назначение спирамицина (Роваміцин®, Санофи) для этиотропного лечения бактериальных ИДП позволяет достичь хороших клинических результатов и индивидуализировать лечение в соответствии с особенностями и предпочтениями пациента, оставаясь в жестких рамках утвержденных рекомендательных документов и не опасаясь развития нежелательных эффектов и лекарственных взаимодействий.
Подготовила Александра Меркулова