Макролиды в терапии инфекций респираторного тракта: особенности, преимущества, достижения

Статья в формате PDF.

Антибиотики относятся к группе лекарственных средств, наиболее часто назначаемых в клинической практике. Примечательно, что более 60% случаев назначения антибактериальных препаратов (АБП) обусловлены инфекциями дыхательных путей (ИДП). Еще несколько лет назад назначение антибиотика в Украине основывалось исключительно на опыте и предпочтениях врача, однако широкомасштабное внедрение принципов доказательной медицины   в отечественную клиническую практику, набирающая обороты проблема антибиотикорезистентности (АБР), а также повышение уровня медицинской осведомленности пациентов диктуют свои, причем достаточно жесткие условия. Так, согласно актуальным рекомендательным документам, АБП, рекомендованными при внебольничных ИДП, являются β-лактамы,  макролиды и респираторные фторхинолоны. Последние относятся к т. н. антибиотикам резерва, назначать которые в качестве стартовой терапии неосложненных респираторных инфекций абсолютно нецелесообразно. В итоге большинство эпизодов внебольничных ИДП сопровождаются назначением β-лактамов или  макролидов.

К преимуществам АБП класса макролидов отно­ сятся высокая активность в отношении как распро­страненного спектра патогенов ИДП, так и атипичных возбудителей, способность проникать внутрь клеток, длительный успешный опыт практического примене­ ния, наличие дополнительных неантибактериальных эффектов, в первую очередь противовоспалительного и иммуномодулирующего. Перечисленные преиму­щества играют определяющую роль для врача, назна­чающего АБП, однако пациенты, как правило, имеют свои предпочтения. Общеизвестно, что такие харак­ теристики, как удобная схема приема, хорошее само­ чувствие во время терапии АБП, а также репутация производителя препарата, для среднестатистического пациента гораздо важнее, чем фармакодинамические или фармакокинетические параметры лекарственного средства. Назначая АБП, важно соблюдать баланс: врач должен быть уверен в эффективности терапии, не забывая, однако, и об уровне комплайенса пациента к лечению.

Не секрет, что эмпирически определить возбуди­теля и его чувствительность к АБП при острых ИДП в некоторых случаях достаточно сложно, поэтому кли­ницисты нередко руководствуются ошибочным прин­ципом широты спектра действия выбранного препарата («чем больше патогенов в спектре активности АБП, тем лучше») или назначают антибиотик, ориентиру­ясь на советы коллег или личную симпатию к меди­цинскому представителю. Такие подходы, безусловно, нельзя считать рациональными. Важно понимать, что предполагаемый возбудитель прежде всего должен вхо­дить в спектр активности АБП.

Спектр активности макролида спирамицина охваты­ вает множество патогенов, первостепенной мишенью негативного влияния которых является именно респи­раторный тракт. Это грамположительные (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, Staphylococcus spp.) и грам­отрицательные микроорганизмы (Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae), а также внутриклеточные и ати­пичные возбудители (Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniaе).

Подавляющее большинство указанных патоге­нов – наиболее частая причина бактериальных рино­синуситов, тонзиллитов, ларинготрахеитов, бронхи­ тов, пневмонии и других ИДП. Например, ключевые возбудители пневмонии – S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, а также атипичная флора, роль которой особенно велика при рецидивирующих и хронических инфекциях.

Активность в отношении атипичной флоры (M. pneumoniae, Legionella spp., C. pneumoniae) – свое­ образная визитная карточка макролидов и их основ­ное преимущество по сравнению с b­лактамами. Для группы b­лактамов, включающей аминопенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, атипичные и внутри­клеточные микроорганизмы остаются непреодолимым препятствием, ограничивающим применение этих пре­паратов в целом ряде случаев. В многочисленных иссле­дованиях продемонстрирована способность макроли­дов накапливаться внутри фагоцитов (в альвеолярных макрофагах, нейтрофилах и др.). К примеру, концент­ рации спирамицина в указанных клетках в 20­30 раз превышают внеклеточные значения. Такая активность макролидов связана с особенностями их фармакодина­ мики. Макролиды проникают внутрь бактериальной клетки и  связываются с  50s­субъединицей рибосом, что приводит к нарушению синтеза белка (т. е. они не уничтожают патоген, а ингибируют его развитие и размножение). Благодаря особенностям химического строения спирамицин обеспечивает более надежную связь с 50s­субъединицей рибосомы (сразу с 3 доме­нами) и стойкий терапевтический эффект. На украин­ ском рынке спирамицин представлен оригинальным препаратом Роваміцин^® (Санофи).

Клиническая и микробиологическая эффектив­ность спирамицина при бактериальных ИДП про­верена не одним поколением врачей и пациентов. Следует отметить и так называемый «парадокс спи­ рамицина», приятно удививший в свое время ученых: несмотря на относительно низкую активность in vitro, основанную на определении минимальной подавляю­ щей концентрации (МПК), препарат проявляет высо­кую активность in vivo. Роваміцин^® хорошо проникает в ткани респираторного тракта и создает там концент­рации, многократно превышающие МПК для ключе­вых респираторных возбудителей. Он накапливается в тканях как верхних (миндалины, аденоиды, слизис­ тая оболочка придаточных пазух носа), так и нижних (легочная ткань, бронхиальный секрет) дыхательных путей. Максимальное содержимое спирамицина в тка­нях легких регистрируется уже через 30 мин после приема, а период полувыведения составляет 36 ч (для сравнения: для эритромицина – 4,9 ч). Для препарата Роваміцин^® характерен т. н. «постантибиотический эффект» – антибактериальное действие препарата пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необхо­димого для ресинтеза новых функциональных белков микробной  клетки.

Итак, Роваміцин^® создает высокие тканевые и вну­триклеточные концентрации, имеет наименьшую связь с белками плазмы в сравнении с другими макролидами, демонстрирует бактерицидное действие на атипичную флору, синергическое влияние на фагоциты, обеспечивает постантибиотический эффект, проявляет иммуномодули­ рующие свойства, снижает адгезивность стрепто­ и ста­филококков (Smith C.R., 1988; Bergone, Berezin E., 1996). Однако может ли препарат со столь высоким уровнем эффективности похвастаться аналогичным  уровнем безопасности?

Оказывается, да. Безопасность спирамицина под­тверждена во множестве клинических исследований,  в т. ч. с участием беременных женщин. В инструкции по медицинскому применению препарата Роваміцин^® указано, что в случае необходимости спирамицин можно назначать в период беременности. До сих пор не было обнаружено никаких тератогенных или фето­токсических эффектов при использовании препарата  у беременных женщин. Вероятность аллергических реакций при применении спирамицина гораздо ниже таковой на фоне лечения b­лактамами. При бронхиаль­ной астме следует избегать назначения b­лактамов даже при отсутствии аллергии на них в анамнезе, поскольку сегодня роль пенициллина как триггера обострений астмы уже не вызывает сомнений.

Кроме прочего, спирамицин элиминируется двумя путями – печенью и почками, не требует коррекции дозы при наличии недостаточности любого из этих органов, не оказывает кардиотоксического действия, не  вызывает фототоксичности.

Благодаря вышеизложенным преимуществам Роваміцин^® можно рассматривать как препарат вы- бора у пациентов с сопутствующими заболеваниями и у особых категорий больных.

Спирамицин является оптимальным выбором среди макролидов в тех клинических ситуациях, когда тре­буется параллельное использование препаратов раз­личных групп: антигистаминных средств, ксантинов, преднизолона, антацидов, оральных контрацептивов, рифампицина, статинов, алкалоидов спорыньи, не­ прямых антикоагулянтов, феназона и др. Обычно это актуально у больных, имеющих сопутствующую пато­логию и вынужденных принимать большое количество различных медикаментов одновременно.

Повышенную обеспокоенность врачей и ученых в последние годы вызывает вопрос возрастающей АБР. Приобретенная резистентность к макролидам возни­кает у патогенов за счет двух механизмов: либо антиби­отик активно выводится («выталкивается») из микроб­ ной клетки (т. н. эфлюкс), либо происходит модифика­ция мишени с помощью метилирования.

Способность к эфлюксу демонстрируют штаммы S. pneumoniae и S. pyogenes. Согласно данным С.В. Си­доренко и соавт. (2014), именно за счет эфлюкса у воз­будителей появляется устойчивость к 14­ и 15­членным макролидам, при этом спирамицин не выталкивается из клетки. Доказано, что он активен в отношении 75% штаммов S. pyogenes и S. pneumoniae, резистентных к 14­ и 15­членным макролидам. Закономерно, что у значительной части больных, не ответивших на терапию азитромицином или кларитромицином, существенное улучшение обеспечивается на фоне лечения спирами­цином. При М­фенотипе (эфлюкс) 14­ и 15­членные макролиды неэффективны, тогда как 16­членные предста­вители класса сохраняют высокий уровень активности. Касаясь второго возможного механизма развития АБР – путем модификации мишени за счет метили­ рования рибосом, различают 2 варианта синтеза ме­тилаз – конститутивный и индуцибельный. В случае конститутивного варианта формируется устойчивость ко всем макролидам и линкозамидам без исключения; зато при индуцибельном варианте 14­ и 15­членные макролиды оказываются фактически бессильными перед микроорганизмами. При этом 16­членные (спи­ рамицин, джозамицин) макролиды реализуют терапев­тические эффекты на ожидаемом  уровне.

При подозрении на наличие микрофлоры, устойчивой к эритромицину, азитромицину, кларитромицину (об этом врачам следует задуматься при наличии в анамнезе паци­ ента данных о частых назначениях антибиотиков или не­ достаточно хорошем результате терапии), больные могут быть успешно пролечены препаратом Роваміцин^® (Поп­кова А.М, Верткин А.Л., 2000). Профиль резистент­ ности S. pneumoniae к антибиотикам различных групп изучался Р.С. Козловым в рамках широко известного исследования ПЕГАС­II. Частота выделения штаммов, устойчивых к спирамицину, составила всего  4,5%.

Роваміцин^® является представителем группы 16­членных полусинтетических макролидов, антибио­тиком с уникальными фармакокинетическими харак­ теристиками. Препарат был создан в далеком 1955 г., что абсолютно не отражается на эффективности пре­парата сегодня. Напротив, в условиях возрастающей АБР патогенов к таким препаратам, как азитромицин и кларитромицин, Роваміцин^® приобретает совершенно особое значение. В целом долгая история препарата является важным преимуществом – десятилетия актив­ного клинического использования позволили накопить обширную доказательную базу и исследовать лекарст­венное средство со всех сторон, что позволяет с полной уверенностью говорить об уникально высоком про­филе безопасности. Как уже отмечалось, Роваміцин^® – это оригинальный препарат, не имеющий генериков. Роваміцин^® выпускается в форме таблеток по 1,5 и 3 млн МЕ. Рекомендуемая доза – 6­9 млн МЕ/сут в 2­3 приема. Детям весом более 20 кг назначают 1 500 000 МЕ на 10 кг массы тела с частотой 2­3 р/сут. При этом биодоступ­ность спирамицина не зависит от приема пищи.

 Таким образом, назначение спирамицина (Роваміцин^®, Санофи) для этиотропного лечения бактериальных ИДП позволяет достичь хороших клинических результатов и индивидуализировать лечение в соответствии с особен­ностями и предпочтениями пациента, оставаясь в жест­ких рамках утвержденных рекомендательных документов и не опасаясь развития нежелательных эффектов и лекар­ственных  взаимодействий.

Подготовила Александра Меркулова