20 грудня, 2016
Применение макролидов для профилактики обострений хронических воспалительных заболеваний легких
И.Г. БерезняковПродолжение. Начало в № 22.
Хроническое обструктивное заболевание легких
Применение антибиотиков для профилактики обострений неоднократно тестировалось и у больных ХОЗЛ. В недавнем Кокрановском обзоре проанализированы результаты 7 плацебо-контролируемых РКИ (всего 3170 пациентов со среднетяжелым и тяжелым ХОЗЛ, средний возраст – 66 лет), опубликованных в 2001-2011 гг. В 5 РКИ тестировалась постоянная антибиотикопрофилактика, в 2 – интермиттирующая. Изучали клиническую эффективность макролидов (азитромицин, эритромицин, кларитромицин) и респираторных фторхинолонов (моксифлоксацин). Длительность вмешательства колебалась от 6 до 18 мес.
Антибиотики по сравнению с плацебо более чем в полтора раза уменьшали количество больных с 1 и более обострением ХОЗЛ (ОШ 0,64; 95% ДИ 0,45-0,90), прежде всего в случаях постоянной антибиотикопрофилактики (АБП) (ОШ 0,55; 95% ДИ 0,39-0,77). Другими словами, для получения 1 положительного результата – предупреждения обострения ХОЗЛ у 1 пациента – постоянная антибиотикопрофилактика должна проводиться у 8 человек (95% ДИ 5-18). Более того, при постоянной антибиотикопрофилактике уменьшалось не только количество больных с обострениями ХОЗЛ, но и количество обострений у 1 больного (ОШ 0,73; 95% ДИ 0,58-0,91). При этом существенно увеличивался промежуток времени до наступления первого обострения (рис. 5) [36].
Позитивные результаты, полученные при антибиотикопрофилактике ХОЗЛ, следует интерпретировать с учетом возможных негативных последствий, в частности угрозы возникновения и распространения среди бактерий резистентности к антибиотикам, а также развития нежелательных явлений. Например, в метаанализе 6 РКИ у больных с хроническими заболеваниями легких, принимавших длительное время азитромицин или плацебо, установлено, что профилактика макролидом ассоциировалась с существенным возрастанием резистентности бактерий (ОШ 2,69; 95% ДИ 1,25-5,21) и повышенным риском нарушения слуха (ОШ 1,17; 95% ДИ 1,03-1,33) [37].
Тем не менее азитромицин представляется едва ли не оптимальным антибиотиком для длительной АБП ХОЗЛ. В пользу этого заключения свидетельствуют доказанная эффективность антибиотика по данному показанию, хорошая переносимость, удобство дозирования (прием внутрь 1 р/сут, возможность неежедневного приема), приемлемая стоимость. Возможными кандидатами для длительной профилактики обострений ХОЗЛ азитромицином могут быть пациенты с наличием следующих критериев:
• ≥2 обострения ХОЗЛ на протяжении предшествующего года;
• приверженность лекарственной терапии ХОЗЛ и адекватное использование ингалятора;
• частота сердечных сокращений (ЧСС) <100 уд./мин;
• скорректированный интервал QT на ЭКГ <450 мс;
• активность аминотрансфераз <3 ВГН (верхняя граница нормы);
• исключение лекарств, способных вызывать удлинение интервала QT;
• отсутствие снижения слуха по данным аудиографии;
• отсутствие аллергии на макролиды;
• отсутствие микобактерий при культуральном исследовании мокроты;
• невысокий исходный риск сердечно-сосудистых заболеваний [38].
Бронхиальная астма
Бронхиальная астма (БА) представляет собой гетерогенный синдром с различными фенотипами и характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей, а также бронхиальной гиперреактивностью. Наиболее чувствительна к лечению макролидами нейтрофильная астма – один из подтипов БА, который чаще встречается при тяжелой астме и характеризуется изобилием нейтрофилов в дыхательных путях (вместе с эозинофилами или без них) и невысокой чувствительностью к ингаляционным глюкокортикостероидам [39-41]. Нейтрофильная астма ассоциируется с повышенной бактериальной нагрузкой такими микроорганизмами, как Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis и Pseudomonas aeruginosa [42]. Хотя немалая доля обострений БА обусловлена вирусной инфекцией [43] и атипичными микроорганизмами (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae), данные о связи между хронической микоплазменной, хламидийной инфекцией и БА противоречивы [44, 45].
Макролидные антибиотики значительно снижают концентрации провоспалительных цитокинов и содержание эозинофилов и нейтрофилов в мокроте [45-47]. Некоторые макролиды обладают прямыми и непрямыми противовирусными свойствами, механизмы которых нуждаются в дальнейшем изучении. Определенную роль в позитивном влиянии приема макролидов у больных с тяжелой астмой может играть способность этих антибиотиков уменьшать гиперсекрецию мокроты [48].
По сравнению с другими макролидами азитромицин в наибольшей степени накапливается в тканях, поэтому антибиотик может использоваться или непродолжительными курсами, или (при длительном приеме) назначаться неежедневно. Включение атома азота в лактонную структуру азитромицина (чего нет у других макролидов) придает устойчивость к изменениям pH внутри фагоцитарных пузырьков. Указанное свойство азитромицина облегчает транспорт антибиотика в очаг инфекции и антибактериальное действие на фагоцитированные макрофагами бактерии [49].
По данным метаанализа исследований у больных БА, прием макролидов на протяжении ≥3 недель не приводил к увеличению ОФВ1, но ассоциировался со статистически значимым возрастанием пиковой объемной скорости выдоха. В то время как определение функции легких является полезным объективным критерием при БА и свидетельствует о выраженности бронхоконстрикции, оно мало связано с остальными симптомами астмы, например кашлем, и плохо коррелирует с другими показателями контроля над заболеванием [50]. Гетерогенность БА, представленной разными фенотипами с различными причинами и патофизиологическими механизмами, может объяснять противоречивые результаты клинических исследований, в которых БА рассматривалась как единая целостность [48].
Для достижения максимального эффекта может потребоваться продолжительный прием макролидов в адекватной дозе, однако на другой чаше весов следует учитывать риск возникновения и распространения резистентности к антибиотикам и вероятность побочных эффектов. Для минимизации рисков, связанных с длительным применением макролидов, их использование у больных хронической БА разумно ограничивать холодным временем года, когда риск обострений наибольший [51]. Сходная стратегия применяется и при немуковисцидозных бронхоэктазах [35].
Макролиды отличаются хорошей переносимостью, причем азитромицин реже вступает в межлекарственные взаимодействия по сравнению с 14-членными макролидами. Среди побочных эффектов чаще других регистрируют тошноту и диарею, что может негативно влиять на готовность пациентов соблюдать предписанный режим терапии и качество жизни. В литературе опубликованы отдельные сообщения о повышенном (по сравнению с плацебо) риске нарушений слуха при длительном приеме макролидов [52], однако в метаанализе исследований азитромицина у больных БА они подтверждены не были [50]. Что касается клинического значения устойчивости бактерий к макролидам, возникающей в процессе лечения, то его трудно оценить, поскольку колонизация резистентными микроорганизмами не является синонимом инфекции.
Благодаря технологии регулируемого кишечного транспорта (РКТ) удалось существенно увеличить биодоступность азитромицина. На эпителиальных клетках кишечника размещаются так называемые эффлюксные насосы, которые выводят из клеток в просвет кишечника различные химические соединения. Именно из-за высокого сродства молекулы азитромицина к этим насосам биодоступность препарата в обычных таблетках или капсулах менее 40%, то есть преобладающая часть разовой дозы антибиотика не только не попадает в очаг инфекции, но, оставаясь в просвете кишечника, способствует возникновению разного рода нежелательных лекарственных явлений. Суть РКТ-технологии, разработанной компанией «Маклеодс», заключается в добавлении к азитромицину биоразлагаемого полимера, который блокирует эффлюксные насосы и предотвращает обратное выведение антибиотика из эпителиальных клеток в просвет кишечника. В результате биодоступность азитромицина возрастает до 54%, что способно благотворно сказаться на клинической эффективности и безопасности препарата. В Украине этот высокотехнологичный антибиотик доступен под торговым названием Зитрокс.
Подводя итог обсуждению перспектив использования макролидов при хронических воспалительных заболеваниях дыхательных путей, можно заключить, что при некоторых из них (диффузный панбронхиолит, муковисцидоз) антибиотики этого класса уже в настоящее время рассматриваются как необходимый компонент комплексной терапии. Дальнейшие исследования позволят точно определить, какие именно пациенты и с какими именно хроническими воспалительными заболеваниями дыхательных путей получат наибольшую пользу от применения макролидов, а также оптимальную продолжительность вмешательства. Уникальные свойства азитромицина (возможность неежедневного приема, доказанная эффективность, низкий потенциал межлекарственных взаимодействий) делают его приоритетным препаратом как для исследований, так и для ежедневной клинической практики.
Список литературы находится в редакции.