20 грудня, 2016
Антибіотикорезистентність – проблема, у вирішенні якої може і має брати участь кожен лікар
В останні десятиліття відзначається катастрофічно швидке зростання резистентності збудників інфекційних захворювань до антибіотиків, за яким просто не встигають вчені і фармацевтичні компанії, зайняті розробкою нових протимікробних засобів. Чи справді людство перебуває на порозі нової серйозної війни з бактеріями? Чия в цьому вина і що медична громадськість
може зробити, щоб врятувати ситуацію? Спробуємо розібратися з цим у статті.
Антибіотикорезистентність як загроза безпеці людства: аргументи і факти
Ще 2000 року в доповіді експертів ВООЗ з’явилася така фраза: «Наші прадіди жили без антибіотиків, і може статися, що й наші правнуки будуть жити без них». Виглядає, наче сценарій апокаліптичного фільму. Але давайте залишимо емоції осторонь і розглянемо факти.
Які втрати людство несе в боротьбі з резистентними збудниками вже сьогодні? Доведений факт: у разі інфекцій, зумовлених резистентними штамами мікроорганізмів, має місце більш тяжкий перебіг; такі хворі частіше потребують госпіталізації, причому тривалість їх перебування в стаціонарі є більшою, а для лікування необхідне застосування комбінованої антибіотикотерапії з використанням резервних препаратів. Усе це призводить до збільшення витрат на лікування, погіршує прогноз для здоров’я і життя пацієнтів, а також створює сприятливі умови для виникнення епідемій (Козлов Р. С., 2008). За даними Центрів з контролю і профілактики захворювань США, щороку не менш ніж 2 млн мешканців цієї країни інфікуються бактеріями, резистентними до антибіотиків, приблизно 23 тис. таких хворих помирають унаслідок резистентних інфекцій. У Європі, за оцінками експертів, річна кількість летальних наслідків інфекцій, спричинених резистентними патогенами, приблизно така ж, як у США, а загальносвітовий показник обчислюється сотнями тисяч. Інфекції, зумовлені резистентними збудниками, можуть розвинутися в будь-якої людини, навіть у здорових дорослих у розквіті сил. І хоча ступінь ризику істотно варіює, фактично ніхто на 100% не захищений від цих інфекційних агентів. Крім того, у випадку антибіотикорезистентних збудників значно збільшується вартість терапії. Наприклад, за оцінками Європейського центру з профілактики та контролю захворювань, тільки в країнах ЄС додаткові збитки від резистентних до антибіотиків бактерій сягають 1,5 млрд євро на рік.
Які ж прогнози на майбутнє? На жаль, невтішні.
В огляді щодо стійкості до протимікробних препаратів, який підготували британські експерти під керівництвом Jim O’Neill у 2014 р., йдеться про те, що якщо антибіотики втрачатимуть ефективність такими ж темпами, як і сьогодні, то у 2016-2050 рр. резистентні інфекції обійдуться світовій економіці в 100 трлн доларів. (Станом на сьогодні це еквівалентно 10 тис. доларів на одного жителя планети.) При збереженні нинішніх тенденцій до 2050 р. антибіотикорезистентність буде причиною смерті 10 млн осіб щороку (рис.).
І річ не лише в тім, що інфекційні захворювання, свого часу взяті під контроль, знову «піднімуть голову» і стануть забирати мільйони життів. Під загрозою опиняться багато інших видів лікування, включно з хірургічними втручаннями, хіміотерапією і лікуванням аутоімунних захворювань, адже їхня безпека безпосередньо залежить від ефективності протимікробної профілактики.
Що людство може протиставити бактеріям у цій поки що рівній боротьбі? Стрімкий науковий прогрес, який забезпечив появу цілої низки нових груп протимікробних засобів у 1950-1960-ті роки й ефективну модифікацію вже наявних молекул протягом 1970-1980-х, дозволив повірити, що ми завжди залишатимемося попереду патогенних мікроорганізмів. Однак на рубежі століть стало зрозуміло, що наші ресурси не є нескінченними. Перелік нових антибіотиків просто вичерпався, а наявні препарати стрімко втрачають ефективність. Незважаючи на зусилля вчених, за останні 25 років арсенал лікарів не поповнився жодним принципово новим класом антибіотиків. І навіть по класах ситуація невтішна: якщо в 1983-1987 рр. Агентство з контролю продуктів харчування і лікарських засобів США (FDA) схвалило 16 молекул протимікробних засобів, то в поточному десятилітті статистика зовсім інша – один препарат на кілька років.
Витрати на розробку нового антибіотика, за оцінками фахівців, перевищують 1 млрд доларів, а оскільки резистентність до них розвивається дуже швидко, фармацевтичні компанії всерйоз замислюються про доцільність подальших пошуків.
Хто винен?
Отже, варто визнати, що в цій ситуації, безумовно,не обійшлося без мікроорганізмів. Природа наділила їх здатністю не тільки виробляти резистентність до антибіотиків (причому задовго до відкриття пеніциліну Флемінгом), а й ділитися цією властивістю з іншими бактеріями (шляхом горизонтального перенесення генів).
Однак до наближення катастрофи доклала руку й людина – надзвичайно широке застосування антибактеріальних препаратів стимулювало мікроорганізми виробляти до них резистентність значно швидшими темпами. Чи означає це, що впровадження в клінічну практику антибіотиків було помилкою? Аж ніяк. А ось нераціональне і надмірне використання цих засобів відіграло важливу роль у формуванні проблеми антибіотикорезистентності.
Одними з найважливіших причин є доступність антибіотиків населенню в багатьох країнах світу і висока частота самолікування, що нерідко є неадекватним.
Так, за даними Європейського центру з профілактики та контролю захворювань, 40% європейців переконані, що антибіотики ефективні при застуді і грипі.
Свій внесок у погіршення обставин, на жаль, вносять і лікарі. Недостатня обізнаність клініцистів щодо правил раціональної антибіотикотерапії, а іноді й нездатність встояти перед паполегливими проханнями пацієнтів і їхніх батьків, призводять до невиправданих або неадекватних призначень антибактеріальних препаратів. Відсутність просвітницької роботи з пацієнтами (зокрема, про необхідність завершення повного курсу антибіотикотерапії) стає причиною дострокового припинення лікування. Усе це сприяє формуванню і поширенню резистентних штамів мікроорганізмів.
Ситуацію також ускладнює недостатній контроль за використанням протимікробних засобів у ветеринарії і сільському господарстві. Застосування у тваринництві антибіотиків у малих дозах як добавки до корму для худоби з метою стимулювати її зростання є загальноприйнятою практикою в багатьох промислово розвинених країнах і, як відомо, призводить до підвищення рівня резистентності мікроорганізмів. Використання бактерицидних речовин у милі та інших косметичних продуктах, імовірно, також сприяє розвитку резистентності бактерій. Доповнюють наведений перелік викиди антибіотиків у навколишнє середовище, що мають місце при неналежному очищенні стічних вод на фармацевтичному виробництві.
У державах, що розвиваються, зокрема в Україні, є локальні додаткові фактори ризику зростання антибіотикорезистентності, до яких, наприклад, належить широке використання більш дешевих і не завжди якісних генеричних антибактеріальних препаратів, що зумовлює швидку селекцію резистентних штамів мікроорганізмів.
Що може зробити кожен практикуючий лікар для вирішення проблеми антибіотикорезистентності?
Призначаючи антибактеріальний препарат, будь-який лікар має пам’ятати про те, що перед ним стоїть два важливих завдання – тактичне (вибір засобу з максимальним терапевтичним і мінімальним токсичним потенціалом) і стратегічне (зменшення ризику селекції і поширення в популяції резистентних штамів бактерій).
Робоча група Міжнародного товариства антимікробної терапії сформулювала 10 рекомендацій для лікарів загальної практики з метою мінімізації ризику селекції і поширення резистентних мікроорганізмів (2011).
1. Призначати антибіотик лише за наявності відповідних показань і пам’ятати, що в разі вірусних інфекцій ці лікарські засоби неефективні.
2. Обирати адекватний клінічній ситуації протимікробний препарат.
3. Враховувати фармакокінетичний/фармакодинамічний профіль антибіотиків і призначати максимально короткий з можливих курс лікування.
4. Сприяти підвищенню комплаєнсу пацієнтів, щоб вони повністю завершували курс лікування.
5. Комбінувати антибіотики тільки в разі потреби.
6. Уникати використання протимікробних препаратів низької/сумнівної якості.
7. Переконувати пацієнтів не застосовувати антибіотики на власний розсуд.
8. Дотримуватися практичних рекомендацій щодо лікування тих чи інших захворювань, заснованих на даних доказової медицини.
9. Використовувати можливості мікробіологічної лабораторії.
10. При емпіричному призначення антибактеріальних препаратів брати до уваги тенденції регіональної антибіотикорезистентності.
Раціональна антибіотикотерапія інфекцій дихальних шляхів як одне з ключових завдань
На особливу увагу заслуговує той факт, що переважна кількість антибіотиків у світі використовується для лікування респіраторних інфекцій, причому найчастіше такі призначення є абсолютно невиправданими. Лікарям слід пам’ятати чіткі критерії необхідності призначення антибактеріальних препаратів при гострому середньому отиті, синуситі, фарингіті, бронхіті, які у 85-90% випадків зумовлені вірусами. Призначення протимікробних засобів з метою профілактики бактеріальних ускладнень при вірусних інфекціях не лише не є науково обґрунтованим, а й навіть підвищує ризик несприятливих наслідків, тому вважається грубою помилкою. Ще одна ситуація, у якій необґрунтовано застосовуються антибіотики, – здорове бактеріоносійство.
У разі емпіричного призначення антибактеріальних препаратів при респіраторних інфекціях, коли це дійсно необхідно, слід орієнтуватися на такі критерії:
• висока природна чутливість потенційних збудників захворювання до даного антибіотика;
• низька набута резистентність патогенів на загальнопопуляційному, регіональному і локальному рівнях;
• доведена клінічна ефективність;
• сприятливий профіль безпеки і хороша переносимість;
• зручність застосування;
• оптимальне співвідношення вартості та результативності.
Згідно з результатами епідеміологічних досліджень, найчастіше збудниками позалікарняних респіраторних інфекцій є S. pneumoniae, H. influenzaе, M. catarrhalis, M. pneumoniae і С. pneumoniae. Виходячи з цього, для емпіричної терапії позалікарняних інфекцій дихальних
шляхів рекомендовані β-лактами, макроліди і респіраторні фторхінолони. Чи є вони рівнозначним вибором?
Зазвичай ні.
Перш за все, слід пам’ятати про те, що респіраторні фторхінолони вважаються альтернативними засобами, які недоцільно призначати як стартову терапію неускладнених респіраторних інфекцій. Це пояснюється тим, що деякі класи антибіотиків мають більший потенціал у селекції резистентних штамів, ніж інші. Так, при широкому використанні глікопептидів, цефалоспоринів і фтор хінолонів відзначається підвищення частоти виявлення метицилінрезистентного стафілокока (MRSA).
У зв’язку із цим у переважній більшості випадків позалікарняних інфекцій дихальних шляхів лікування починають з β-лактамів або макролідів. До переваг класу макролідів відносять здатність проникати всередину клітин і обумовлену цим високу активність стосовно атипових збудників, а також наявність додаткових неантимікробних властивостей (протизапального та імуномодулюючого ефектів). Не слід забувати про те, що β-лактами не активні стосовно атипових патогенів, натомість можливість участі останніх у розвитку респіраторних інфекцій досить висока (в середньому 10-15%). Макроліди здатні впливати як на внутрішньоклітинних (атипових) збудників, так і на типову мікрофлору.
У розрізі проблеми антибіотикорезистетності варто відзначити два ключові механізми резистентності збудників (переважно стрепто- і стафілококів) до дії макролідів – модифікацію мішені (метилювання рибосом) та ефлюкс (активне виведення з клітини). Цікаво, що за наявності резистентності до 14-і 15-членних макролідів за рахунок модифікації мішені мікроорганізми можуть зберігати чутливість до 16-членних препаратів. Резистентність за механізмом ефлюксу також частіше розвивається до 14- і 15-членних макролідів.
Серед 16-членних макролідів на особливу увагу заслуговує спіраміцин. Завдяки особливостям хімічної будови препарат забезпечує надійний зв’язок з 50s-субодиницею рибосоми (відразу з 3 доменами), а отже, і стійкий протимікробний ефект. Спектр антибактеріальної активності спіраміцину охоплює всі значущі респіраторні патогени, включно зі Streptococcus spp. (у тому числі S. pneumoniae і S. pyogenes), Staphylococcus spp. (крім MRSA), C. diphtheriae, H. influenzaе, M. catarrhalis, B. pertussis, M. pneumoniae, С. pneumoniae, L. pneumophila та ін. Незважаючи на те що спіраміцин є одним з найстаріших представників класу, резистентність до нього не вища, а за деякими даними – навіть нижча (як у дослідженнях ПеГАС ІІ і ПеГАС ІІІ), ніж до новіших макролідів. Можливо, це обумовлено особливостями розвитку резистентності патогенів до різних макролідів, про які ми вже згадували.
Фармакодинамічні особливості спіраміцину забезпечують його високу клінічну ефективність. Так, при помірній активності in vitro клінічна ефективність цього антибіотика значно вища. Цей феномен отримав назву парадоксу спіраміцину, а пояснюється він тим, що даний макролід створює високі тканинні (паренхіма легенів, мигдалини та ін.) і внутрішньоклітинні концентрації (особливо в нейтрофілах і макрофагах), демонструє найменше зв’язування з білками плазми, забезпечує постантибіотичний ефект (9 год), має імуномодулюючі властивості та знижує адгезивність стрепто- і стафілококів (Smith C. R., 1988; Bergone- Berezin E., 1996).
Варто відзначити і високий профіль безпеки макролідів, особливо спіраміцину. Препарат виводиться двома шляхами (печінкою і нирками), тому немає потреби в корекції дози за наявності недостатності цих органів; не виявляє кардіотоксичної дії; не викликає фототоксичності; характеризується низьким алергенним потенціалом і найнижчим серед макролідів потенціалом міжлікарських взаємодій.
На українському фармацевтичному ринку спіраміцин представлений одним лікарським засобом – оригінальним препаратом Роваміцін® виробництва відомої європейської компанії «Санофі». Це автоматично знімає проблему використання неякісних генериків, які не тільки знижують можливість досягнення терапевтичного успіху, а й, як зазначалося вище, сприяють селекції резистентних штамів збудників.
Який би антибіотик лікар не обрав для лікування бактеріальної респіраторної інфекції, завжди слід пам’ятати про необхідність дотримуватися рекомендацій щодо тривалості терапії. Як занадто короткі, так і дуже тривалі курси асоціюються з підвищенням ризику селекції резистентних штамів. Зазвичай курс лікування препаратом Роваміцін® – 5-7 днів, але цей термін може подовжуватися у випадку інфекцій, спричинених атиповими мікроорганізмами.
Об’єднання зусиль на глобальному рівні
Безумовно, від адекватних призначень лікарів і відмови пацієнтів від самолікування багато в чому залежить успіх боротьби з проблемою антибіотикорезистентності. Проте цих кроків, на жаль, недостатньо. Дуже багато рішень слід прийняти на рівні держави: заборона на безрецептурний відпуск антибіотиків, посилення законодавства щодо запобігання виробництву і продажу фальсифікованих протимікробних препаратів, зниження застосування антибактеріальних засобів у промисловому тваринництві і т. ін.
На національному рівні про проблему антибіотикорезистентності в розвинених країнах заговорили в 1990-х рр., а на міжнародний рівень обговорення даної теми вийшло на межі століть. Так, у 2001 р. ВООЗ опублікувала Глобальну стратегію зі стримування резистентності до протимікробних препаратів. А 2016-й запам’ятається тим, що саме цього року питання боротьби зі зростаючою загрозою антибіотикорезистентності було винесено на порядок денний Генеральної асамблеї ООН: 21 вересня відбулося перше в історії даної інституції засідання, повністю присвячене цій проблемі. Антибіотикорезистентність стала четвертою проблемою охорони здоров’я, винесеною на обговорення Генеральної асамблеї ООН, – після ВІЛ-інфекції, лихоманки Ебола і неінфекційних захворювань, таких як хвороби серця, цукровий діабет та ін.
Держави – члени ООН у спільній заяві взяли на себе зобов’язання розробити національні плани дій з протидії резистентності мікроорганізмів до антимікробних препаратів. Це передбачає посилення моніторингу резистентних до лікарський препаратів інфекцій і контролю застосування антибіотиків у медицині, ветеринарії і сільському господарстві, а також зростання міжнародного співробітництва та фінансування. Крім того, члени організації взяли на себе зобов’язання посилити законодавче регулювання застосування антибіотиків, займатися пошуком шляхів їх раціонального використання (наприклад, через покращення діагностики інфекцій з урахуванням чутливості їхніх збудників до препаратів) і широко впроваджувати заходи профілактики інфекційних захворювань (зокрема, вакцинацію, очищення води, санітарію, належний рівень гігієни в лікарнях і на фермах).
Ще однією знаменною подією поточного року стало підписання провідними міжнародними фармацевтичними, діагностичними та біотехнологічними компаніями спільної декларації про прийняття всеосяжних заходів проти інфекцій, резистентних до лікарської терапії. Декларацію було ухвалено на Всесвітньому економічному форумі в Давосі (Швейцарія), на сьогодні її підписали майже 100 фармацевтичних компаній.
Представники фарміндустрії закликають уряди всіх країн світу вийти за рамки заяв про наміри і в співпраці з компаніями вжити конкретних заходів на підтримку інвестицій в розробку антибіотиків, засобів діагностики, вакцин та інших продуктів, що мають життєво важливе значення для профілактики і лікування резистентних інфекцій. Разом із тим у декларації встановлюються зобов’язання сторін щодо подальших дій в області проблем лікарської резистентності. Компанії зобов’язуються зменшити вплив виробництва антибіотиків на навколишнє середовище; сприяти належному застосуванню нових та існуючих антибактеріальних засобів, у тому числі за рахунок дотримання рекомендацій щодо застосування цих препаратів; продовжувати і розширювати науково-дослідні розробки зі створення нових молекул; підтримувати ініціативи, спрямовані на забезпечення доступу до антибіотиків для всіх мешканців планети незалежно від рівня доходів.
Насамкінець хочемо звернутися до читачів з проханням не залишатися осторонь від вирішення такої серйозної проблеми, як антибіотикорезистентність. Це справді реальна загроза для людства. Робіть усе можливе з того, що залежить особисто від вас. Лише у цьому разі шанс не програти інфекціям отримає все людство. Допомагаючи пацієнтам сьогодні, пам’ятайте про майбутнє!
Підготувала Наталя Міщенко